Sémaglutide, tirzépatide ou liraglutide ? Choix du médicament dans l'obésité

Résumé

Trois médicaments injectables à base d'incrétines sont autorisés dans l'UE pour la prise en charge du poids chez l'adulte atteint d'obésité : le sémaglutide (Wegovy, une fois par semaine), le tirzépatide (Mounjaro, une fois par semaine) et le liraglutide (Saxenda, une fois par jour) [1, 2, 3]. Le choix doit se fonder sur la perte de poids souhaitée, sur les comorbidités à influencer, ainsi que sur la tolérance, l'accès et le coût.

• Efficacité. Dans SURMOUNT-5 (étude ouverte, 751 personnes sans diabète), le tirzépatide a donné une perte de poids de 20,2 % et le sémaglutide de 13,7 % après 72 semaines, soit une différence d'environ 6,5 points de pourcentage [4]. Dans STEP 8, le sémaglutide 2,4 mg a donné 15,8 % et le liraglutide 3,0 mg 6,4 % après 68 semaines [5]. Le classement est le suivant : tirzépatide, sémaglutide, liraglutide.
• Données sur les critères cliniques. Le sémaglutide 2,4 mg a réduit les événements cardiovasculaires en cas de maladie cardiovasculaire établie sans diabète (SELECT, rapport de risque instantané, hazard ratio, HR, 0,80) [6]. Le tirzépatide a réduit le décès ou les événements d'insuffisance cardiaque en cas d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp ; SUMMIT, HR 0,62) et a réduit l'apnée du sommeil [7, 8]. L'étude de critères cliniques du liraglutide (LEADER) a utilisé la dose pour le diabète, 1,8 mg [3, 9].
• Tolérance. Les effets indésirables gastro-intestinaux (GI) sont très fréquents avec les trois médicaments. Il n'a pas été démontré que le liraglutide soit mieux toléré que le sémaglutide [5, 10].
• Grossesse. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois et le tirzépatide au moins 1 mois avant une grossesse planifiée [1, 2].
• En Suède. Aucun de ces médicaments n'est inclus dans le système de remboursement des médicaments (läkemedelsförmånen) dans l'obésité. La TLV a rejeté le 2026-02-19 le remboursement de Wegovy [11, 12]. Le support de connaissances clinique national suédois (2026) considère les médicaments comme un complément à la prise en charge des habitudes de vie lorsque l'indice de masse corporelle (IMC) est d'au moins 35, ou de 30-35 avec une maladie secondaire, mais ne décrit les préparations injectables que comme état des connaissances, et les recommandations de Socialstyrelsen ne recommandent, parmi les médicaments, que l'orlistat [13, 14].

Aucune étude ne montre qu'un choix donne de meilleurs critères cliniques « durs » qu'un autre chez un même patient. Le choix repose sur les données des études et les résumés des caractéristiques du produit, et ne constitue pas une recommandation de pratique clinique : le tirzépatide est le premier choix lorsque l'objectif est une perte de poids maximale ou l'apnée du sommeil, le sémaglutide lorsque l'objectif est la réduction du risque cardiovasculaire sans diabète, et les deux sont raisonnables en cas d'ICFEp et de diabète de type 2.

Contexte : la décision en question

L'obésité est une maladie chronique, et le traitement médicamenteux est un complément à la prise en charge des habitudes de vie, et non une alternative [14, 15]. La prise en charge des habitudes de vie est décrite dans prise en charge des habitudes de vie dans l'obésité et le bilan dans bilan de l'obésité. La question de savoir s'il faut prescrire un médicament, la sélection des patients et la conduite de l'entretien sont traitées dans initiation d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité, et l'évaluation de l'effet, l'absence d'effet et l'arrêt dans suivi d'un traitement par GLP-1. Lorsque l'indication est établie, il reste à choisir la préparation, ce qui est l'objet de cet article. La vue d'ensemble de tous les médicaments de la perte de poids, y compris l'orlistat et la naltrexone-bupropion, figure dans traitement pharmacologique de l'obésité et obésité et traitement médical du poids.

L'indication autorisée est la même pour les trois : complément à un régime hypocalorique et à une activité physique accrue lorsque l'IMC est d'au moins 30 kg/m² ou que l'IMC est de 27-29,9 kg/m² avec au moins une comorbidité liée au poids [1, 2, 3]. L'énumération des comorbidités diffère légèrement selon les résumés des caractéristiques du produit (la maladie cardiovasculaire est mentionnée pour le sémaglutide et le tirzépatide mais pas pour le liraglutide), ce qui influence rarement la pratique. Un calculateur d'IMC est disponible sous IMC et surface corporelle, et la stadification selon la charge de complications est fournie par l'Edmonton Obesity Staging System.

Les substances agissent sur le même récepteur mais avec un profil différent. Le sémaglutide et le liraglutide sont des agonistes du récepteur du GLP-1. Le tirzépatide est un agoniste à la fois du récepteur du GIP et du récepteur du GLP-1 [2]. La part de la perte de poids plus importante du tirzépatide qui tient à la composante GIP n'est pas établie, et aucune différence de profil d'effets indésirables entre les substances qui orienterait le choix n'a été démontrée.

Comparaison des trois médicaments

L'indication détaillée, la posologie et l'effet de chaque préparation sont décrits dans Wegovy (sémaglutide) dans l'obésité et Mounjaro (tirzépatide) dans l'obésité. Sources du tableau : [1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]. Les prix et le remboursement sont indiqués dans la section sur la disponibilité en Suède. Les chiffres proviennent d'études différentes, avec des populations, des durées et des principes d'analyse différents, et ne sont pas directement comparables. Seules SURMOUNT-5 et STEP 8 sont des comparaisons directes.

Posologie et titration

En cas de symptômes gastro-intestinaux marqués, l'augmentation progressive du sémaglutide peut être retardée ou la dose réduite au palier précédent [1]. Le support de connaissances national indique que la dose finale doit être adaptée à la tolérance et à l'effet, et qu'en cas de bon effet la dose peut être réduite à la dose efficace la plus faible afin d'éviter la reprise de poids [14]. Le critère formel d'arrêt après 12 semaines concerne le liraglutide. Pour le sémaglutide et le tirzépatide, les résumés des caractéristiques du produit n'indiquent aucun critère équivalent chez l'adulte, tandis que le support de connaissances recommande une évaluation après 12-16 semaines avec arrêt et changement de traitement en l'absence de résultat, et qu'un support de prescription régional pour les trois préparations injectables applique une perte de poids de 5 % après 12 semaines, calculée à partir de l'atteinte de la dose d'entretien [1, 2, 3, 12, 14]. L'ajustement posologique en cas de doses oubliées et le changement de préparation sont décrits dans titration et ajustement posologique des médicaments GLP-1. Une instruction à remettre au patient figure dans comment utiliser un stylo hebdomadaire : Wegovy, Mounjaro et Ozempic pas à pas.

Pour le tirzépatide, la différence entre 10 mg et 15 mg dans SURMOUNT-1 était faible (19,5 contre 20,9 %), tandis que 5 mg a donné 15,0 % [16]. Cela plaide pour qu'une dose d'entretien plus faible puisse suffire à de nombreux patients, ce qui peut aussi réduire le coût. Dans SURMOUNT-5, 81,8 % du groupe tirzépatide et 86,4 % du groupe sémaglutide étaient à la dose maximale à la semaine 72 selon une analyse post hoc [24].

Études comparatives directes

Tirzépatide contre sémaglutide : SURMOUNT-5

SURMOUNT-5 est la seule comparaison directe randomisée entre le tirzépatide et le sémaglutide dans l'obésité [4].

Comment lire le résultat :

• L'ampleur est cliniquement pertinente. La différence d'environ 6-6,5 points de pourcentage correspond, pour une personne de 120 kg, à 7-8 kg supplémentaires.
• L'étude est ouverte et financée par le fabricant du tirzépatide [4]. Le critère de poids est mesurable objectivement, ce qui réduit le risque que la conception ouverte crée un biais, mais les perdus de vue et l'observance peuvent être influencés par le fait que le patient sait quel médicament il reçoit.
• La dose de sémaglutide était au maximum de 2,4 mg. La dose de 7,2 mg, désormais autorisée, ne figurait pas dans la comparaison. Dans STEP UP, 7,2 mg a donné 3,1 points de pourcentage supplémentaires (IC à 95 % 1,6 à 4,7) par rapport à 2,4 mg : -18,7 contre -15,6 % après 72 semaines dans l'analyse du régime de traitement [1, 25]. Une comparaison indirecte entre études (le tirzépatide 15 mg a donné -20,9 % dans SURMOUNT-1) suggère une différence plus faible que dans SURMOUNT-5, mais les populations diffèrent [16]. Il n'existe aucune comparaison directe entre le tirzépatide et le sémaglutide 7,2 mg.
• Le critère est la perte de poids, pas les événements. L'étude n'était pas dimensionnée pour les événements cardiovasculaires, l'apnée du sommeil ou la maladie hépatique.
• La tolérance à la dose maximale n'a pas clairement différé. Environ 82 et 86 % respectivement restaient à la dose maximale autorisée à la semaine 72 [24].

Sémaglutide contre liraglutide : STEP 8

STEP 8 a randomisé 338 adultes sans diabète (IMC d'au moins 30, ou d'au moins 27 avec comorbidité) entre le sémaglutide 2,4 mg une fois par semaine et le liraglutide 3,0 mg une fois par jour pendant 68 semaines. La comparaison entre les groupes actifs était ouverte, tandis que chaque groupe actif était en double aveugle contre placebo [5].

Le placebo regroupé a donné -1,9 % [5]. L'étude est petite (338 participants, 19 centres américains), mais l'intervalle de confiance de la différence est largement éloigné de zéro. En pratique, le liraglutide conserve sa place surtout lorsque le sémaglutide et le tirzépatide ne peuvent pas être utilisés ou ne sont pas tolérés, ou lorsqu'un dosage quotidien est souhaité.

Méta-analyses en réseau et comparaisons indirectes

• Une méta-analyse en réseau de Shi et al. (recherche jusqu'en mars 2021, donc avant le tirzépatide) a constaté que la phentermine-topiramate et les agonistes du récepteur du GLP-1 étaient les plus efficaces, et que le sémaglutide donnait dans une analyse post hoc une variation de poids de -11,4 % (IC à 95 % -12,5 à -10,3) par rapport à la seule prise en charge des habitudes de vie. L'original a été rétracté et republié en 2024 avec de petites modifications chiffrées [26].
• Une méta-analyse bayésienne en réseau de 19 études a constaté que les double agonistes donnaient en moyenne une perte de poids d'environ 11,0 kg contre environ 9,0 kg pour les agonistes du GLP-1, et que le diabète de type 2 réduisait la perte de poids d'environ 4-5 kg [27].
• Une méta-analyse en réseau italienne réalisée en vue de recommandations nationales a constaté que le tirzépatide dans l'obésité de classe I était comparable aux deux pontages chirurgicaux (Roux-en-Y et à une anastomose) et meilleur que tous les autres comparateurs, tandis que le sémaglutide donnait une perte de poids plus élevée que les autres médicaments, à l'exception du tirzépatide. Pour un IMC supérieur à 40, le sémaglutide était statistiquement inférieur à la gastrectomie en manchon et au bypass gastrique [28].
• Des données observationnelles issues de registres d'assurance américains dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée n'ont trouvé aucun avantage significatif du tirzépatide par rapport au sémaglutide pour l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou le décès (HR 0,86 ; IC à 95 % 0,70-1,06) [29].

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Figure : variation du poids en pourcentage du poids initial dans SURMOUNT-5 (analyse quelle que soit l'observance) et STEP 8 [4, 5].

Diabète de type 2

Dans le diabète de type 2, la perte de poids est systématiquement plus faible. Le sémaglutide 2,4 mg a donné -9,6 % contre -3,4 % sous placebo après 68 semaines (STEP 2) [18]. Le tirzépatide 10 mg et 15 mg a donné respectivement -12,8 et -14,7 % contre -3,2 % après 72 semaines (SURMOUNT-2) [17]. Le liraglutide 3,0 mg a donné -5,9 % contre -2,0 % après 56 semaines dans SCALE Diabetes [3]. La comparaison directe entre le tirzépatide et le sémaglutide 1 mg dans le diabète de type 2 (SURPASS-2, 40 semaines) a montré une réduction plus importante de l'HbA1c (différence -0,15, -0,39 et -0,45 points de pourcentage pour 5, 10 et 15 mg) et une perte de poids plus importante (-1,9, -3,6 et -5,5 kg) avec le tirzépatide [30]. Il s'agit des doses de sémaglutide pour le diabète, et non de 2,4 mg.

Aide à la décision selon le profil du patient

Le choix ci-dessous repose sur les données des études et les résumés des caractéristiques du produit et ne constitue pas une recommandation de pratique clinique. Aucune recommandation ne classe le sémaglutide et le tirzépatide selon la comorbidité ; le support de connaissances national indique que le choix du médicament en cas de maladie secondaire peut être guidé par les bénéfices de santé attendus [14]. Selon le profil :

Algorithme de choix

flowchart TD
A["Adulte obèse<br>indication d'un médicament<br>établie"] --> B["Obstacles absolus ?<br>Grossesse, CMT ou NEM 2,<br>gastroparésie sévère, ou pour<br>sémaglutide et liraglutide<br>DFGe inférieur à 30, NYHA IV<br>ou allaitement"]
B -->|Oui| C["Reporter, s'abstenir ou<br>choisir un autre traitement<br>envisager un avis spécialisé"]
B -->|Non| B2["Mises en garde relatives ?<br>Pancréatite antérieure,<br>lithiase biliaire, rétinopathie,<br>trouble des conduites alimentaires actif"]
B2 -->|Oui| B3["Évaluation individuelle,<br>titration lente<br>et suivi"]
B2 -->|Non| D["Maladie cardiovasculaire établie<br>sans diabète ?"]
B3 --> D
D -->|Oui| E["Sémaglutide 2,4 mg<br>données de critères cliniques SELECT"]
D -->|Non| F["Insuffisance cardiaque à fraction<br>d'éjection préservée ?"]
F -->|Oui| G["Sémaglutide ou tirzépatide<br>données STEP-HFpEF et SUMMIT"]
F -->|Non| H["Apnée du sommeil<br>modérée à sévère ?"]
H -->|Oui| I["Tirzépatide<br>données SURMOUNT-OSA"]
H -->|Non| J["Besoin d'une perte de poids<br>importante ou IMC<br>supérieur à 40 ?"]
J -->|Oui| K["Tirzépatide en premier<br>envisager la chirurgie en parallèle"]
J -->|Non| L["Sémaglutide ou tirzépatide<br>selon tolérance, accès<br>et coût"]
E --> M["Titrer lentement<br>évaluer à 12 à<br>16 semaines à la dose d'entretien"]
G --> M
I --> M
K --> M
L --> M
M --> N["Effet insuffisant ou<br>mauvaise tolérance ?"]
N -->|Oui| O["Réduire la dose, changer de substance<br>ou envisager la chirurgie"]
N -->|Non| P["Poursuivre à long terme<br>le traitement n'est pas arrêté<br>à l'atteinte du poids cible"]

Figure : proposition d'algorithme de décision pour le choix entre sémaglutide et tirzépatide. Le liraglutide est une option de repli en cas de mauvaise tolérance, de disponibilité ou de préférence. Le schéma repose sur les données des études et les résumés des caractéristiques du produit et ne constitue pas une recommandation de pratique clinique. Valable pour les adultes. CMT : cancer médullaire de la thyroïde. NEM 2 : néoplasie endocrinienne multiple de type 2. NYHA IV : classe IV de la New York Heart Association.

Profils particuliers

Maladie cardiovasculaire établie

SELECT a inclus 17 604 personnes, âgées d'au moins 45 ans, atteintes d'une maladie cardiovasculaire établie et d'un IMC d'au moins 27 kg/m² mais sans diabète. Le sémaglutide 2,4 mg a réduit le critère composite principal de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal et d'AVC non fatal de 8,0 à 6,5 % (HR 0,80 ; IC à 95 % 0,72-0,90) pendant un suivi moyen de 39,8 mois. Le médicament a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 16,6 % contre 8,2 % sous placebo [6]. Le bénéfice clinique concerne donc les personnes qui tolèrent le médicament. Les recommandations américaines sur le syndrome cardiovasculaire-rénal-métabolique cite SELECT comme fondement du sémaglutide dans l'obésité avec maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) établie pour réduire le poids et les événements cardiovasculaires graves [32]. Voir aussi diabète : complications macrovasculaires et comorbidité liée à l'obésité et risque cardiovasculaire.

Le tirzépatide dans le diabète de type 2 avec ASCVD était non inférieur au dulaglutide 1,5 mg pour le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde et l'AVC (HR 0,92 ; IC à 95,3 % 0,83-1,01 ; P=0,003 pour la non-infériorité ; P=0,09 pour la supériorité) [20]. Ce n'est pas équivalent à une étude de critères cliniques contrôlée par placebo dans l'obésité. Les données de critères cliniques du liraglutide proviennent de LEADER (diabète de type 2, dose jusqu'à 1,8 mg, HR 0,87 ; IC à 95 % 0,78-0,97), et non de la dose pour l'obésité de 3,0 mg [3, 9].

Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

Deux études randomisées apportent des types de preuves différents. L'ICFEp est l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. Le KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, score de synthèse clinique) a une échelle de 0 à 100 où un score plus élevé est meilleur.

Les deux préparations améliorent les symptômes et la fonction. Seule SUMMIT avait une variable d'événement comme critère principal, tandis que STEP-HFpEF avait les symptômes et le poids. Cela plaide pour le tirzépatide si la prévention des événements d'insuffisance cardiaque est la priorité, mais les données observationnelles ne trouvent aucune différence entre les préparations pour l'hospitalisation ou le décès [29]. Le résumé des caractéristiques du produit du sémaglutide indique que le traitement n'est pas recommandé en classe NYHA IV [1]. Les recommandations américaines publiées en 2026 désignent les inhibiteurs du SGLT2 comme traitement de base de l'ICFEp et met en avant le sémaglutide et le tirzépatide comme compléments dans l'obésité pour un meilleur état de santé, une meilleure capacité fonctionnelle et moins d'événements d'insuffisance cardiaque [32]. Contexte dans insuffisance cardiaque et traitement pharmacologique de l'insuffisance cardiaque.

Apnée obstructive du sommeil

SURMOUNT-OSA comprenait deux études de 52 semaines avec le tirzépatide à la dose maximale tolérée (10 ou 15 mg) chez des adultes atteints d'apnée du sommeil modérée à sévère et d'obésité (IMC moyen 39,1 et 38,7 respectivement). L'indice d'apnées-hypopnées (IAH) a diminué de 25,3 et 29,3 événements par heure avec le tirzépatide, soit une différence par rapport au placebo de -20,0 (IC à 95 % -25,8 à -14,2) et -23,8 (IC à 95 % -29,6 à -17,9) événements par heure. L'étude 1 concernait des personnes qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas utiliser la PPC, l'étude 2 des personnes sous PPC. Comme l'utilisation de la PPC a été interrompue 7 jours avant la mesure du critère dans l'étude 2, aucune conclusion ne peut être tirée sur un bénéfice supplémentaire du tirzépatide en plus de la PPC [2, 8]. Le liraglutide a réduit l'IAH davantage que le placebo dans une étude de 32 semaines (SCALE Sleep Apnoea) [3]. Il n'existe pas d'études randomisées sur l'apnée obstructive du sommeil avec le sémaglutide. Le traitement médicamenteux ne remplace pas la PPC en cas d'apnée du sommeil sévère. Voir apnée obstructive du sommeil et STOP-Bang pour le dépistage.

Stéatose hépatique métabolique (MASLD) et MASH

La MASLD (stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique) et sa forme inflammatoire, la MASH, sont décrites dans l'article sur la MASLD et la MASH. En cas de MASH confirmée par biopsie avec fibrose F2-F3, le sémaglutide 2,4 mg a donné, dans l'analyse intermédiaire de l'étude de phase 3 ESSENCE (semaine 72, 800 patients), une résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose chez 62,9 % contre 34,3 % sous placebo, et une diminution de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite chez 36,8 % contre 22,4 %. L'étude se poursuit pendant 240 semaines [22]. Le tirzépatide a donné, dans l'étude de phase 2 SYNERGY-NASH, une résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose chez 44, 56 et 62 % (5, 10 et 15 mg) contre 10 % sous placebo, mais l'amélioration de la fibrose (51-55 % contre 30 %) ne présentait pas de courbe dose-réponse claire [23]. Le sémaglutide dispose donc d'un soutien de phase 3, le tirzépatide seulement d'un soutien de phase 2 pour le moment. Le résumé des caractéristiques du produit de Wegovy indique que le médicament n'a pas été étudié en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère avec MASH et que son utilisation n'y est pas recommandée [1]. Le risque de fibrose peut être estimé avec le FIB-4.

Maladie rénale chronique et diabète de type 2

Dans FLOW, le sémaglutide 1,0 mg a réduit un critère rénal composite de 24 % (HR 0,76 ; IC à 95 % 0,66-0,88) chez 3 533 personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, et les événements cardiovasculaires graves de 18 % (HR 0,82) [31]. Il s'agit de la dose pour le diabète, et non de Wegovy. Wegovy n'est pas recommandé lorsque le DFGe est inférieur à 30 ml/min/1,73 m², tandis que le tirzépatide peut être utilisé avec prudence et sans ajustement posologique même en cas d'insuffisance rénale terminale, mais avec une expérience limitée [1, 2]. Voir maladie rénale chronique.

Prévention du diabète

Dans SCALE, le liraglutide 3,0 mg chez des personnes en prédiabète a donné 3 % contre 11 % de diabète de type 2 de nouvelle survenue après 160 semaines sous traitement en cours (HR environ 0,2) [3]. Dans SURMOUNT-1, les chiffres correspondants étaient de 1,2 % contre 12,6 % après 176 semaines avec le tirzépatide [2]. Ces analyses portent sur la période sous traitement en cours et ne disent rien du risque après l'arrêt. Voir prédiabète.

Effets indésirables et sécurité

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les nausées, vomissements, diarrhées et constipations sont très fréquents avec les trois médicaments et le plus souvent plus marqués pendant l'augmentation des doses [1, 2, 3]. Les mesures préventives et la prise en charge sont décrites dans effets indésirables gastro-intestinaux des médicaments GLP-1.

Les chiffres proviennent d'études différentes et ne peuvent pas être comparés exactement [1, 2]. Une méta-analyse en réseau d'études randomisées chez des personnes sans diabète a constaté un risque accru de nausées avec le liraglutide, le sémaglutide et le tirzépatide, un risque accru de vomissements avec les trois, et un risque accru de constipation avec le sémaglutide et le liraglutide [10]. Il n'existe pas de preuve claire que le sémaglutide ou le tirzépatide soit mieux toléré que l'autre, et il n'a pas été démontré que le liraglutide soit mieux toléré que le sémaglutide : dans STEP 8, deux fois plus de patients ont arrêté le liraglutide que le sémaglutide [5].

Les mesures pratiques étayées par les résumés des caractéristiques du produit sont de retarder ou de faire marche arrière dans l'augmentation des doses, de maintenir un apport hydrique et d'éviter la déshydratation, en particulier en cas d'insuffisance rénale, car la perte de liquide peut aggraver la fonction rénale [1, 2, 3].

Lithiase biliaire, pancréatite et autres effets indésirables propres aux médicaments

Le résumé des caractéristiques du produit du tirzépatide ne contient pas de mise en garde équivalente sur la NAION. Les résumés des caractéristiques du produit du sémaglutide et du tirzépatide ne contiennent pas de mise en garde particulière sur la dépression ou le risque suicidaire [1, 2].

Interactions médicamenteuses

Les trois retardent la vidange gastrique, ce qui peut influencer l'absorption des médicaments administrés par voie orale, surtout à l'initiation. En cas de traitement par la warfarine ou un autre coumarinique, l'INR doit être contrôlé plus fréquemment lors de l'introduction du sémaglutide ou du liraglutide et lors de l'augmentation des doses, car une baisse de l'INR a été rapportée avec l'acénocoumarol et le sémaglutide [1, 3]. En cas de traitement oral à marge thérapeutique étroite, par exemple la digoxine, ou lorsqu'un effet rapide est nécessaire, il faut tenir compte de l'absorption retardée à l'initiation et lors de l'augmentation des doses du tirzépatide [2]. L'interaction avec les contraceptifs oraux combinés est décrite plus bas dans la section sur la grossesse.

Masse musculaire

Les études de composition corporelle par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) et par imagerie par résonance magnétique (IRM) montrent que le sémaglutide et le tirzépatide donnent tous deux une réduction plus importante de la masse grasse que de la masse maigre, mais que les deux la réduisent [1, 2]. Un support de prescription régional met en avant le risque de dénutrition et de perte de masse musculaire comme raison de suivre l'apport en protéines et l'activité physique [12].

Contre-indications

Les résumés des caractéristiques du produit des trois médicaments n'indiquent que l'hypersensibilité comme contre-indication [1, 2, 3]. Les notices américaines du tirzépatide, du sémaglutide et du liraglutide comportent en revanche un encadré de mise en garde sur les tumeurs à cellules C de la thyroïde chez le rongeur et indiquent comme contre-indication des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde (CMT) ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2) [39, 40, 41]. Le CMT et la NEM 2 devraient donc être considérés comme des obstacles également en Suède, ce qui relève de l'avis d'expert. La pancréatite antérieure est, selon les résumés des caractéristiques du produit, une question de prudence, tandis que le support de connaissances national range la pancréatite et la lithiase biliaire active parmi les contre-indications des préparations injectables [1, 2, 3, 14]. La gastroparésie sévère est une mise en garde : Wegovy n'est pas recommandé en cas de gastroparésie sévère, le tirzépatide n'a pas été étudié en cas de maladie gastro-intestinale sévère, et le liraglutide n'est pas recommandé en cas de gastroparésie diabétique ou de maladie inflammatoire de l'intestin [1, 2, 3]. Voir gastroparésie diabétique. Insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association (NYHA IV) : le sémaglutide et le liraglutide ne sont pas recommandés [1, 3]. L'insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30) est un obstacle pour Wegovy et Saxenda [1, 3]. Le traitement concomitant par plusieurs agonistes du GLP-1 doit être évité [1, 3].

Situations particulières

Grossesse et allaitement

Aucun des trois ne doit être utilisé pendant la grossesse. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant une grossesse planifiée en raison de sa longue demi-vie, le tirzépatide au moins 1 mois avant, et pour le liraglutide il est indiqué que le traitement doit être interrompu si la patiente souhaite devenir enceinte ou est enceinte [1, 2, 3]. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une contraception [1, 2]. Le sémaglutide n'affecte pas l'exposition totale à un contraceptif oral combiné de manière cliniquement pertinente. Une dose unique de tirzépatide a réduit la Cmax du contraceptif oral, ce que le résumé des caractéristiques du produit de l'UE ne juge pas cliniquement pertinent et ne considère pas comme nécessitant un ajustement posologique, tandis que la notice américaine recommande une méthode contraceptive non orale ou l'ajout d'une méthode barrière pendant 4 semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose [1, 2, 39]. Voir contraception et l'article approfondi médicaments GLP-1, grossesse, contraception et fertilité. Wegovy et Saxenda ne devraient pas être utilisés pendant l'allaitement, tandis que le tirzépatide peut, selon le résumé des caractéristiques du produit, être envisagé car la concentration dans le lait maternel est très faible [1, 2, 3]. La prise en charge du diabète pendant la grossesse est décrite dans diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse.

Trouble des conduites alimentaires

Le résumé des caractéristiques du produit de Saxenda indique que l'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies dans l'obésité secondaire à un trouble des conduites alimentaires, et que l'utilisation n'est donc pas recommandée [3]. Une revue systématique de huit études randomisées (870 participants) chez des adultes obèses souffrant d'hyperphagie boulimique a constaté que le liraglutide donnait une perte de poids mais que l'effet sur le nombre d'épisodes d'hyperphagie n'était pas statistiquement établi dans la méta-analyse. Les données concernant le sémaglutide et le tirzépatide dans l'hyperphagie boulimique n'étaient pas incluses [34]. Il est donc raisonnable de considérer l'anorexie mentale ou la boulimie actives comme un obstacle et d'évaluer l'hyperphagie boulimique avec une compétence psychiatrique avant de débuter le traitement, ce qui relève de l'avis d'expert. Voir troubles des conduites alimentaires.

Personnes âgées et altération de la fonction d'organe

Sources : [1, 2, 3]. La fragilité et le risque de sarcopénie imposent de mettre en balance, chez de nombreuses personnes âgées, le bénéfice avec la perte de masse musculaire et la diminution de l'apport alimentaire, ce qui relève d'une appréciation sans données randomisées.

Enfants et adolescents

Wegovy est autorisé à partir de 12 ans dans l'obésité (IMC égal ou supérieur au 95e percentile) et pour un poids corporel supérieur à 60 kg. Saxenda est autorisé à partir de 12 ans et aussi pour les enfants de 6 à moins de 12 ans atteints d'obésité et pesant au moins 45 kg. Le tirzépatide n'est pas autorisé pour la prise en charge du poids avant 18 ans selon le résumé des caractéristiques du produit [1, 2, 3]. Voir obésité chez l'enfant et l'adolescent.

Changement de médicament

Il n'existe aucune étude randomisée ni instruction des résumés des caractéristiques du produit sur le passage du sémaglutide au tirzépatide ou inversement. Un changement peut devenir pertinent en cas de mauvaise tolérance, d'effet insuffisant ou de problèmes d'approvisionnement. Comme le niveau d'exposition diffère, une attitude prudente consiste à débuter la nouvelle substance à un palier de dose faible et à titrer selon son schéma, ce qui relève de l'avis d'expert et n'est pas établi. La posologie pratique lors d'un changement de préparation est décrite dans titration et ajustement posologique des médicaments GLP-1, et l'évaluation de l'effet et la décision de changement dans suivi d'un traitement par GLP-1.

Arrêt

La reprise de poids après l'arrêt est la règle. Dans SURMOUNT-4, les patients passés du tirzépatide au placebo ont repris 14,0 % de la semaine 36 à la semaine 88, tandis que ceux qui ont poursuivi ont perdu encore 5,5 %, et 89,5 % contre 16,6 % ont conservé au moins 80 % de la perte de poids [35]. Après l'arrêt du sémaglutide, environ deux tiers (11,6 sur 17,3 points de pourcentage) de la perte de poids ont été regagnés en un an, avec une dégradation des paramètres cardiométaboliques (extension de STEP 1) [36]. De ce fait, le coût et l'accès déterminent la possibilité d'un traitement à long terme. Le support de connaissances national indique que le traitement médicamenteux devrait durer longtemps, que l'arrêt ne devrait être envisagé qu'après environ 2-5 ans de stabilité du poids et que le médicament peut être réintroduit en cas de reprise de poids [14]. Les stratégies de maintien sont décrites dans reprise de poids et traitement d'entretien dans l'obésité.

Disponibilité, coût et recommandations en Suède

La disponibilité, le prix et le remboursement changent souvent ; l'état actuel se vérifie auprès de la TLV, de Läkemedelsverket et de Fass.

• Support de connaissances national. Le support de connaissances clinique sur l'obésité chez l'adulte (Programme national suédois pour les maladies endocriniennes, approuvé le 2026-04-15 et dernièrement mis à jour le 2026-06-01) considère les médicaments comme un complément à une prise en charge combinée des habitudes de vie. Un traitement ciblé de l'obésité est recommandé lorsque l'IMC est d'au moins 35 et lorsque l'IMC est de 30-35 avec maladie secondaire et comorbidité, et le traitement médicamenteux n'est pas recommandé lorsque l'IMC est inférieur à 35 sans maladie secondaire ni comorbidité, même si l'indication selon Fass est remplie. Les médicaments remboursés sont recommandés en premier lieu, et l'orlistat est le seul remboursé. La phentermine/topiramate, le liraglutide, la naltrexone/bupropion, le sémaglutide et le tirzépatide ne sont pas remboursés, et pour eux le support de connaissances décrit uniquement l'état des connaissances sans recommander. L'effet du médicament est évalué après 12-16 semaines [14].
• Remboursement. La TLV a rejeté le 2026-02-19 la demande de Novo Nordisk d'inclure Wegovy dans le système de remboursement des médicaments, car la TLV a jugé qu'il n'existait pas de raisons particulières justifiant un remboursement limité pour les adultes : le risque de dérive du remboursement était considérable et pouvait très probablement évincer des soins plus urgents. La demande concernait les adultes avec un IMC d'au moins 35 et au moins trois comorbidités liées au poids, ou un IMC d'au moins 40 et au moins deux, ainsi que les adolescents de 12-18 ans avec un IMC d'au moins 35. Pour les adolescents, le coût n'a pas été jugé raisonnable par rapport au bénéfice [11]. Novo Nordisk a fait appel de la décision. Selon des articles de presse, la TLV a rejeté le 2026-07-07 une nouvelle demande concernant Wegovy pour les enfants et les jeunes en se référant à la procédure judiciaire en cours, Novo Nordisk a déposé en septembre 2026 une demande supplémentaire et Lilly a déposé en août 2026 une demande de remboursement de Mounjaro dans l'obésité. Selon le support de connaissances, ni le liraglutide, ni le sémaglutide, ni le tirzépatide ne sont inclus dans le système de remboursement [12, 14].
• Prix. Un support de prescription régional indique en avril 2026 environ 2 500 kr (couronnes suédoises) par mois pour Saxenda, environ 2 700 kr pour Wegovy et 2 700-4 800 kr pour Mounjaro selon la dose. Selon des articles de presse, Novo Nordisk a baissé le prix de Wegovy d'environ 20 % à partir du 1er octobre 2026, de sorte que le prix d'avril de Wegovy n'est plus d'actualité. Le patient paie lui-même [12].
• Les recommandations nationales suédoises de Socialstyrelsen pour la prise en charge de l'obésité contiennent une recommandation pour un médicament, l'orlistat. Le sémaglutide, le liraglutide et la naltrexone-bupropion figurent comme base de connaissances sans recommandation, et le tirzépatide ne figurait pas dans cette base [13]. Les médicaments régulateurs de l'appétit ne sont pas inclus dans le système de remboursement des médicaments [12, 14].
• Pratique régionale. La région de Kalmar applique un IMC d'au moins 35 kg/m², ou un IMC de 30-35 avec tour de taille augmenté et risque de maladie secondaire liée à l'obésité, comme base pour envisager un médicament. Selon le même document, les médicaments du diabète à base de GLP-1 (Victoza, Ozempic, Trulicity) ne sont pas prescrits pour la perte de poids sans diabète [12]. D'autres régions peuvent avoir d'autres principes.
• Le coût comme facteur pratique. Comme le patient paie lui-même et que le traitement est en règle générale prolongé, le coût mensuel devient un facteur dans le choix de la préparation et de la dose.

Il existe aussi une formulation orale de sémaglutide (comprimés Wegovy, 25 mg par jour) dans le résumé des caractéristiques du produit européen. Elle n'est pas incluse dans les comparaisons ci-dessus, qui concernent les formulations injectables [1]. Les médicaments du diabète de type 2 dulaglutide et metformine sont décrits dans leur monographie respective, et le traitement du diabète en général dans traitement médicamenteux du diabète et diabète de type 2 : traitement médicamenteux de deuxième ligne.

Recommandations internationales

Aucun de ces documents ne classe le sémaglutide et le tirzépatide l'un par rapport à l'autre selon le profil du patient. Le classement entre les préparations est donc une interprétation des données des études.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Tirzépatide contre sémaglutide sur les critères cliniques « durs ». Aucune étude randomisée ne compare directement entre eux les événements cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque ou le décès. Les données observationnelles ne montrent aucune différence dans l'ICFEp [29].
• Sémaglutide 7,2 mg contre tirzépatide. Pas de comparaison directe.
• Tirzépatide en cas de maladie cardiovasculaire établie sans diabète. Il manque une étude de critères cliniques contrôlée par placebo. SURPASS-CVOT concerne le diabète de type 2 [20].
• Rôle de la composante GIP. Le mécanisme de l'effet plus important du tirzépatide n'est pas établi.
• Sécurité à long terme. Les études s'étendent sur au plus environ 3-4 ans. Le signal de NAION provient de l'épidémiologie dans le diabète de type 2 [1].
• Changement entre préparations. Pas de données randomisées.
• Qualité des preuves. Les études ouvertes et financées par l'industrie dominent, et de nombreuses analyses secondaires sont post hoc [24].
• Seuil d'indication en Suède. Le support de connaissances national et les supports de prescription régionaux appliquent des seuils d'IMC plus élevés que les résumés des caractéristiques du produit, et une éventuelle recommandation de traitement de Läkemedelsverket pour les médicaments de l'obésité peut modifier la situation [12, 14].

Sources

1. Novo Nordisk A/S. Wegovy (sémaglutide), solution injectable en stylo prérempli. Résumé des caractéristiques du produit, Agence européenne des médicaments (EMA), consulté le 2026-10-29.
2. Eli Lilly Nederland B.V. Mounjaro (tirzépatide), solution injectable. Résumé des caractéristiques du produit, Agence européenne des médicaments (EMA), consulté le 2026-10-29.
3. Novo Nordisk A/S. Saxenda (liraglutide), solution injectable en stylo prérempli. Résumé des caractéristiques du produit, Agence européenne des médicaments (EMA), consulté le 2026-10-29.
4. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
5. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022. PMID: 35015037
6. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023. PMID: 37952131
7. Packer M, Zile MR, Kramer CM et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 39555826
8. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med 2024. PMID: 38912654
9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016. PMID: 27295427
10. Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I et al. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes (Lond) 2025. PMID: 40804463
11. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). Beslut om Wegovy, injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, Dnr 4541/2024. 2026-02-19.
12. Region Kalmar län, Läkemedelskommittén. Obesitasläkemedel - förskrivarstöd (LK-306, version 5) samt Läkemedelsnytt 2026 nr 2 (två dokument från april 2026).
13. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid obesitas: kunskapsunderlag, bilaga. 2023.
14. Nationellt programområde endokrina sjukdomar. Obesitas hos vuxna. Kliniskt kunskapsstöd, 1177 för vårdpersonal. 2026.
15. Celletti F, Farrar J, De Regil L. World Health Organization Guideline on the Use and Indications of Glucagon-Like Peptide-1 Therapies for the Treatment of Obesity in Adults. JAMA 2026. PMID: 41324410
16. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 35658024
17. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023. PMID: 37385275
18. Davies M, Færch L, Jeppesen OK et al. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021. PMID: 33667417
19. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015. PMID: 26132939
20. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2025. PMID: 41406444
21. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2023. PMID: 37622681
22. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med 2025. PMID: 40305708
23. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med 2024. PMID: 38856224
24. le Roux CW, Busetto L, Aronne L et al. A treat-to-target approach for obesity management: A post hoc analysis of the SURMOUNT-5 trial. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 41635114
25. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
26. Shi Q, Wang Y, Hao Q et al. Pharmacotherapy for adults with overweight and obesity: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2024. PMID: 38582569
27. Sinha B, Ghosal S. Efficacy and Safety of GLP-1 Receptor Agonists, Dual Agonists, and Retatrutide for Weight Loss in Adults With Overweight or Obesity: A Bayesian NMA. Obesity (Silver Spring) 2025. PMID: 40685589
28. Barazzoni R, Monami M, Buscemi S et al. Efficacy and safety of European Medicines Agency (EMA)-approved pharmacological, endoscopic, and surgical treatments in different classes of obesity: a network meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 41111360
29. Krüger N, Schneeweiss S, Fuse K et al. Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA 2025. PMID: 40886075
30. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021. PMID: 34170647
31. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024. PMID: 38785209
32. Ndumele CE, Rodriguez F, Dixon DL et al. 2026 AHA/ACC/ADA/ASN Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome. J Am Coll Cardiol 2026. PMID: 42265997
33. He L, Wang J, Ping F et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med 2022. PMID: 35344001
34. Violante-Cumpa JR, Rios-Ortega AG, Sánchez-García A et al. Weight Loss Medications for Adult Patients With Obesity and Binge Eating-A Systematic Review and Meta-analysis. Endocr Pract 2026. PMID: 41513086
35. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
36. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 35441470
37. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Semaglutide for managing overweight and obesity (TA875). Technology appraisal guidance. 2023.
38. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Tirzepatide for managing overweight and obesity (TA1026). Technology appraisal guidance. 2024.
39. US Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide), injection. Prescribing information, étiquette en vigueur consultée le 2026-10-29.
40. US Food and Drug Administration. Wegovy (semaglutide), injection. Prescribing information, étiquette en vigueur consultée le 2026-10-29.
41. US Food and Drug Administration. Saxenda (liraglutide), injection. Prescribing information, étiquette en vigueur consultée le 2026-10-29.