Interactions et adaptation posologique des autres médicaments lors d'un traitement par agoniste du GLP-1

Résumé

Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), le liraglutide présente un potentiel d'interactions via les enzymes du CYP (cytochrome P450) très faible ; pour le sémaglutide et le tirzépatide, les RCP décrivent surtout des effets liés au retard de vidange gastrique, et les interactions via les enzymes du CYP ou les protéines de transport n'ont pas été étudiées [1, 2, 7]. Le reste du traitement médicamenteux est influencé en premier lieu par cinq mécanismes : le retard de vidange gastrique (concentration plasmatique maximale, Cmax, plus basse et délai jusqu'au pic, tmax, plus long, exposition totale le plus souvent inchangée, effet maximal à l'initiation et lors des augmentations de dose), l'effet hypoglycémiant additif, l'effet hypotenseur additif avec effet sur le volume, les pertes liquidiennes en cas de vomissements et de diarrhée, ainsi que la perte de poids avec diminution de l'apport alimentaire [1, 2, 3].

Règles de décision les plus importantes :

• Insuline et sulfonylurée : réévaluer le besoin et la dose à l'initiation (ADA 2026, grade A) [4]. Les RCP indiquent une réduction de dose et une diminution progressive de l'insuline. Une hypoglycémie cliniquement significative a été observée chez 10-14 % des patients lorsque le tirzépatide était ajouté à une sulfonylurée et chez 14-19 % lorsqu'il était ajouté à une insuline basale [2]. Dans SUSTAIN 5 (étude randomisée du sémaglutide ajouté à l'insuline basale dans le diabète de type 2), l'insuline basale a été réduite de 20 % lorsque l'HbA1c était au plus de 8,0 % [5]. L'insuline ne doit jamais être arrêtée brutalement chez les patients insulinodépendants (acidocétose) [6, 7].
• Antihypertenseurs et diurétiques : le sémaglutide 2,4 mg a abaissé la pression artérielle systolique de 4,95 mmHg par rapport au placebo et le tirzépatide de 7,4-10,6 mmHg à l'enregistrement sur 24 heures ; la dose de diurétique de l'anse dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) a diminué de 17 % [8, 9, 10]. Planifier la réduction progressive, en commençant par les diurétiques.
• Lévothyroxine : le sémaglutide oral a augmenté l'exposition totale à la T4 de 33 % [11, 12]. La perte de poids diminue en outre le besoin [13, 14]. Contrôler la TSH après l'initiation et lors de toute variation de poids importante.
• Warfarine et digoxine : contrôles plus fréquents de l'INR (international normalized ratio) à l'initiation (tirzépatide : également après une augmentation de dose) ; des cas de baisse de l'INR ont été rapportés avec l'acénocoumarol [3, 6].
• Lithium : des cas cliniques et une petite cohorte montrent une toxicité dans des cas isolés ; contrôler la lithiémie à l'initiation et à chaque palier de dose [15, 16, 17].
• Contraceptifs oraux : le tirzépatide a abaissé la Cmax de l'éthinylestradiol de 59 %, mais l'exposition totale (AUC, aire sous la courbe des concentrations) de 20 % ; le RCP européen n'exige aucun ajustement [2]. L'agence britannique des médicaments MHRA recommande néanmoins l'ajout d'une méthode non orale ou d'une méthode barrière pendant quatre semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose [37].
• Inhibiteurs du SGLT2 : la dose n'est pas modifiée, mais le risque de déplétion volémique et d'acidocétose augmente lorsque l'apport alimentaire diminue [6, 18]. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont arrêtés à l'initiation [4].

Contexte : cinq façons dont les agonistes du GLP-1 influencent le reste du traitement

L'information sur le produit pour les trois substances décrit que le retard de vidange gastrique peut influencer l'absorption des médicaments administrés par voie orale [2, 6, 7]. Une revue systématique de 22 rapports et de six RCP a constaté que la Cmax diminuait et que le tmax était retardé pour la warfarine, les contraceptifs oraux, le paracétamol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), les statines et la digoxine, mais que l'AUC et les critères cliniques étaient pour l'essentiel inchangés [1]. La revue part du principe que les agonistes du GLP-1 ne provoquent pas d'interactions via les enzymes du CYP ou les protéines de transport et n'examine donc que l'absorption des médicaments ; la plupart des études ont été réalisées chez des volontaires sains avec des doses uniques [1]. Les abréviations sont utilisées dans la suite du texte : Cmax désigne la concentration plasmatique maximale, tmax le délai jusqu'à la concentration maximale et AUC l'aire sous la courbe des concentrations, c'est-à-dire l'exposition totale.

Combien de temps dure l'effet sur la vidange gastrique ?

Le tirzépatide 5 mg en dose unique a abaissé la Cmax du paracétamol de 50 % et retardé le tmax d'une heure. Après quatre doses hebdomadaires (5, 5, 8 et 10 mg), aucun effet sur la Cmax ou le tmax n'était visible et l'AUC n'était pas modifiée [2]. Le RCP indique que l'effet dépend de la dose et du temps et qu'il est le plus marqué à l'initiation [2]. Pour le sémaglutide 2,4 mg, aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse de vidange n'a été observé après 20 semaines de traitement, probablement en raison d'une tolérance ; l'effet de 7,2 mg n'a pas été étudié [3]. Selon le RCP, le liraglutide provoque un faible retard sans retard d'absorption cliniquement pertinent [7].

Une revue des notices américaines de 2026 souligne qu'aucune étude depuis le programme de l'exénatide n'a testé un médicament à marge thérapeutique étroite avec plus d'un schéma posologique, que le sens de l'effet n'est pas uniforme (l'exposition à la thyroxine, à l'atorvastatine et au ramipril a été rapportée en hausse dans certaines études) et qu'il ne faut donc pas présumer d'une exposition diminuée [21]. En pratique, l'attitude la plus sûre consiste à considérer l'initiation et chaque augmentation de dose comme des points de contrôle.

Combien de points de contrôle l'augmentation progressive des doses comporte-t-elle ?

La posologie détaillée et la prise en charge des doses oubliées figurent dans titration et ajustement posologique des agonistes du GLP-1 et initiation en pratique.

Ce que les RCP indiquent pour chaque substance

Les chiffres ci-dessous proviennent de la rubrique 4.5 des RCP européens ; l'information selon laquelle la dose de metformine et d'inhibiteurs du SGLT2 peut rester inchangée figure à la rubrique 4.2. Les RCP ne gradent pas les interactions selon leur importance clinique. Les fiches médicament du sémaglutide, du tirzépatide et du liraglutide comportent leur propre section sur les interactions, qui complète cette synthèse.

Les médicaments à très faible biodisponibilité (environ 1 %) n'ont pas été évalués avec le sémaglutide oral [12]. Le RCP du tirzépatide attire l'attention sur les médicaments pour lesquels un effet rapide est important, car le risque d'effet retardé peut alors être notable [2].

Médicaments hypoglycémiants

Sulfonylurées et insuline : hypoglycémie

Tous les RCP mettent en garde contre un risque accru d'hypoglycémie lorsque les agonistes du GLP-1 sont associés à une sulfonylurée ou à l'insuline et indiquent qu'une réduction de dose doit être envisagée à l'initiation [2, 6, 7, 22]. Ozempic, Rybelsus, Victoza et Mounjaro ajoutent qu'une mesure de la glycémie est nécessaire pour ajuster la dose de sulfonylurée et d'insuline, et que l'insuline doit être diminuée progressivement [2, 6, 12, 22].

L'étude sur Saxenda montre que la fréquence de l'hypoglycémie peut être élevée même avec le placebo chez les patients sous insuline, de sorte que les chiffres relatifs et absolus ne doivent pas être comparés d'une étude à l'autre. Les études avaient des protocoles différents pour la titration de l'insuline et la réduction de dose.

Que disent les études sur l'ampleur de la réduction de l'insuline ?

Dans SUSTAIN 5, l'insuline basale a été réduite de 20 % à l'initiation si l'HbA1c au dépistage était au plus de 8,0 %, avec une réaugmentation possible de la semaine 10 à la semaine 16. La dose finale par rapport à l'inclusion était de 0,90 pour le sémaglutide 0,5 mg, de 0,85 pour 1,0 mg et de 0,96 pour le placebo [5]. Chez les patients dont l'HbA1c était au plus de 8,0 %, la fréquence d'hypoglycémie sévère ou confirmée était de 15,7, 46,5 et 9,9 événements pour 100 patients-années pour 0,5 mg, 1,0 mg et le placebo respectivement. Chez ceux dont l'HbA1c était supérieure à 8,0 %, les fréquences étaient comparables (22,9, 21,2 et 18,6) [5]. Les auteurs estiment qu'une réduction préventive de l'insuline supérieure à 20 % peut être justifiée lors du passage de 0,5 à 1,0 mg [5].

Dans SURPASS-5, le tirzépatide a été ajouté à l'insuline glargine titrée pendant 40 semaines, et l'insuline a été titrée vers une valeur cible au cours de l'étude [23]. Dans une analyse exploratoire de sous-groupes poolés de SURPASS-5 et SURPASS-6, la dose de glargine a diminué dans tous les sous-groupes (âge, durée du diabète, HbA1c et dose de glargine à l'inclusion) avec une faible fréquence d'hypoglycémie, et l'hypoglycémie était la plus fréquente chez les sujets plus jeunes dont l'HbA1c dépassait 8,5 % et dont la durée du diabète était d'au moins dix ans [24]. Aucune réduction d'insuline en pourcentage prédéfinie à l'initiation n'est rapportée dans les sources lues.

Dans une revue rétrospective de dossiers d'une clinique pour anciens combattants (136 patients, âge moyen 70,7 ans, 97 % d'hommes), 57,3 % des utilisateurs d'insuline ont eu au moins une réduction de dose d'insuline et 14,6 % ont arrêté l'insuline dans les douze mois. Parmi les utilisateurs de sulfonylurées, 29,6 % ont eu une réduction de dose et 38,9 % ont arrêté la sulfonylurée [25]. Le matériel est restreint et sans groupe témoin, mais montre que la réduction et l'arrêt sont fréquents en pratique.

Modèle de travail pour l'adaptation des doses (avis d'expert)

Les RCP n'indiquent aucun pourcentage exact. Le tableau résume une attitude pratique raisonnable fondée sur les études ci-dessus et sur les conseils généraux des RCP.

Niveau de recommandation : l'ADA recommande (grade A) de réévaluer le besoin et la dose des médicaments à risque hypoglycémique plus élevé, c'est-à-dire les sulfonylurées, les glinides et l'insuline, lorsqu'un nouvel hypoglycémiant est introduit [4]. Les RCP indiquent qu'une réduction de dose doit être envisagée et que l'insuline doit être diminuée progressivement [2, 6]. Les pourcentages du tableau relèvent de l'avis d'expert. L'indication selon laquelle la dose d'insuline prandiale doit être réduite lorsque la prise alimentaire a diminué découle de la logique clinique et n'est étayée par aucune étude lue pour ce texte.

L'objectif thérapeutique doit être considéré en fonction de la situation du patient. L'hypoglycémie chez l'adulte et l'aide-mémoire pour la prise en charge en urgence décrivent le bilan et le traitement lorsque l'hypoglycémie survient malgré tout. Le patient doit savoir que le risque est le plus élevé pendant les premières semaines et à chaque augmentation de dose, et que les règles des jours de maladie s'appliquent (voir ci-dessous).

Diabète de type 1 et insulinodépendance

Le sémaglutide, le liraglutide et le tirzépatide ne sont pas autorisés dans le diabète de type 1. Wegovy n'a pas été étudié dans le diabète de type 1 [3]. Les RCP mettent en garde : une acidocétose a été rapportée chez des patients insulinodépendants après un arrêt rapide ou une réduction de dose de l'insuline lors de l'initiation d'un agoniste du GLP-1, et le sémaglutide ne remplace pas l'insuline [6, 7]. L'insuline ne doit jamais être arrêtée pour « faire de la place » à un agoniste du GLP-1. En cas d'acidocétose, voir acidocétose diabétique : diagnostic et traitement.

Metformine

La metformine peut être poursuivie telle quelle, et le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition à la metformine [2, 6]. La metformine et les agonistes du GLP-1 provoquent tous deux des troubles gastro-intestinaux, et les effets indésirables peuvent être attendus comme s'additionnant ; si les troubles deviennent gênants, la dose de metformine peut être réduite temporairement (avis d'expert). La metformine doit être suspendue en cas de déshydratation [26] ; voir effets indésirables gastro-intestinaux des agonistes du GLP-1 pour les règles des jours de maladie.

Inhibiteurs de la DPP-4

L'ADA déconseille (grade B) le traitement concomitant par un inhibiteur de la DPP-4, par exemple la sitagliptine ou la linagliptine, et un agoniste du GLP-1 ou le tirzépatide, car l'inhibiteur de la DPP-4 n'apporte aucune baisse glycémique supplémentaire au-delà du traitement à base de GLP-1 [4]. À l'initiation d'un agoniste du GLP-1, il est donc raisonnable d'arrêter la gliptine (le moment relève de l'avis d'expert).

Inhibiteurs du SGLT2

Les RCP d'Ozempic et de Mounjaro indiquent que la dose actuelle d'inhibiteur du SGLT2 peut être poursuivie sans changement [2, 6]. L'association est toutefois additive sur le plan pharmacodynamique. Le RCP de Jardiance indique que l'empagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques thiazidiques et de l'anse et augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension, et que les personnes de 75 ans et plus présentent un risque plus élevé de déplétion volémique [18]. Le même RCP range parmi les patients à risque plus élevé d'acidocétose ceux dont l'apport alimentaire est limité ou qui sont gravement déshydratés ainsi que ceux dont la dose d'insuline est réduite, et indique que le traitement doit être interrompu temporairement en cas de maladie avec pertes liquidiennes [18].

Il en résulte qu'un patient qui débute le sémaglutide ou le tirzépatide et réduit ainsi à la fois l'insuline et son apport alimentaire cumule trois facteurs de risque d'acidocétose euglycémique. Voir acidocétose normoglycémique. Les mesures pratiques sont la mesure des corps cétoniques en cas de nausées, de vomissements ou de douleurs abdominales quelle que soit la glycémie, et l'arrêt temporaire de l'inhibiteur du SGLT2 en cas de pertes liquidiennes [18, 26].

Lorsqu'un agoniste du GLP-1 a été ajouté à un inhibiteur du SGLT2 dans SUSTAIN 9, l'hypoglycémie classée selon l'ADA était de 11,3 % contre 2,0 % avec le placebo (hypoglycémie sévère 0,7 % contre 0) [6]. Le bénéfice cardiovasculaire et rénal des agonistes du GLP-1 était similaire avec ou sans inhibiteur du SGLT2 dans une méta-analyse de trois études, et les événements indésirables graves et l'hypoglycémie sévère ne différaient pas [27]. Des études de cohorte suggèrent un risque plus faible d'événements cardiovasculaires avec l'association qu'avec l'une ou l'autre substance seule, mais le niveau de preuve est faible [28]. L'association peut donc être maintenue lorsqu'il existe une indication pour les deux, avec un plan concernant les liquides et les corps cétoniques. Voir aussi antidiabétiques hors insuline et traitement médicamenteux du diabète de type 2.

Réduction progressive lorsque le poids diminue

L'ADA indique que le traitement médicamenteux peut devoir être réduit en cas de perte de poids ou d'amélioration du mode de vie, et qu'il convient alors de réduire en premier les médicaments qui provoquent le plus souvent des effets indésirables, une hypoglycémie et une charge thérapeutique, et qui n'ont pas de bénéfice cardiovasculaire, rénal ou métabolique [4]. Cela concerne les sulfonylurées et, dans de nombreux cas, l'insuline. Les médicaments ayant un bénéfice cardiaque et rénal documenté, tels que les agonistes du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2, doivent être conservés [4]. Rémission du diabète de type 2 décrit les critères permettant d'arrêter tout traitement hypoglycémiant.

flowchart TD
A["Initiation prévue d'un<br>agoniste du GLP-1"] --> B["Le patient est-il traité par<br>insuline ou sulfonylurée ?"]
B -->|Oui| C["Réduire la dose à l'initiation<br>Réduction progressive de l'insuline<br>Mesurer la glycémie quotidiennement"]
B -->|Non| D["Le patient est-il traité par<br>des antihypertenseurs ?"]
C --> D
D -->|Oui| E["Mesurer la pression artérielle<br>à domicile à chaque palier<br>Planifier la réduction"]
D -->|Non| F["Le patient est-il traité par<br>lithium, warfarine, digoxine,<br>lévothyroxine ou<br>tacrolimus ?"]
E --> F
F -->|Oui| G["Faire des prélèvements de référence<br>Contrôler plus souvent pendant<br>l'augmentation progressive"]
F -->|Non| H["Suivi standard<br>après chaque palier"]
G --> H
H --> I["Donner les règles des jours de maladie<br>pour les inhibiteurs du SRA, diurétiques,<br>AINS, inhibiteurs du SGLT2<br>et metformine"]

Figure : Revue des médicaments à l'initiation d'un agoniste du GLP-1.

Antihypertenseurs et diurétiques

Quelle est l'ampleur de l'effet sur la pression artérielle ?

La perte de poids entraîne une baisse de la pression artérielle qui, dans plusieurs études, a été plus importante que ce que le poids seul laisse attendre. Le RCP du sémaglutide note que la substance abaisse la pression artérielle systolique dans les études cliniques [3]. Le tableau résume les études les plus utiles pour décider de la réduction progressive.

Les études n'étaient pas conçues pour tester la réduction progressive, de sorte qu'aucune étude n'indique quelle pression artérielle doit déclencher une réduction de dose. Les participants de la sous-étude SURMOUNT-1 avaient une pression artérielle contrôlée à l'inclusion [9]. L'effet sur la pression artérielle sur 24 heures était indépendant du fait que le participant soit traité ou non pour une hypertension [9], et Kennedy et al. ont constaté que l'effet en cas d'hypertension était similaire à celui de l'ensemble du groupe [8]. Les auteurs avancent que ce résultat peut en partie s'expliquer par une réduction concomitante des antihypertenseurs [8].

Réduction progressive en pratique (avis d'expert)

L'ordre décrit ici n'est pas une recommandation, mais une application raisonnable des mises en garde des RCP concernant l'hypotension, les vertiges et la déshydratation, ainsi que du principe de l'ADA qui consiste à réduire ce qui provoque le plus d'effets indésirables et apporte le moins de bénéfice au-delà du contrôle des symptômes [2, 4].

1. Mesurer la pression artérielle à domicile (couché et debout chez le sujet âgé) avant l'initiation, à chaque palier et après chaque perte de poids de 5-10 %.
2. Interroger sur les vertiges au lever, la sensation de malaise et la diminution des apports liquidiens.
3. Réduire ou suspendre d'abord les diurétiques si la pression artérielle est basse, si les apports liquidiens sont faibles ou en cas de vomissements et de diarrhée.
4. Réduire ensuite les médicaments sans autre indication que l'hypertension, et en dernier ceux qui ont une indication forte.
5. Conserver les médicaments ayant une autre indication forte (après un infarctus du myocarde, en cas d'insuffisance cardiaque, d'albuminurie ou de fibrillation atriale) tant que la pression artérielle le permet.

flowchart TD
A["Pression artérielle à domicile<br>à chaque palier"] --> B["En dessous de l'objectif individuel<br>ou vertiges au lever ?"]
B -->|Non| C["Conserver le schéma<br>Mesurer de nouveau au<br>palier suivant"]
B -->|Oui| D["Les apports liquidiens sont-ils faibles<br>ou y a-t-il des vomissements<br>et de la diarrhée ?"]
D -->|Oui| E["Suspendre temporairement les diurétiques,<br>inhibiteurs du SRA et AINS<br>Contrôler la créatinine"]
D -->|Non| F["Réduire d'abord<br>les diurétiques"]
E --> G["Réintroduire après<br>24-48 heures<br>lorsque les apports sont normaux"]
F --> H["Valeurs toujours basses ?"]
H -->|Oui| I["Réduire les médicaments sans<br>autre indication forte"]
H -->|Non| J["Contrôler après<br>deux à quatre semaines"]
I --> J

Figure : Proposition de prise en charge des antihypertenseurs pendant l'augmentation progressive des doses.

Les valeurs cibles et le choix des médicaments dans le diabète sont décrits dans hypertension dans le diabète et la prise en charge générale dans hypertension artérielle. Le traitement de l'insuffisance cardiaque est décrit dans traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque et diurétiques.

Règles des jours de maladie

Le consensus PAUSE (26 cliniciens) était unanime sur le fait que les inhibiteurs du SRA, les diurétiques, les AINS, les inhibiteurs du SGLT2 et la metformine doivent être suspendus temporairement en cas de signes de déplétion volémique, que l'insuline, les sulfonylurées et les glinides ne doivent être suspendus qu'en cas de glycémie basse (avec 10-20 % d'insuline en plus en cas de glycémie élevée), et que les médicaments sont réintroduits 24-48 heures après la disparition des symptômes et le retour à une alimentation normale [26]. Chez les patients sous agoniste du GLP-1, les vomissements, la diarrhée et les faibles apports liquidiens liés aux effets indésirables gastro-intestinaux peuvent rendre nécessaire l'application des règles des jours de maladie. La prise en charge complète figure dans effets indésirables gastro-intestinaux des agonistes du GLP-1, et les consignes à remettre au patient dans dose oubliée, maladie et opération sous traitement par agoniste du GLP-1. Calculer le DFGe avec CKD-EPI 2021 en cas de suspicion d'atteinte rénale. Voir aussi insuffisance rénale aiguë.

Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine

Deux mécanismes indépendants influencent le traitement par lévothyroxine. Le premier est pharmacocinétique et concerne le sémaglutide oral. Le second est la perte de poids et concerne tous les agonistes du GLP-1.

Le sémaglutide oral augmente l'exposition à la thyroxine

Le RCP de Rybelsus et des comprimés Wegovy indique que l'exposition totale à la thyroxine (AUC, ajustée aux taux endogènes) a augmenté de 33 % après une dose unique de lévothyroxine, alors que la Cmax était inchangée. Une surveillance des paramètres thyroïdiens doit être envisagée lorsque le sémaglutide oral est administré avec la lévothyroxine [3, 12]. Le résultat provient d'une étude portant sur 45 personnes en bonne santé ayant reçu 600 µg de lévothyroxine en dose unique, seule ou avec l'amplificateur d'absorption SNAC (dérivé du caprylate de sodium) 300 mg ou le sémaglutide oral 14 mg à l'état d'équilibre. Le SNAC seul n'a pas modifié l'exposition totale à la T4, de sorte que l'effet est dû au sémaglutide et non à l'excipient [11]. Le résultat provient de sujets sains qui ont pris une seule dose de lévothyroxine, et il n'existe aucune étude chez des patients traités pour une hypothyroïdie. Les préparations injectables (Ozempic, stylo Wegovy, Mounjaro, Saxenda, Victoza) n'ont aucune information correspondante à la rubrique 4.5 [2, 6, 7].

Le sémaglutide oral doit être pris à jeun avec au plus un demi-verre d'eau, en attendant au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d'autres médicaments [12]. Comme la lévothyroxine se prend elle aussi à jeun, un dilemme pratique se pose, et l'ordre entre les préparations n'a pas été étudié. Une proposition concrète (avis d'expert) : prendre le sémaglutide oral à jeun avec au plus 120 mL d'eau, attendre au moins 30 minutes, puis prendre la lévothyroxine selon ses propres consignes. Une alternative consiste à déplacer la lévothyroxine au soir, à heure fixe tous les jours. Quel que soit le schéma, l'horaire doit rester constant et la TSH doit être mesurée après 6-8 semaines.

La perte de poids diminue le besoin en lévothyroxine

La dose de lévothyroxine suit mieux la masse maigre que le poids corporel total : chez 75 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, la corrélation avec la masse maigre était de r = 0,667 et avec la masse grasse de r = 0,26 [13]. Après une chirurgie bariatrique, la dose moyenne est passée de 130,6 à 116,2 µg/jour chez 93 patients hypothyroïdiens. La dose a été réduite chez 47, était inchangée chez 34 et a été augmentée chez 12 atteints de thyroïdite auto-immune, chez qui la fonction thyroïdienne résiduelle diminuait parallèlement [14]. Dans une cohorte prospective plus large (1 030 patients), 56,1 % de ceux qui avaient subi une gastrectomie en manchon (sleeve gastrectomy) ont réduit leur dose après trois ans [20].

Pour les agonistes du GLP-1, les données directes sont rares. Un cas clinique montre une suppression de la TSH ayant nécessité une réduction de 25 % de la dose de lévothyroxine après l'initiation du sémaglutide chez un patient qui avait subi l'ablation de la thyroïde [29]. Une étude de cohorte portant sur 5 370 patients appariés (âge moyen 73,2 ans) sous une dose stable de lévothyroxine a constaté que la TSH était contrôlée chez environ 83 % dans l'année suivant l'initiation d'un agoniste du GLP-1 et que le moment (130,5 jours) était le même qu'après l'initiation d'un inhibiteur du SGLT2. Les auteurs concluent que le suivi de la TSH n'est pas adapté à la variation de dose attendue liée au poids [30]. Le moment du contrôle n'est donc pas établi.

Voir hypothyroïdie, bilan thyroïdien : panel d'analyses, pharmacologie thyroïdienne et lévothyroxine.

Médicaments à marge thérapeutique étroite

Le RCP de Mounjaro recommande une surveillance des patients sous médicaments oraux à marge thérapeutique étroite, en particulier à l'initiation et après une augmentation de dose, avec la warfarine et la digoxine comme exemples [2]. Le même principe s'applique en pratique au sémaglutide, pour lequel les RCP indiquent également des contrôles plus fréquents de l'INR [6]. Les données sont faibles : les études sont petites et le plus souvent réalisées avec des doses uniques chez des sujets sains [1].

Warfarine

Le sémaglutide n'a pas modifié l'AUC ni la Cmax de la R- et de la S-warfarine après une dose unique de 25 mg, et l'INR n'a pas été influencé de façon cliniquement pertinente. Des cas de baisse de l'INR ont néanmoins été rapportés lors d'un traitement concomitant par l'acénocoumarol et le sémaglutide, et des contrôles plus fréquents de l'INR sont recommandés à l'initiation du sémaglutide chez les patients sous warfarine ou d'autres coumariniques [6, 12]. Pour le liraglutide, il n'existe aucune étude d'interaction et une interaction avec des médicaments peu solubles ou à marge thérapeutique étroite ne peut être exclue, de sorte que l'INR doit être contrôlé plus souvent à l'initiation [7]. Pour le tirzépatide, une surveillance après l'initiation et après une augmentation de dose est indiquée [2]. La revue systématique conclut qu'une adaptation posologique n'est probablement pas nécessaire [1].

Outre l'absorption, l'INR est influencé par des éléments que les agonistes du GLP-1 modifient indirectement : l'apport alimentaire et donc l'apport en vitamine K, les vomissements et la diarrhée, ainsi que la perte de poids (avis d'expert). Proposition pratique : contrôler l'INR une et deux semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose jusqu'à stabilité des valeurs, puis selon la routine habituelle. Voir traitement par warfarine et warfarine. Pour les anticoagulants oraux directs, par exemple l'apixaban, les RCP lus ne rapportent aucune interaction et aucune étude n'a été identifiée ; la posologie et la fonction rénale sont décrites dans anticoagulants : aide-mémoire.

Digoxine

Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition à la digoxine [6, 12]. Le liraglutide a abaissé l'AUC de la digoxine de 16 % et la Cmax de 31 % après une dose unique [7], et toutes les concentrations étudiées se situaient dans l'intervalle thérapeutique [1]. La revue propose un contrôle des concentrations à l'initiation, en particulier en cas d'insuffisance rénale [1]. La déshydratation avec atteinte rénale et l'hypokaliémie en cas de vomissements augmentent le risque de toxicité digitalique ; voir digitaliques : arythmies et toxicité, S-digoxine et digoxine.

Lithium

Il n'existe aucune donnée contrôlée ni étude pharmacocinétique. Les données reposent sur des cas cliniques et une petite cohorte rétrospective.

• Al-Soleiti et al. décrivent trois patients sous lithium à libération prolongée à dose stable qui ont débuté le sémaglutide. Deux ont présenté une intoxication au lithium (lithiémie 1,8 et 2,1 mmol/L) sans modification de la fonction rénale ni autre médication ; chez le troisième, une réduction de dose préventive a diminué la toxicité, mais les concentrations sont restées plus élevées que prévu. Les mécanismes sont incertains. Une déshydratation et une diminution des apports étaient présentes chez le premier patient, mais la natrémie et l'urée étaient normales chez deux d'entre eux [15].
• Burson et Leung rapportent une intoxication au lithium (1,7 mEq/L, correspondant à 1,7 mmol/L) après le passage du sémaglutide au tirzépatide, sans modification de la fonction rénale, de l'hydratation ni d'autre médication. Les auteurs jugent l'interaction probable selon la Drug Interaction Probability Scale et soulignent que le tirzépatide augmente peut-être l'absorption du lithium [16].
• Al-Soleiti et al. indiquent l'intervalle thérapeutique du lithium à 0,6-1,2 mmol/L, la toxicité apparaissant en général à partir de 1,3 mmol/L. L'intervalle provient d'une série de cas américaine et est plus large que l'objectif d'entretien indiqué dans S-lithium (en général 0,4-0,8 mmol/L) ; le niveau cible est déterminé par l'unité traitante et les recommandations locales, et les niveaux cibles suédois selon FASS ou Janusinfo ne figurent pas dans les données. La déplétion volémique, la carence en sodium et la diminution de la filtration glomérulaire augmentent la concentration, de même que les AINS, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques thiazidiques [15]. Les vomissements, la diarrhée et la diminution des apports liquidiens pendant le traitement par agoniste du GLP-1 peuvent entraîner une perte de volume et de sodium (avis d'expert).
• Rescalli et al. ont suivi 23 adultes traités par lithium après l'initiation du tirzépatide. Après 12 semaines, la lithiémie avait augmenté en moyenne de 0,08 mmol/L (p = 0,030), la créatinine et le DFGe étaient inchangés, deux patients avaient une lithiémie supérieure à 1,2 mmol/L et l'un d'eux a présenté une toxicité symptomatique et a arrêté le tirzépatide [17]. Le matériel est rétrospectif, provient d'un seul centre et est dépourvu de groupe témoin.
• Une revue de 2026 recense six rapports distincts depuis 2025 d'élévation de la lithiémie ou de toxicité après l'initiation, le changement ou l'augmentation de dose, et indique que le comité de sécurité PRAC de l'Agence européenne des médicaments a ouvert en juin 2026 un signal concernant une interaction entraînant des lithiémies élevées. La revue estime que le retard de vidange gastrique modifie la vitesse d'absorption mais qu'il n'a pas été démontré qu'il modifie l'exposition totale, que la perte de poids entraîne une diminution durable mais quantitativement insuffisante de la clairance du lithium, et que le tableau peut en partie résulter d'un biais de notification, c'est-à-dire que des cas sont rapportés plus souvent lorsque l'attention est élevée [31].
• Le RCP de Jardiance indique le sens inverse pour les inhibiteurs du SGLT2 : l'empagliflozine peut augmenter l'excrétion rénale du lithium et abaisser la lithiémie, et le lithium doit être contrôlé plus souvent après l'initiation et lors d'un changement de dose [18]. Chez un patient qui prend à la fois un agoniste du GLP-1 et un inhibiteur du SGLT2, la lithiémie peut donc évoluer dans les deux sens (avis d'expert).

L'association peut être raisonnable avec prudence [15]. La série de cas propose une mesure de référence de la fonction rénale, de la natrémie et de la lithiémie avant l'initiation, des contrôles plus fréquents de la lithiémie à l'initiation et lors des changements de dose, une information du patient sur les symptômes de toxicité et sur les apports liquidiens, et une réduction de dose préventive chez les patients ayant des concentrations élevées [15]. Al-Soleiti et al. soulignent que toutes les études de la revue systématique [1] portaient sur des préparations à libération immédiate et que les préparations à libération prolongée peuvent avoir une pharmacocinétique différente, et qu'on ignore comment un tmax retardé influence l'interprétation du prélèvement standardisé à 12 heures ; dans la série de cas, tous les patients étaient sous lithium à libération prolongée [15]. Une proposition pratique (avis d'expert) : lithiémie avant l'initiation, après une et deux semaines, et après chaque augmentation de dose jusqu'à une dose stable ; être particulièrement vigilant lors d'un changement entre différents agonistes du GLP-1. Voir intoxication au lithium, S-lithium et trouble bipolaire.

Antiépileptiques

Aucune étude isolée n'a testé la pharmacocinétique des antiépileptiques avec les agonistes du GLP-1 dans les sources lues. Une revue de portée de 2026 indique que le retard de vidange gastrique peut modifier le moment de l'absorption des antiépileptiques, mais que l'exposition totale semble inchangée dans la plupart des cas, et que les données de pharmacovigilance ne montrent pas de risque accru de dégradation du contrôle des crises [32]. Une étude de cohorte rétrospective (8 688 paires appariées) a constaté un risque plus faible de récidive de crise avec les agonistes du GLP-1 par rapport aux autres hypoglycémiants (HR 0,82 ; IC à 95 % 0,78-0,86), mais les auteurs soulignent que le résultat génère des hypothèses [33]. Dans une cohorte plus petite (610 patients appariés atteints d'épilepsie, de diabète de type 2 et d'obésité), l'initiation d'un agoniste du GLP-1 n'était pas associée à un moins bon contrôle des crises (HR 0,92 ; IC à 95 % 0,68-1,23) [34].

En pratique (avis d'expert) : contrôler la concentration sérique des antiépileptiques lorsque cela est établi, par exemple la carbamazépine, à l'initiation et à chaque palier de dose. Être particulièrement attentif aux vomissements qui empêchent l'absorption des doses. Les préparations à libération prolongée d'antiépileptiques n'ont pas été étudiées avec les agonistes du GLP-1 dans les sources lues (avis d'expert). Voir antiépileptiques et crises épileptiques et épilepsie chez l'adulte.

Tacrolimus et autres immunosuppresseurs

Dans une petite étude portant sur cinq patients transplantés rénaux, les patients ont reçu du liraglutide. L'AUC du tacrolimus a diminué, tandis que les concentrations résiduelles étaient inchangées et qu'aucune modification des doses de tacrolimus ni aucun rejet n'a été noté [1]. La revue recommande un contrôle des concentrations jusqu'à ce que davantage de données soient disponibles [1].

Médicaments hormonaux

Contraceptifs oraux

Pour les contraceptifs oraux combinés et le tirzépatide, la Cmax de l'éthinylestradiol a été abaissée de 59 %, mais l'AUC de 20 %, avec un tmax retardé de 4 heures. La Cmax de la norelgestromine a diminué de 55 % et l'AUC de 23 %. Le RCP européen estime que la diminution après une dose unique n'est pas cliniquement pertinente et n'exige aucun ajustement posologique [2]. Le sémaglutide et le liraglutide n'ont pas influencé de façon cliniquement pertinente les contraceptifs oraux combinés [6, 7]. Comme les résultats concernent une dose unique, les connaissances sur les conditions en cas d'administration répétée sont limitées.

L'agence britannique des médicaments MHRA est allée plus loin que le RCP européen et recommande, pour les femmes traitées par Mounjaro au Royaume-Uni, une méthode non orale ou l'ajout d'une méthode barrière, en particulier pendant les quatre semaines suivant l'initiation et après chaque augmentation de dose du tirzépatide [37] ; les détails, y compris les préparations progestatives, les alternatives non orales et le projet de grossesse, figurent dans agonistes du GLP-1, grossesse, contraception et fertilité. Les vomissements et la diarrhée sévère rendent l'absorption des contraceptifs oraux incertaine quelle que soit la substance. Les conseils généraux en matière de contraception figurent dans contraception et conseil contraceptif.

Traitement hormonal de la ménopause, progestatifs et corticostéroïdes

Une revue de 2026 générant des hypothèses sur le tirzépatide et les progestatifs oraux constate que les données pharmacocinétiques manquent pour les progestatifs utilisés dans les maladies gynécologiques ou comme protection de l'endomètre lors d'un traitement hormonal de la ménopause, que les résultats obtenus avec une composition de contraceptif oral ne peuvent pas être transposés automatiquement et que le risque, s'il existe, serait maximal à l'initiation et lors de l'augmentation progressive des doses. L'interaction est jugée biologiquement plausible mais non prouvée [35].

Les médicaments qui exigent une absorption rapide ou précisément synchronisée peuvent être affectés. Deux petites observations avec l'exénatide suggèrent que les stéroïdes à prise chronométrée peuvent être affectés : un patient sous hydrocortisone a présenté des symptômes d'hypocortisolisme après l'initiation, et la Cmax et le tmax de l'hydrocortisone ne se sont normalisés qu'après le décalage de l'exénatide à 1,5 heure après le repas ; chez deux patients sur sept sous agoniste du GLP-1, le test de freination à la dexaméthasone est devenu faussement positif [1]. En cas de suspicion de syndrome de Cushing, le test doit donc être refait sans agoniste du GLP-1, ou interprété avec prudence lorsque la probabilité pré-test est faible [1]. Les deux observations portent sur des effectifs très faibles avec des agonistes du GLP-1 plus anciens.

Préparations orales de sémaglutide

Rybelsus et les comprimés Wegovy (de 1,5 mg à 25 mg) diffèrent des injections par les règles de prise. Le comprimé se prend à jeun depuis au moins huit heures, s'avale entier avec au plus 120 mL d'eau, et le patient doit attendre au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d'autres médicaments par voie orale. Avec un délai plus court, l'absorption du sémaglutide diminue [3, 12]. L'exposition au sémaglutide a diminué de 34 % (AUC) et de 32 % (Cmax) lorsqu'il était administré en même temps que cinq autres comprimés. L'oméprazole n'a pas modifié l'exposition [12]. L'absorption est très variable et 2-4 % des patients n'ont aucune exposition [12]. Le sémaglutide oral présente donc davantage de conflits pratiques avec les autres médicaments par voie orale que les injections. Les nouvelles préparations orales sont décrites dans nouveaux médicaments contre l'obésité.

Autres associations

Situations particulières

Rétinopathie et insuline

Le RCP d'Ozempic indique qu'un risque de complications de la rétinopathie diabétique a été observé chez des patients atteints de rétinopathie traités par insuline et sémaglutide ; les patients doivent être suivis de près [6]. Voir rétinopathie diabétique : dépistage, classification et traitement.

Insuffisance rénale

La déshydratation due aux nausées, aux vomissements et à la diarrhée peut, dans de rares cas, altérer la fonction rénale, et le RCP du tirzépatide met en avant en particulier les sujets âgés [2, 6]. Les médicaments qui ne sont éliminés que partiellement par les reins peuvent s'accumuler. Voir posologie des médicaments en cas d'insuffisance rénale et calculer la clairance de la créatinine avec Cockcroft-Gault.

Avant une opération

Le retard de vidange peut entraîner un risque d'aspiration lors d'une anesthésie ou d'une sédation profonde [2, 6]. La prise en charge, y compris la gestion de l'insuline et des inhibiteurs du SGLT2, est décrite dans agonistes du GLP-1 avant une opération et diabète en cas de jeûne et avant une opération.

Arrêt ou pause

Les interactions sont réversibles et le besoin posologique s'inverse à l'arrêt du traitement. Après l'arrêt du tirzépatide dans SURMOUNT-4, la pression artérielle systolique a augmenté de 6,8-10,4 mmHg et l'HbA1c de 0,14-0,35 point de pourcentage, d'autant plus que la reprise de poids était importante [36]. Cela signifie que l'insuline, la sulfonylurée et les antihypertenseurs précédemment réduits doivent souvent être réintroduits. Voir arrêt et pause du traitement par agoniste du GLP-1.

Lacunes de connaissances et points controversés

• Aucune étude prospective n'a testé la meilleure façon de réduire l'insuline et la sulfonylurée à l'initiation d'un agoniste du GLP-1 dans l'obésité ; les pourcentages relèvent de l'avis d'expert.
• Le sens de la modification de l'absorption n'est pas uniforme [21], et la plupart des études concernent des personnes en bonne santé avec une dose unique [1].
• L'importance clinique des cas concernant le lithium est incertaine. Le mécanisme peut être la déshydratation, mais chez plusieurs patients aucun signe de ce type n'était présent [15, 16].
• L'interaction avec la lévothyroxine n'est établie que pour le sémaglutide oral, et il n'existe aucune donnée chez des patients traités pour une hypothyroïdie [11].
• Les interactions avec les anticoagulants oraux directs et les antiépileptiques ne sont en pratique pas étudiées, et les immunosuppresseurs ne l'ont été que dans une petite étude portant sur cinq patients transplantés rénaux [1, 32].
• L'effet du sémaglutide 7,2 mg sur la vidange gastrique n'a pas été étudié [3].
• La classification de la gravité dans les bases de données suédoises d'interactions ne figure pas dans les données.

Revue pratique des médicaments à l'initiation et au suivi

Disponibilité en Suède et sources pour l'évaluation des interactions

Wegovy, Ozempic, Mounjaro, Saxenda et Victoza ont des RCP approuvés de façon centralisée qui s'appliquent en Suède. La disponibilité, le remboursement et les conditions de prescription changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) et de Läkemedelsverket. La prescription et le remboursement sont décrits dans agonistes du GLP-1 en Suède. La base de données d'interactions SFINX de Janusinfo est utilisée pour la liste complète des médicaments d'un patient donné. Cette synthèse repose sur les RCP européens et la littérature publiée, et la classification des agonistes du GLP-1 par SFINX ne figure pas dans les données. Les fiches médicament du sémaglutide, du tirzépatide et du liraglutide comportent leur propre section sur les interactions, qui complète cette synthèse. Les principes généraux figurent dans interactions médicamenteuses. Le choix entre les préparations est décrit dans choix de l'agoniste du GLP-1 dans l'obésité, et les contre-indications et autres effets indésirables dans contre-indications, précautions d'emploi et autres effets indésirables.

Sources

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2. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Mounjaro (tirzepatid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
3. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Wegovy (semaglutid, injektion och tabletter), produktresumé. Läst 2026-10-29.
4. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care 2026. PMID: 41358900
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6. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Ozempic (semaglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
7. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Saxenda (liraglutid), produktresumé. Läst 2026-10-29.
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16. Burson JR, Leung JG. Lithium toxicity following a change from semaglutide to tirzepatide for weight loss management. Ment Health Clin 2026. PMID: 41646202
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