Arrêt et pause du traitement par GLP-1 : reprise de poids et stratégies

Résumé

Après l'arrêt d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité, le poids et les marqueurs de risque cardiométaboliques retournent vers leurs valeurs initiales. Dans l'extension de STEP 1, les participants ont repris 11,6 points de pourcentage d'une perte de poids de 17,3 % en un an sans traitement, soit environ deux tiers [1]. Dans SURMOUNT-4, le groupe placebo a pris 14,0 % après une perte de poids de 20,9 %, tandis que la poursuite de la tirzépatide a donné une perte supplémentaire de 5,5 % [3]. Une revue systématique de 37 études estime la reprise à 0,4 kg par mois pour les médicaments de perte de poids en tant que groupe et à 0,8 kg par mois pour les incrétinomimétiques plus récents, avec un retour au poids initial après environ 1,5 an [7].

Règles de décision étayées par l'ensemble des données et des recommandations :

• Le traitement est au long cours. Le support de connaissances national suédois (date de décision 2026-05-11) indique qu'en cas de bon effet la dose peut être réduite à la dose efficace la plus faible et que l'arrêt ne devrait être envisagé qu'après une période prolongée de poids stable, environ 2-5 ans [24].
• La réduction de dose est la seule stratégie évaluée dans un essai randomisé terminé. Dans SURMOUNT-MAINTAIN, la tirzépatide 5 mg, après un traitement initial à la dose maximale tolérée, a donné une variation de poids de -16,6 % par rapport au départ, contre -21,9 % avec la poursuite de la dose élevée et -9,9 % après passage au placebo [5].
• L'allongement de l'intervalle entre les doses et la diminution progressive lente n'ont pas de données contrôlées. Les données se limitent à une série rétrospective de 30 patients [13] et à quatre essais randomisés enregistrés, non encore terminés [26-29].
• La pause avant une grossesse doit être planifiée : au moins 2 mois pour le sémaglutide et au moins 1 mois pour la tirzépatide selon les résumés des caractéristiques du produit (RCP), et si une grossesse survient pendant le traitement, le médicament doit être arrêté immédiatement [21, 22, 23]. Dans une cohorte observationnelle américaine, les grossesses avec exposition aux GLP-1 avant ou en début de grossesse, suivie d'un arrêt, présentaient une prise de poids gestationnelle plus importante (3,3 kg, intervalle de confiance, IC, 2,3-4,2) et plus souvent un diabète gestationnel, des troubles hypertensifs de la grossesse et une naissance prématurée que les témoins appariés. L'étude n'a pas mesuré la variation de poids pendant la pause et ne peut pas distinguer l'effet du médicament, celui de la maladie sous-jacente et celui de la reprise de poids [17].
• Après l'arrêt, le poids, le tour de taille, la pression artérielle et la glycémie doivent être suivis, et les seuils de reprise du traitement convenus à l'avance. Les seuils proposés dans l'article sont des avis d'experts.
• La discussion devrait partir du principe que l'obésité est une maladie chronique, où le poids atteint est un résultat du traitement qui exige la poursuite de celui-ci [15, 16, 24].

Contexte et périmètre

L'article concerne les adultes ; les données sur l'arrêt chez les adolescents manquent dans le matériel examiné. Les mécanismes de la reprise de poids (faim, dépense énergétique, récompense) et les principes généraux du traitement d'entretien sont décrits dans reprise de poids et traitement d'entretien dans l'obésité. Les questions qui se posent lorsqu'un médicament de la classe des GLP-1 doit être arrêté ou mis en pause sont les suivantes : quelle est l'ampleur de la reprise en chiffres, à quelle vitesse la pression artérielle, la glycémie et les lipides se dégradent-ils, la dose peut-elle être réduite plutôt que le traitement arrêté, que prévoient les pauses planifiées et comment discuter du traitement au long cours avec le patient. Les propriétés des médicaments figurent dans traitement pharmacologique de l'obésité, le choix entre les préparations dans sémaglutide, tirzépatide ou liraglutide et les schémas posologiques dans titration et ajustement de dose.

Fréquence d'arrêt du traitement en pratique

Hors essais, l'arrêt est la règle plutôt que l'exception. Dans une cohorte américaine de dossiers médicaux portant sur 125 474 adultes ayant débuté le liraglutide, le sémaglutide ou la tirzépatide entre 2018 et 2023, 64,8 % de ceux sans diabète de type 2 avaient interrompu le traitement en un an, contre 46,5 % de ceux avec diabète de type 2 [14]. Une perte de poids plus importante était associée à un risque d'arrêt plus faible (1 % de perte de poids correspondait à un risque d'arrêt inférieur de 3,1-3,3 %), tandis que des effets indésirables gastro-intestinaux modérés ou sévères augmentaient le risque (hazard ratio, HR, 1,38 avec et 1,19 sans diabète de type 2) [14]. En un an, 36,3 % de ceux sans et 47,3 % de ceux avec diabète de type 2 ont repris le traitement, et chaque pour cent de reprise de poids augmentait la probabilité de reprise du traitement de 2,3-2,8 % [14]. Les auteurs de la grande revue sur la reprise de poids indiquent que l'arrêt hors essais se situe autour de 50 % après un an aux États-Unis et au Danemark [7]. Aucune donnée de registre suédoise sur la persistance n'a été identifiée dans la revue de la littérature.

Données des études d'arrêt

Les études en bref

Évolution après l'arrêt dans l'extension de STEP 1

L'extension de STEP 1 est la plus grande étude du matériel examiné à avoir suivi les participants pendant une année entière sans médicament ni soutien structuré aux habitudes de vie, mais l'analyse est exploratoire et le suivi concerne un sous-ensemble non randomisé d'une étude randomisée. Elle ressemble ainsi davantage à un arrêt en conditions réelles que STEP 4. L'extension comptait 333 participants (232 avaient reçu le sémaglutide et 101 le placebo), dont 327 ont été inclus dans l'analyse principale. À la semaine 68, 86,4 % du groupe sémaglutide avaient perdu au moins 5 % ; à la semaine 120, 48,2 % (95 sur 197) en étaient encore là, contre 22,6 % dans le groupe placebo [1]. La reprise s'est poursuivie pendant toute l'année, mais la courbe s'est aplanie vers la fin. Les auteurs ne peuvent pas déterminer si cela reflète un plateau situé sous le poids initial ou un poids se rapprochant du niveau de départ [1].

Les analyses de sous-groupes de l'étude montrent un principe utile dans la discussion avec les patients : ceux qui avaient perdu le plus ont aussi repris le plus, mais ont également conservé le plus en valeur nette.

Les chiffres sont des moyennes dans des sous-groupes exploratoires [1]. Les hommes ont perdu un peu moins que les femmes, et les personnes avec prédiabète au départ un peu moins que celles avec un statut glycémique normal, tandis que le profil selon l'IMC était inconstant [1]. L'interprétation doit rester prudente : les sous-groupes sont petits, et le fait qu'une moins bonne réponse sous traitement donne un moins bon résultat net après l'arrêt va de soi.

La reprise a été plus rapide que dans STEP 4. Selon les auteurs, cela peut tenir à la perte initiale plus importante et à l'arrêt du soutien structuré aux habitudes de vie en même temps que celui du médicament [1]. Dans STEP 4, le soutien s'est poursuivi dans les deux groupes [2]. Les deux études répondent donc à deux questions différentes : STEP 4 oppose la poursuite du médicament au placebo, l'extension de STEP 1 décrit ce qui se passe lorsque tout cesse.

Poursuite du traitement versus arrêt : STEP 4 et SURMOUNT-4

Les deux études ont utilisé un schéma d'arrêt : tous ont d'abord reçu le médicament, et seuls ceux qui toléraient la dose d'entretien ont été randomisés. Cela donne une image épurée de la poursuite du traitement versus l'arrêt, mais surestime probablement l'effet du traitement par rapport à la question de savoir si un nouveau patient doit débuter, puisque ceux qui ne toléraient pas le traitement ou n'y répondaient pas ont déjà été écartés.

Détails qui influencent l'interprétation :

• STEP 4 [2]. Le tour de taille a varié de -9,7 cm (IC -10,9 à -8,5) et la pression artérielle systolique de -3,9 mmHg (IC -5,8 à -2,0) en faveur de la poursuite du traitement. Des événements gastro-intestinaux ont été rapportés par 49,1 % avec la poursuite du sémaglutide et 26,1 % avec le placebo, mais les arrêts pour effet indésirable étaient aussi fréquents (2,4 contre 2,2 %).
• SURMOUNT-4 [3]. Après 88 semaines, le groupe placebo avait encore perdu 9,9 % par rapport au départ, mais 89,5 % de ceux qui ont poursuivi la tirzépatide ont conservé au moins 80 % de la perte initiale, contre 16,6 % après l'arrêt. Le RCP présente des chiffres légèrement différents pour la même étude (93,4 contre 13,5 %, et -6,7 contre +14,8 % entre les semaines 36 et 88) ; la différence peut tenir à l'ensemble d'analyse, mais le RCP n'en indique pas la raison [22]. Selon le RCP, le tour de taille a augmenté de 8,3 cm après l'arrêt contre une diminution de 4,6 cm avec la poursuite du traitement, et le poids moyen a augmenté de 11,9 kg contre une diminution de 5,7 kg [22].
• La différence entre les médicaments ne peut pas être interprétée comme une comparaison entre les substances. Les populations, la perte initiale et la durée du traitement diffèrent, et les études n'ont pas été comparées directement.

Vitesse et critère de jugement selon les revues

Trois synthèses estiment la reprise de façons différentes. Elles doivent être lues comme complémentaires, non comme des chiffres concurrents.

Quatre remarques sur les chiffres :

1. West et al. montrent que la reprise après les médicaments de perte de poids est plus rapide qu'après les programmes comportementaux, avec 0,3 kg par mois (IC 0,22-0,34), indépendamment de la quantité de poids perdue. Les programmes comportementaux étaient estimés revenir au poids initial après 3,9 ans, les médicaments après 1,7 an ; la reprise après les programmes comportementaux a été recalculée avec un suivi de deux ans au maximum pour correspondre aux études sur les médicaments [7]. La comparaison est indirecte.
2. Rien ne montrait que le soutien comportemental pendant le traitement, ou le soutien après l'arrêt du traitement, influençait la vitesse de reprise après ajustement sur la perte de poids initiale [7]. Cela ne signifie pas que le soutien n'a pas de valeur pour d'autres critères, mais cela ne justifie pas de promettre qu'un programme d'arrêt freine la reprise.
3. Plus la perte de poids est importante, plus la reprise absolue est rapide [1, 7, 9]. Cela explique en partie que le sémaglutide et la tirzépatide donnent une reprise plus importante en kilos que le liraglutide [8, 9], sans rien dire sur la substance qui serait « pire » à arrêter.
4. Les moyennes masquent une dispersion. Une petite proportion conserve une perte de poids importante après l'arrêt [7], et les facteurs prédictifs permettant d'identifier les personnes concernées ne sont pas connus.

Perte des bénéfices cardiométaboliques

Les marqueurs de risque qui s'étaient améliorés sous traitement perdent leur amélioration au rythme de la reprise de poids. Le lien entre reprise et dégradation apparaît nettement dans une analyse post hoc de SURMOUNT-4 incluant 308 participants qui avaient perdu au moins 10 % pendant les 36 premières semaines puis étaient passés au placebo [4]. Les participants ont été répartis selon la proportion du poids perdu qu'ils avaient reprise à la semaine 88. Parmi eux, 54 avaient repris moins de 25 %, 77 entre 25 et 49 %, 103 entre 50 et 74 % et 74 au moins 75 %. Cela signifie que 254 sur 308 (82 %, calcul personnel) ont repris au moins un quart en un an.

Le tour de taille, le cholestérol non-HDL et l'insuline à jeun ne différaient pas significativement de la semaine 36 dans le groupe avec la plus faible reprise [4]. L'analyse est post hoc et les groupes ont été formés d'après un résultat survenu après la randomisation, ce n'est donc pas une comparaison randomisée. La pression artérielle systolique a en outre augmenté de près de 7 mmHg même dans le groupe avec la plus faible reprise. Une interprétation possible est qu'une partie du bénéfice sur la pression artérielle est liée au médicament ou au maintien du poids au niveau le plus bas, mais l'analyse ne permet pas de distinguer ces explications.

Les autres études vont dans le même sens :

• Extension de STEP 1 [1]. La pression artérielle systolique et diastolique est revenue au niveau initial à la semaine 120. La protéine C-réactive (CRP) et les lipides ont augmenté après l'arrêt mais restaient meilleurs que dans le groupe placebo pour la CRP, le cholestérol HDL, le cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les triglycérides. L'HbA1c a augmenté, mais une petite amélioration relative par rapport au placebo persistait. Parmi ceux avec prédiabète au départ, 93,6 % (sémaglutide) et 41,5 % (placebo) avaient normalisé leur statut glycémique à la semaine 68 ; à la semaine 120, les proportions étaient de 43,3 et 34,0 % respectivement.
• Méta-analyses. Tzang et al. ont constaté que la pression artérielle systolique augmentait de 7,09 mmHg après le sémaglutide (1,56 après le liraglutide) [8]. Dans le diabète de type 2, le poids a augmenté de 2,03 kg et l'HbA1c de 0,65 point de pourcentage [8]. West et al. estiment que l'HbA1c augmente de 0,05 mmol/mol, la glycémie à jeun de 0,06 mmol/L et la pression artérielle systolique de 0,5 mmHg par mois après l'arrêt, et que tous les marqueurs sont revenus à leur valeur initiale en 1,4 an [7].
• Prévention du diabète. Dans SURMOUNT-1, 2,4 % de ceux ayant reçu la tirzépatide avaient un diabète de type 2 17 semaines après la fin du traitement, contre 13,7 % après le placebo [10]. La durée sans traitement est trop courte pour dire si la protection persiste. Voir prédiabète.

Événements cardiovasculaires et mortalité après l'arrêt

Aucune donnée randomisée sur les événements cardiovasculaires, la mortalité ou d'autres critères cliniques après l'arrêt n'a été identifiée dans la revue de la littérature. Les données existantes portent sur des résultats pendant le traitement. Dans SELECT, le sémaglutide 2,4 mg a réduit de 20 % le risque de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral (HR 0,80 ; IC 0,72-0,90) chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire avérée, en surpoids ou obèses sans diabète, pour une exposition moyenne de 34,2 mois ; 16,6 % contre 8,2 % ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'un effet indésirable [18]. La perte de poids s'est maintenue jusqu'à quatre ans : -10,2 % contre -1,5 % à la semaine 208 [19]. La rapidité avec laquelle la protection cardiovasculaire s'atténue après l'arrêt est inconnue. Il est raisonnable de supposer que le bénéfice dépendant du poids et des marqueurs de risque suit la reprise, tandis que d'éventuels effets directs disparaissent avec le médicament, mais il s'agit d'une conclusion tirée des mécanismes et non des données.

Stratégies lors d'un arrêt ou d'une pause

Ce que disent les recommandations

Les documents diffèrent quant à la durée de stabilité pondérale exigée avant l'arrêt (1 an et 2-5 ans respectivement) et quant à la nécessité d'une diminution progressive. Aucun des délais ne repose sur une étude comparative, et le support de connaissances national ne propose pas de schéma de diminution [24]. La région d'Örebro indique elle-même que son conseil repose sur l'expérience clinique [25].

Comparaison des stratégies

Réduction de dose : SURMOUNT-MAINTAIN

SURMOUNT-MAINTAIN est la première étude publiée à tester si une dose plus faible suffit pour l'entretien [5, 6]. Le schéma comprenait 60 semaines de traitement ouvert par tirzépatide, titré par paliers de 2,5 mg toutes les quatre semaines jusqu'à la dose maximale tolérée (10 ou 15 mg), puis randomisation 3:3:2 vers la poursuite de la dose, 5 mg ou placebo pendant 52 semaines en suivi en double aveugle. Pour être randomisé, le participant devait tolérer au moins 10 mg sans changement de dose entre les semaines 48 et 60 et avoir perdu au moins 5 %. La randomisation était stratifiée selon que la perte était d'au moins 20 %, qu'un plateau pondéral (variation de poids inférieure à 5 % entre les semaines 48 et 60) avait été atteint et selon le sexe. Un traitement de secours avec reprise ou augmentation de dose de tirzépatide était proposé à partir de la semaine 84 à ceux qui avaient repris au moins la moitié du poids perdu [6].

Sur 441 inclus, 378 ont été randomisés (140 dose maximale tolérée, 144 vers 5 mg, 94 placebo) ; 91 % ont terminé l'étude. L'âge moyen était de 46,6 ans, 65 % étaient des femmes, le poids moyen de 113,8 kg, l'IMC de 40,1 kg/m² et l'HbA1c de 5,64 %. Les personnes diabétiques étaient exclues [5, 6].

Le critère principal était la variation de poids en pourcentage du départ à la semaine 112. Les estimations étaient de -21,9 % (IC -23,5 à -20,3) avec la poursuite de la dose maximale tolérée, -16,6 % (IC -18,0 à -15,1) avec 5 mg et -9,9 % (IC -11,1 à -8,8) après le placebo. La différence avec le placebo était de -12,0 points de pourcentage pour la dose maximale et de -6,6 (IC -8,3 à -5,0) pour 5 mg (p inférieur à 0,0001 pour toutes les comparaisons) [5]. Un traitement de secours a été utilisé par 8 % (11 sur 138) du groupe avec poursuite de la dose, 25 % (35 sur 142) du groupe 5 mg et 67 % (60 sur 90) du groupe placebo. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient les plus fréquents et survenaient surtout pendant l'augmentation de dose [5].

Trois façons de lire le résultat :

• Dose et bénéfice sont gradués. Passer de la dose maximale à 5 mg a coûté en moyenne 5,3 points de pourcentage de perte de poids par rapport à la poursuite de la dose maximale (calcul personnel), mais a donné 6,6 points de pourcentage de plus que le placebo. Pour celui qui, pour des raisons de tolérance, de coût ou d'accès, ne peut pas poursuivre à dose élevée, 5 mg est une meilleure option que l'arrêt [5].
• La variabilité est grande. Un quart du groupe 5 mg a repris suffisamment de poids pour recevoir un traitement de secours. Les auteurs écrivent que la réponse peut varier d'un individu à l'autre [5]. Aucun facteur prédictif de ceux qui tolèrent 5 mg n'est indiqué dans le résumé.
• 5 mg est une dose d'entretien autorisée. Le RCP de Mounjaro indique 5, 10 et 15 mg comme doses d'entretien recommandées [22]. La réduction de dose à 5 mg se situe donc dans le cadre de l'autorisation. Pour le sémaglutide, le RCP de Wegovy indique 2,4 mg (ou 7,2 mg) comme dose d'entretien et décrit la réduction de dose comme une mesure en cas de troubles gastro-intestinaux importants et comme un retour de 7,2 mg à 2,4 mg lorsqu'aucune amélioration supplémentaire n'est observée, mais non comme une stratégie d'entretien en cas de bon effet [21]. Une dose d'entretien plus faible de sémaglutide n'a pas de soutien randomisé dans le matériel examiné.

Le résultat concorde avec les effets de dose en début de traitement : dans SURMOUNT-1, la tirzépatide 5, 10 et 15 mg a donné des variations de poids de -15,0, -19,5 et -20,9 % respectivement après 72 semaines, contre -3,1 % avec le placebo [30]. Après trois ans chez des personnes avec prédiabète, les chiffres correspondants étaient de -12,3, -18,7 et -19,7 % [10]. Une dose inférieure à la dose maximale autorisée donne donc en soi un effet cliniquement significatif.

Allongement de l'intervalle entre les doses

Wong et al. rapportent une série rétrospective issue d'une consultation d'obésité orientée vers les soins primaires [13]. Trente adultes ayant atteint un plateau pondéral (variation inférieure à 5 % sur trois mois) sous sémaglutide ou tirzépatide hebdomadaire sont passés à une administration plus espacée à la même dose, le plus souvent toutes les deux semaines. Sur 38 qui avaient planifié le changement, quatre ne l'avaient jamais réalisé et quatre sont revenus à une administration hebdomadaire en raison d'une prise de poids avant le premier suivi, de sorte que 30 sur 34 (88 %) sont restés. Vingt et un utilisaient la tirzépatide (dose moyenne 10 mg) et neuf le sémaglutide (1,7 mg). Vingt-quatre s'injectaient avec au moins deux semaines d'intervalle et l'intervalle le plus long était de six semaines. La durée moyenne du schéma espacé était de 36 semaines (11-115). Le poids était de 87,9 kg avant le traitement, 74,1 kg au plateau et 72,4 kg au suivi ; les marqueurs du syndrome métabolique ont été préservés [13].

La série montre que certains patients qui ont choisi de réduire la fréquence ne prennent pas de poids pendant quelques mois. Elle ne montre pas que la stratégie est efficace ou sûre, pour plusieurs raisons. Elle est non contrôlée et rétrospective, les participants ont choisi eux-mêmes et étaient donc probablement particulièrement motivés, l'étude ne présente que ceux qui sont restés, la composition corporelle a été mesurée par bioimpédance, 26 sur 30 étaient blancs et seulement deux avaient une obésité de grade 2 ou 3 [13]. L'IMC moyen était en outre d'environ 25 (25,2) au plateau lorsque l'intervalle a été allongé, ce qui est une situation différente de celle de la personne dont l'IMC est encore supérieur à 30. L'allongement de l'intervalle est hors RCP, qui prévoit une administration hebdomadaire et autorise la modification du jour d'administration tant qu'au moins trois jours séparent les doses [21, 22]. La stratégie doit donc être décrite comme génératrice d'hypothèses jusqu'à l'existence de données contrôlées.

Diminution progressive avant l'arrêt

Il n'existe pas d'étude montrant qu'une diminution progressive protège contre la reprise de poids. La région d'Örebro recommande néanmoins une diminution lente sur, par exemple, 6-12 mois pour augmenter les chances de conserver le poids, et décrit ce conseil comme de l'expérience clinique [25]. Le support de connaissances national mentionne la réduction de la dose à la dose efficace la plus faible mais n'indique aucun schéma de diminution [24]. Quatre essais randomisés enregistrés, dont une étude pilote, testent cette question :

Deux conclusions. Les diminutions progressives enregistrées sont courtes (16-24 semaines) par rapport aux 6-12 mois de la région d'Örebro. Et avec une demi-vie du sémaglutide d'environ une semaine, et des taux encore présents dans le sang environ sept semaines après la dernière dose de 2,4 mg [21], l'exposition diminue d'elle-même pendant un ou deux mois, même après un arrêt brutal. Il est raisonnable mais non testé d'interpréter une courte diminution progressive comme un simple allongement de l'élimination pharmacocinétique déjà lente, qui change donc peu de chose. Un schéma s'étendant sur plusieurs mois serait pharmacologiquement plus qu'une élimination, mais son bénéfice n'est pas établi.

Mesures complémentaires

• Exercice. Dans l'étude S-LITE, 195 adultes obèses ont été randomisés, après un régime hypocalorique, vers l'exercice, le liraglutide 3,0 mg, les deux ou le placebo pendant un an [11]. Un an après la fin du traitement, les patients ayant reçu l'association avaient perdu 5,1 kg de plus (IC -10,0 à -0,2) qu'après le liraglutide seul, et davantage conservaient au moins 10 % de perte de poids (odds ratio 7,2 contre placebo, IC 2,4-21,3, et 4,2 contre liraglutide, IC 1,6-10,8). Après l'exercice seul, l'odds ratio contre placebo était de 3,7 (IC 1,2-11,1). Pendant l'année de suivi, la reprise a été de 6,0 kg supérieure après le liraglutide qu'après l'exercice [12]. Les données reposent sur une seule petite étude de 109 participants dans le suivi, et concernent le liraglutide. Le résultat constitue néanmoins l'un des rares appuis randomisés indiquant que l'exercice pendant l'année de traitement donne un résultat plus durable que le médicament seul : le poids et la composition corporelle se sont maintenus après l'exercice seul mais non après le liraglutide seul [12]. Voir masse musculaire, protéines et musculation, inactivité physique et sédentarité et prise en charge par les habitudes de vie dans l'obésité.
• Autre médicament. La recommandation canadienne indique que l'orlistat a donné moins de reprise après un régime hypocalorique (4,6 contre 7,0 kg après trois ans) et qu'aucune étude de la naltrexone et du bupropion pour l'entretien n'a été trouvée [15]. Aucune étude sur le passage à un autre médicament juste après l'arrêt du sémaglutide ou de la tirzépatide n'a été identifiée. Selon le support de connaissances national, l'orlistat est le seul médicament de l'obésité subventionné [24].
• Chirurgie. Pour les patients qui ont répondu mais ne peuvent pas poursuivre le traitement, la chirurgie bariatrique existe. Le support de connaissances décrit à son tour les analogues du GLP-1 comme un traitement possible en cas de reprise de poids après la chirurgie [24]. Voir suivi après chirurgie bariatrique.
• Alimentation, sommeil et santé mentale. L'apport en protéines et la structure des repas sont décrits dans conseils alimentaires pendant le traitement par GLP-1. Le sommeil et les troubles psychiques influencent le risque de prise de poids et doivent être explorés lors de l'arrêt, voir manque de sommeil, travail posté et rythme circadien et stress et troubles psychiques.

Propriétés des médicaments qui déterminent la pause et la reprise

Reprise du traitement

La reprise après une pause est traitée dans titration et ajustement de dose des médicaments GLP-1, où la recommandation repose sur les demi-vies et sur le RCP de Wegovy. Trois compléments sont nécessaires ici :

1. Un critère de reprise défini à l'avance est plus utile que d'attendre que le patient se manifeste lui-même. Le support de connaissances national indique que le médicament peut être réintroduit en cas de rechute pondérale ou lorsque des habitudes de vie saines deviennent difficiles à maintenir [24]. Dans SURMOUNT-MAINTAIN, le seuil du traitement de secours était une reprise d'au moins la moitié du poids perdu [6] ; c'est un critère d'étude et non une norme clinique.
2. Dans la cohorte américaine, la probabilité de reprise du traitement était d'autant plus élevée que le poids repris était important [14]. En même temps, seuls 36,3 % de ceux sans diabète ont repris le traitement en un an [14], de sorte que tous ceux qui en tireraient bénéfice ne le reprennent probablement pas.
3. Il n'existe pas de données randomisées sur l'effet de périodes de traitement répétées (traitement intermittent), mais West et al. le désignent comme un domaine de recherche prioritaire [7].

Arbre décisionnel en cas d'arrêt ou de pause

flowchart TD
A["Le patient souhaite<br>ou doit arrêter<br>le traitement par GLP-1"] --> B["Quel est le motif ?"]
B -->|Désir de grossesse| C["Pause planifiée<br>sémaglutide au moins 2 mois<br>tirzépatide au moins 1 mois<br>contraception entre-temps<br>Déjà enceinte :<br>arrêt immédiat"]
B -->|Effet indésirable grave| D["Arrêt selon<br>le RCP<br>pancréatite : ne pas reprendre"]
B -->|Coût ou accès| E["Envisager une dose<br>autorisée plus faible<br>et un plan de suivi"]
B -->|Poids cible atteint| F["Stabilité pondérale prolongée<br>et bon effet ?"]
F -->|Non| G["Poursuivre le traitement<br>et réévaluer<br>dans 3-6 mois"]
F -->|Oui| H["Réduction de dose<br>jusqu'à la dose<br>efficace la plus faible"]
E --> I["Suivi rapproché du poids<br>tour de taille pression artérielle glycémie"]
H --> I
C --> I
D --> I
I --> J["Reprise d'un quart<br>du poids perdu ?"]
J -->|Non| K["Poursuivre le suivi<br>au moins une fois par an"]
J -->|Oui| L["Renforcer le soutien<br>et envisager la reprise"]

Figure : Arbre décisionnel en cas d'arrêt ou de pause. Le seuil d'un quart du poids perdu est un avis d'expert fondé sur la répartition de l'analyse post hoc montrant que le tour de taille et le cholestérol non-HDL n'ont pas varié de façon notable en dessous de 25 % de reprise [4]. La durée de stabilité pondérale requise fait l'objet de désaccords entre les recommandations (1 an selon la région d'Örebro, environ 2-5 ans selon le support de connaissances national) [24, 25].

Situations particulières

La discussion sur le traitement au long cours

Comment aborder la question

Wong et al. décrivent « vais-je devoir le prendre pour toujours ? » comme la question la plus fréquente qu'ils reçoivent de la part des patients qui débutent [13]. Une réponse honnête comporte trois parties : ce qui se passe à l'arrêt (les chiffres ci-dessus), les alternatives si le traitement ne peut pas se poursuivre (réduction de dose, autre méthode, chirurgie) et le fait que la décision peut être réexaminée.

• L'obésité comme maladie chronique. L'OMS décrit l'obésité comme une maladie chronique et récidivante nécessitant des soins à vie [16]. Le support de connaissances suédois raisonne de la même façon : le médicament devrait être poursuivi longtemps, comme pour les autres maladies chroniques [24]. Se référer par analogie au traitement antihypertenseur ou hypolipémiant est factuel : on ne s'attend pas à ce que la pression artérielle reste normale lorsque le médicament est retiré.
• Langage. Le support de connaissances national recommande de demander la permission avant de discuter du poids, de poser la question dans une perspective de santé et de parler de personnes vivant avec l'obésité plutôt que de « patients obèses » [24]. La déclaration de consensus internationale pour mettre fin à la stigmatisation décrit que la stigmatisation du poids peut causer des dommages physiques et psychiques et que les personnes concernées reçoivent de moins bons soins [20]. Une discussion qui fait vivre au patient une reprise de poids après l'arrêt comme un échec personnel risque de rendre plus difficile d'aborder à nouveau la question.
• Attentes avant le début. West et al. citent une enquête américaine où l'intérêt pour les médicaments GLP-1 est passé de 45 à 14 % lorsque les participants étaient informés de la reprise de poids après l'arrêt [7]. Que le patient en soit informé à l'avance fait partie du consentement éclairé, même si cela diminue l'intérêt.
• Accord plutôt que promesse. Des décisions communes sur le suivi, la variation de poids tolérée et ce qui se passe si le seuil est franchi (reprise, soutien renforcé) sont plus utiles qu'une décision unique de « arrêter » ou de « continuer ».

Questions fréquentes et réponses possibles

Une information destinée au patient figure dans vivre avec un traitement par GLP-1.

Suivi après l'arrêt

Les données sur le calendrier de suivi sont faibles. Le support de connaissances national indique que les personnes ayant reçu un traitement actif de l'obésité doivent être suivies de façon structurée et régulière pendant de nombreuses années, souvent à vie, et que l'intervalle peut être d'au moins une fois par an pour les patients ayant atteint leurs objectifs thérapeutiques [24]. Le calendrier suivant est un avis d'expert fondé sur les points de mesure des études et sur le fait que l'exposition diminue au cours des premières semaines.

Seuils à définir à l'avance (avis d'expert) : une reprise d'un quart du poids perdu comme signal de soutien renforcé et de discussion sur la reprise du traitement, et la moitié du poids perdu comme signal que la reprise du traitement devrait être réalisée si aucune raison ne s'y oppose. Le premier seuil repose sur la répartition de l'analyse post hoc qui montrait que le tour de taille et le cholestérol non-HDL ne variaient pas de façon notable en dessous de 25 % de reprise [4], le second sur le critère de traitement de secours de SURMOUNT-MAINTAIN [6]. Outre le poids, il convient de demander si l'appétit a changé, si le patient a besoin d'aide pour l'alimentation et l'activité physique et si d'autres médicaments peuvent contribuer à la prise de poids, voir prise de poids d'origine médicamenteuse et suivi du traitement par GLP-1.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Diminution progressive avant l'arrêt. Aucune étude randomisée terminée. Quatre études enregistrées ont une fin estimée en 2027-2028 [26-29]. D'ici là, les conseils de diminution sur 6-12 mois reposent sur l'expérience clinique [25].
• Durée de stabilité pondérale avant l'arrêt. La région d'Örebro indique 1 an, le support de connaissances national environ 2-5 ans [24, 25]. Aucun des seuils n'a été testé.
• Réduction de dose pour le sémaglutide. SURMOUNT-MAINTAIN ne concerne que la tirzépatide, a été réalisée aux États-Unis et financée par le fabricant. Les données randomisées équivalentes pour le sémaglutide manquent dans le matériel examiné [5].
• Allongement de l'intervalle entre les doses. Une seule série non contrôlée [13]. Sur le plan pharmacocinétique, il est raisonnable qu'une administration plus espacée donne une exposition moyenne plus faible, mais l'effet sur le poids n'est pas établi par des études contrôlées.
• Évolution à long terme. Une seule étude avait plus d'un an de suivi après l'arrêt, et les médicaments plus récents ont au maximum 12 mois ; le reste est extrapolé [7]. L'extension de STEP 1 ne peut pas déterminer si la reprise s'aplanit sous le poids initial [1].
• Facteurs prédictifs. On ne sait pas quels patients conservent leur poids sans médicament [7]. Dans l'extension de STEP 1, les femmes et les personnes normoglycémiques ont perdu davantage, mais les différences étaient faibles [1].
• Critères cliniques. Aucune donnée randomisée sur les événements cardiovasculaires ou la mortalité après l'arrêt.
• Traitement intermittent. Les périodes de traitement répétées n'ont pas été testées [7].
• Différences entre les revues. Les chiffres varient selon le médicament, la durée du traitement, le suivi et la méthode, et l'hétérogénéité est élevée (I² 99,6 % dans une revue) [8]. La reprise d'un patient donné ne peut pas être prédite à partir de la moyenne.
• Composition corporelle lors de la reprise. Les études examinées ne rapportent pas comment la masse musculaire et la masse grasse se répartissent pendant la reprise.

Disponibilité en Suède

Le remboursement et la subvention des médicaments en Suède changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de la TLV et de Läkemedelsverket. Selon le support de connaissances national (date de décision 2026-05-11), l'orlistat est actuellement le seul médicament de l'obésité subventionné, et le support décrit les autres médicaments, dont Wegovy, Mounjaro et Saxenda, sans les recommander [24]. Cela concerne l'indication obésité ; le statut de remboursement dans le diabète de type 2 dépend de la préparation et est décrit dans l'article sur la prescription ci-dessous. Le coût est donc un motif réaliste d'interruption du traitement, et ce motif devrait être abordé comme une question de planification à un stade précoce. Les détails sur la prescription et l'accès figurent dans médicaments GLP-1 en Suède : prescription, subvention et accès. Les préparations et modes d'administration plus récents sont décrits dans nouveaux médicaments contre l'obésité. Les RCP ci-dessus sont les versions de l'UE (EMA) de médicaments autorisés par la procédure centralisée. Les données suédoises sur la persistance et l'arrêt n'ont pas été identifiées dans la revue de la littérature.

Sources

1. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 2022. PMID: 35441470
2. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 33755728
3. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
4. Horn DB, Linetzky B, Davies MJ et al. Cardiometabolic Parameter Change by Weight Regain on Tirzepatide Withdrawal in Adults With Obesity: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT-4 Trial. JAMA Internal Medicine 2026. PMID: 41284285
5. Horn DB, Aronne LJ, Wharton S et al. Tirzepatide for maintenance of bodyweight reduction in people with obesity in the USA (SURMOUNT-MAINTAIN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2026. PMID: 42119587
6. Horn DB, Aronne LJ, Wharton S et al. Tirzepatide for the Maintenance of Body Weight Reduction: Rationale, Design, and Baseline Characteristics of SURMOUNT-MAINTAIN. Obesity 2025. PMID: 40916045
7. West S, Scragg J, Aveyard P et al. Weight regain after cessation of medication for weight management: systematic review and meta-analysis. BMJ 2026. PMID: 41500720
8. Tzang CC, Wu PH, Luo CA et al. Metabolic rebound after GLP-1 receptor agonist discontinuation: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine 2025. PMID: 41399474
9. Berg S, Stickle H, Rose SJ, Nemec EC. Discontinuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists and body habitus: A systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews 2025. PMID: 40186344
10. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39536238
11. Lundgren JR, Janus C, Jensen SBK et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33951361
12. Jensen SBK, Blond MB, Sandsdal RM et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, GLP-1 receptor agonist, or both combined followed by one year without treatment: a post-treatment analysis of a randomised placebo-controlled trial. EClinicalMedicine 2024. PMID: 38544798
13. Wong M, Wu A, Garhe PK, Biermann M. Reduced-Frequency GLP1 Therapy Maintains Weight, Body Composition, and Metabolic Syndrome Improvements: A Case Series. Obesity 2026. PMID: 41732031
14. Rodriguez PJ, Zhang V, Gratzl S et al. Discontinuation and Reinitiation of Dual-Labeled GLP-1 Receptor Agonists Among US Adults With Overweight or Obesity. JAMA Network Open 2025. PMID: 39888616
15. Pedersen SD, Manjoo P, Dash S et al. Pharmacotherapy for obesity management in adults: 2025 clinical practice guideline update. CMAJ 2025. PMID: 40789597
16. Celletti F, Farrar J, De Regil L. World Health Organization Guideline on the Use and Indications of Glucagon-Like Peptide-1 Therapies for the Treatment of Obesity in Adults. JAMA 2026. PMID: 41324410
17. Maya J, Pant D, Fu Y et al. Gestational Weight Gain and Pregnancy Outcomes After GLP-1 Receptor Agonist Discontinuation. JAMA 2025. PMID: 41284263
18. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37952131
19. Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nature Medicine 2024. PMID: 38740993
20. Rubino F, Puhl RM, Cummings DE et al. Joint international consensus statement for ending stigma of obesity. Nature Medicine 2020. PMID: 32127716
21. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Wegovy (semaglutid): produktresumé, avsnitt 4.2, 4.4, 4.6, 5.1 och 5.2. Version med dosen 7,2 mg, läst 2026-10-29.
22. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Mounjaro (tirzepatid): produktresumé, avsnitt 4.2, 4.4, 4.6, 5.1 och 5.2. Läst 2026-10-29.
23. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Saxenda (liraglutid): produktresumé, avsnitt 4.2, 4.6 och 5.2. Läst 2026-10-29.
24. Nationellt programområde endokrina sjukdomar. Kliniskt kunskapsstöd: Obesitas hos vuxna, inklusive Grund för rekommendation. 1177 för vårdpersonal, beslutsdatum 2026-05-11.
25. Region Örebro län, Läkemedelscentrum. Obesitas: läkemedel som stöd vid viktminskning. Rekommenderade läkemedel, version oktober 2025.
26. ClinicalTrials.gov. Evaluation of a Semaglutide Dose-Tapering Regimen for Weight-Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: A Randomized, Non-Inferiority, Open-Label Clinical Study. NCT07783854, registrerad 2026.
27. ClinicalTrials.gov. Tapered Versus Abrupt Discontinuation of Semaglutide After Treatment of Recurrent Weight Gain or Suboptimal Response Following Metabolic and Bariatric Surgery: a Randomized, Double-blind Trial. NCT07859176, registrerad 2026.
28. ClinicalTrials.gov. Impact of Semaglutide Withdrawal on Cardiometabolic Profile and Physiology of Energy Balance: a Randomized Controlled Trial Comparing Gradual Dose Reduction With Immediate Treatment Cessation. NCT07294950, registrerad 2026.
29. ClinicalTrials.gov. OFF-RAMP Feasibility: a Pilot Trial Comparing Different Off-ramping Strategies for Maintaining Weight Loss Among Adults Using Incretin Based Therapies for Obesity. NCT07832084, registrerad 2026.
30. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35658024