Médicaments à base de GLP-1, grossesse, allaitement, contraception et fertilité

Résumé

Les médicaments à base de peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) (sémaglutide, tirzépatide, liraglutide) ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, et la perte de poids peut rétablir l'ovulation chez les femmes obèses atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Le conseil contraceptif, l'arrêt planifié et la préparation à une exposition involontaire font donc partie de toute prescription aux femmes en âge de procréer.

• Arrêt avant une grossesse planifiée : le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Wegovy et d'Ozempic (sémaglutide) indique au moins 2 mois, celui de Mounjaro (tirzépatide) au moins 1 mois. Saxenda (liraglutide) indique l'arrêt lorsqu'une grossesse est souhaitée, sans intervalle précisé. La différence suit les demi-vies (environ 1 semaine, 5 jours et 13 heures respectivement) [1-4].
• Contraception : le sémaglutide et le liraglutide n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur les contraceptifs oraux. Dans une étude à dose unique, le tirzépatide a réduit la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'éthinylestradiol de 59 % mais l'aire sous la courbe (AUC) de seulement 20 %. Le RCP européen n'exige aucune mesure, alors que l'agence britannique des médicaments, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), la Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH) britannique et les notices américaines recommandent une contraception non orale ou l'ajout d'une méthode barrière pendant 4 semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose [4-8, 10].
• Exposition involontaire : des études de cohorte et une revue systématique ne montrent pas d'augmentation constante des malformations congénitales majeures, mais les estimations sont imprécises et les groupes témoins diffèrent [11-16]. Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de test de grossesse positif. Selon une interprétation des données, l'exposition en elle-même n'est pas une indication pour déconseiller la grossesse.
• Après l'arrêt : une reprise de poids est attendue (environ deux tiers du poids perdu dans l'année suivant l'arrêt du sémaglutide). Dans deux études de cohorte observationnelles, les femmes qui avaient arrêté avant la grossesse ou tôt dans celle-ci avaient une prise de poids plus importante et davantage de diabète gestationnel que des témoins appariés sans GLP-1. Les complications hypertensives de la grossesse étaient plus fréquentes dans l'une des études (Maya) et les césariennes dans l'autre (Yu) [17, 18, 34, 35].
• Fertilité : la perte de poids avant la grossesse augmente la probabilité d'une grossesse spontanée, mais l'effet sur les naissances vivantes après fécondation in vitro (FIV) est incertain, et pour les patientes plus âgées le bénéfice doit être mis en balance avec le temps perdu [28-33].
• Allaitement : les RCP du sémaglutide et du liraglutide le déconseillent, tandis que le texte européen du tirzépatide indique que l'utilisation peut être envisagée. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recommande une décision partagée et le déconseille chez les prématurés et les nouveau-nés [1-4, 9, 19].

Contexte : pourquoi la question se pose

L'utilisation des médicaments à base d'incrétines a rapidement augmenté chez les femmes en âge de procréer, pour l'obésité, le diabète de type 2 et le SOPK, et l'exposition involontaire en début de grossesse devient de plus en plus fréquente [15, 21]. Trois mécanismes font que les questions de reproduction se posent dès l'initiation :

1. Les médicaments réduisent fortement le poids et donc souvent l'anovulation. Des revues décrivent des grossesses non planifiées chez des femmes qui avaient auparavant une oligoménorrhée et une infertilité involontaire [20]. Les femmes et les prescripteurs peuvent donc mal évaluer le besoin de contraception.
2. Les médicaments peuvent modifier l'absorption des médicaments oraux par le retard de la vidange gastrique, et les vomissements et la diarrhée sont des effets indésirables très fréquents, surtout pendant l'augmentation de dose [1, 4, 7].
3. Les demi-vies sont longues. Le sémaglutide reste en circulation environ 7 semaines après la dernière dose de 2,4 mg [1]. L'arrêt avant la conception doit donc être planifié en mois, et non en jours.

La prescription d'un traitement de l'obésité est décrite dans traitement médicamenteux de l'obésité, obésité et traitement médical du poids et dans l'article voisin sur l'initiation d'un traitement par GLP-1. Les médicaments sont décrits dans les monographies du sémaglutide, du tirzépatide et du liraglutide.

Ce que disent les RCP et les recommandations

Comparaison des substances

Le tableau résume les données relatives à la reproduction figurant dans les RCP européens en vigueur. Les médicaments bénéficient d'une autorisation centralisée et sont donc valables en Suède.

Données précliniques : les données animales n'excluent pas une atteinte fœtale mais sont difficiles à interpréter. Le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité et des malformations squelettiques et vasculaires chez le rat à des expositions cliniquement pertinentes. L'explication supposée est un apport nutritionnel perturbé via le sac vitellin, mécanisme jugé improbable chez l'humain et le primate, mais un effet fœtal direct ne peut être exclu. Chez le lapin et le singe cynomolgus, la perte fœtale a légèrement augmenté en cas de perte de poids maternelle concomitante allant jusqu'à 16 %, et le RCP laisse ouverte la question de savoir si la réduction de la prise alimentaire ou la substance en était la cause [1]. Le tirzépatide a entraîné un retard de croissance et des malformations chez le rat à des expositions inférieures à la dose humaine maximale, uniquement à des doses toxiques pour la mère [4].

Comparaison des autorités et des sociétés savantes

Le texte européen du tirzépatide diffère donc des textes britannique et américain sur la question des contraceptifs oraux. Une revue des interactions pharmacocinétiques constate que le tirzépatide est la seule substance de la classe présentant un signal clinique sur l'absorption des contraceptifs oraux [23]. Aucune recommandation nationale suédoise spécifique au GLP-1 et à la grossesse n'a été identifiée dans la revue. Janusmed fosterpåverkan et Janusmed amning (Région de Stockholm) sont les ouvrages de référence suédois pour les substances individuelles, et la classification du sémaglutide, du tirzépatide et du liraglutide doit y être vérifiée lors de la prescription.

Contraception pendant le traitement

Pharmacocinétique

La seule étude d'interaction entre le tirzépatide et les pilules contraceptives identifiée par la revue de la FSRH a donné une dose unique de 5 mg de tirzépatide avec une pilule combinée (éthinylestradiol 0,035 mg et norgestimate 0,25 mg). L'étude portait sur 40 femmes avec un indice de masse corporelle (IMC) d'au moins 18,5 [4, 7].

Source : RCP européen de Mounjaro, section 4.5 [4]. La FSRH indique la réduction de l'AUC à 20 % pour l'éthinylestradiol et à 21 % pour le norgestimate [7].

Commentaire : la Cmax chute fortement mais l'exposition totale (AUC) d'environ un cinquième seulement, et une association est prise quotidiennement. L'étude n'a pas mesuré l'inhibition de l'ovulation, de sorte que la pertinence clinique de l'atténuation du pic et du retard n'est pas testée. Trois facteurs plaident néanmoins pour la prudence :

1. L'étude porte sur une dose unique. L'augmentation de dose et les doses répétées n'ont pas été étudiées pour les pilules contraceptives. Pour le paracétamol, en revanche, l'effet diminuait avec la dose et la durée : après une dose de 5 mg, la Cmax baissait de 50 %, mais après quatre doses hebdomadaires (5/5/8/10 mg) aucun effet sur la Cmax ou le tmax n'a été observé [4]. Cela suggère que l'effet sur la vidange gastrique s'atténue lors de l'administration répétée, et c'est une interprétation cohérente avec le fait que la fenêtre de risque est rattachée à l'initiation et à chaque augmentation de dose.
2. Les effets indésirables gastro-intestinaux (GI) (nausées, vomissements, diarrhée) sont très fréquents pendant l'augmentation de dose et peuvent en eux-mêmes réduire l'absorption des pilules contraceptives [7].
3. Les autorités de régulation britanniques et américaines et la FSRH ont choisi la position prudente [5-8].

Une position pratique raisonnable est donc de proposer à toutes les femmes sous tirzépatide avec un contraceptif oral soit le passage à une méthode non orale, soit une méthode barrière pendant 4 semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose, même si le texte européen ne l'exige pas. C'est un avis d'expert, et non une exigence d'un RCP suédois. Les fenêtres de risque reviennent à chaque augmentation de dose :

La posologie complète et l'effet dans l'obésité sont décrits dans sémaglutide dans l'obésité et tirzépatide dans l'obésité.

Sémaglutide et liraglutide

Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition à l'éthinylestradiol et a augmenté de 20 % l'exposition au lévonorgestrel à l'état d'équilibre, avec une Cmax inchangée pour les deux [1]. Dans la revue de la FSRH sont décrites des études sur 25 femmes ménopausées (sémaglutide oral) et 39 femmes (sémaglutide sous-cutané) sans retard du tmax du lévonorgestrel [7]. Le liraglutide a abaissé la Cmax de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12 et 13 % respectivement et retardé le tmax de 1,5 heure, sans effet pertinent sur l'exposition totale [3]. Pour Wegovy 2,4 mg, aucun effet cliniquement pertinent sur la vidange gastrique n'a été observé, probablement par tolérance, alors que l'effet de 7,2 mg n'a pas été étudié [1].

Vomissements et diarrhée

Les vomissements et la diarrhée peuvent compter davantage que la substance. Mounjaro et Wegovy ont les vomissements et la diarrhée comme effets indésirables très fréquents (au moins 1 sur 10), surtout pendant l'augmentation de dose [7]. Les conseils de la FSRH pour la contraception orale s'appliquent [7] :

• appliquer les règles du comprimé oublié si un vomissement survient dans les heures suivant la prise, ou si une diarrhée sévère dure plus de 24 heures
• envisager une contraception non orale en cas de vomissements ou de diarrhée persistants
• recommander l'usage systématique du préservatif pendant la période

Un document destiné aux patientes sur la gestion des nausées, l'alimentation et les signes d'alerte figure dans vivre avec un traitement par GLP-1, qui peut être distribué.

Choix de la méthode

Le choix de la méthode dans l'obésité, les contre-indications aux œstrogènes et le risque thrombotique sont décrits dans contraception et conseil contraceptif. La revue générale des médicaments relève des interactions médicamenteuses.

Contraception d'urgence dans l'obésité

Dans une analyse groupée de deux études randomisées, le risque de grossesse après contraception d'urgence était plus que triplé chez les femmes obèses par rapport aux femmes de poids normal (odds ratio, OR, 3,60 ; intervalle de confiance, IC, à 95 % 1,96-6,53). Le risque était le plus élevé avec le lévonorgestrel (OR 4,41 ; IC à 95 % 2,05-9,44) et non statistiquement établi avec l'ulipristal acétate (OR 2,62 ; IC à 95 % 0,89-7,00). Les auteurs préconisaient un DIU au cuivre pour les femmes ayant eu un rapport autour de l'ovulation, un DIU au cuivre ou l'ulipristal acétate pour un IMC supérieur à 25, et le début d'une contraception efficace immédiatement après la contraception d'urgence [38]. C'est pertinent car les patientes sous traitement pondéral ont le plus souvent un IMC supérieur à 25. L'analyse date de 2011 et ne concerne pas spécifiquement le traitement par GLP-1.

Grossesse planifiée

Durée de l'arrêt

L'arrêt repose sur la demi-vie. Cinq demi-vies donnent environ 97 % d'élimination, ce qui, avec les demi-vies indiquées, donne environ 5 semaines pour le sémaglutide, environ 25 jours pour le tirzépatide et environ 3 jours pour le liraglutide. Le calcul est une déduction et concorde bien avec les 2 mois et 1 mois des RCP. L'exposition circulante du sémaglutide est décrite par le fabricant comme d'environ 7 semaines après la dernière dose de 2,4 mg [1]. Une revue indique 8 semaines pour le sémaglutide comme pour le tirzépatide et 2-4 semaines pour les substances à action courte [22].

À noter que la contraception doit être poursuivie pendant l'arrêt [5, 6, 7].

Poids et glycémie pendant l'arrêt

L'arrêt entraîne en règle générale une reprise de poids, y compris, dans une large mesure, après un arrêt prudent :

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Variation du poids pendant environ un an après l'arrêt ou la poursuite du traitement (extension de STEP 1, Wilding 2022, et SURMOUNT-4, Aronne 2024).",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Sémaglutide 2,4 mg arrêté (STEP 1, 52 sem.)", "forandring": 11.6, "typ": "Arrêté"},
      {"grupp": "Placebo (STEP 1, 52 sem.)", "forandring": 1.9, "typ": "Placebo"},
      {"grupp": "Tirzépatide arrêté, placebo (SURMOUNT-4, 52 sem.)", "forandring": 14.0, "typ": "Arrêté"},
      {"grupp": "Tirzépatide poursuivi (SURMOUNT-4, 52 sem.)", "forandring": -5.5, "typ": "Poursuivi"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Sémaglutide 2,4 mg arrêté (STEP 1, 52 sem.)", "Placebo (STEP 1, 52 sem.)", "Tirzépatide arrêté, placebo (SURMOUNT-4, 52 sem.)", "Tirzépatide poursuivi (SURMOUNT-4, 52 sem.)"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 260}},
    "x": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Variation du poids en pourcentage du poids corporel", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {
          "field": "typ",
          "type": "nominal",
          "scale": {"domain": ["Arrêté", "Placebo", "Poursuivi"], "range": ["#b0442c", "#9a9a9a", "#149e61"]},
          "legend": null
        },
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Groupe"},
          {"field": "forandring", "type": "quantitative", "title": "Variation (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "forandring", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figure : Variation du poids pendant un an après l'arrêt comparée à la poursuite du traitement. STEP 1 indique les points de pourcentage repris par rapport à la semaine 68, SURMOUNT-4 la variation en pourcentage de la semaine 36 à la semaine 88 [34, 35].

Conséquences pour la planification :

• La reprise de poids survient précisément pendant la période précédant la conception et le début de la grossesse. Si le poids cible est déterminant pour la fertilité (par exemple l'anovulation dans le SOPK), il peut être raisonnable de poursuivre jusqu'à l'atteinte de l'objectif puis de faire l'arrêt, plutôt que d'arrêter tôt.
• L'alimentation, l'activité physique et le soutien comportemental doivent être renforcés pendant l'arrêt. Voir traitement de l'obésité par le mode de vie et reprise de poids et traitement d'entretien de l'obésité.
• Les patientes atteintes de diabète de type 2 ont besoin d'un plan de contrôle glycémique avant la conception, car l'hyperglycémie pendant l'organogenèse est en soi tératogène. Voir diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse [20].
• L'acide folique et les autres conseils préconceptionnels du suivi de grossesse suédois (mödrahälsovård) s'appliquent comme d'habitude, voir acide folique. En cas de diabète préexistant et d'obésité sévère, les recommandations internationales préconisent une dose plus élevée, 5 mg par jour, d'environ trois mois avant la conception jusqu'à la semaine 12 de grossesse ; la recommandation suisse indique un IMC supérieur à 35 comme seuil [39], et l'article voisin sur le diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse indique la même dose en cas de diabète. Le seuil d'obésité varie selon les recommandations, et la recommandation suédoise de la mödrahälsovård ainsi que la posologie sont à vérifier localement avant de fixer la dose.

flowchart TD
A["Grossesse souhaitée chez une<br>femme sous traitement<br>par GLP-1"] --> B["La perte de poids<br>est-elle nécessaire pour<br>obtenir une grossesse ?"]
B -->|Oui| C["Poursuivre le traitement et<br>la contraception jusqu'à<br>l'atteinte du poids cible"]
B -->|Non| D["Fixer la date<br>d'arrêt"]
C --> D
D --> E["Sémaglutide au moins<br>2 mois<br>Tirzépatide au moins<br>1 mois<br>Liraglutide en cas de<br>grossesse planifiée"]
E --> F["Poursuivre la contraception<br>pendant tout l'arrêt"]
F --> G["Renforcer alimentation, activité et<br>soutien comportemental, contrôler<br>le poids pendant l'arrêt"]
G --> H["Diabète de type 2 ?"]
H -->|Oui| I["Passer avant la conception à<br>l'insuline, si besoin<br>metformine après<br>évaluation individuelle"]
H -->|Non| L["Prédiabète ou obésité :<br>alimentation, activité<br>et dépistage précoce du<br>diabète gestationnel"]
I --> J["Arrêter la contraception<br>quand l'arrêt<br>est accompli"]
L --> J
J --> K["Contact précoce avec le suivi de<br>grossesse, plan de<br>prise de poids<br>pendant la grossesse"]

Figure : Planification d'une grossesse chez une femme sous traitement par GLP-1. Les intervalles suivent les RCP européens [1-4].

Traitement de fertilité et FIV

Les RCP mettent en garde contre l'aspiration pulmonaire lors d'une anesthésie générale ou d'une sédation profonde chez les patients traités par agonistes du GLP-1, car la vidange gastrique retardée peut laisser un contenu gastrique résiduel [1, 4]. C'est pertinent lors du prélèvement ovocytaire sous sédation. Les recommandations actuelles de plusieurs sociétés savantes et le consensus britannique préconisent de poursuivre le traitement avec une évaluation individuelle du risque d'aspiration plutôt qu'un arrêt systématique ; en cas de risque accru, une alimentation liquide pendant environ 24 heures peut être envisagée, et en cas de contenu résiduel ou de doute, l'intervention est reportée ou la patiente est prise en charge comme si l'estomac était plein [40, 41]. Les détails sont décrits dans médicaments GLP-1 avant une opération et une sédation. L'essentiel est que la patiente signale le traitement avant le prélèvement ovocytaire et que la planification se fasse en concertation avec l'anesthésie et le centre de fertilité. Pour la prise en charge périopératoire du diabète, voir diabète lors du jeûne et avant une opération.

L'arrêt avant la FIV doit suivre les mêmes intervalles que pour une grossesse spontanée planifiée (voir le tableau ci-dessus), sinon le transfert d'embryon et le début de la grossesse ont lieu sous exposition médicamenteuse. Le transfert d'embryon sous traitement en cours n'a pas été évalué dans les sources examinées.

Fertilité dans l'obésité et le SOPK

Perte de poids avant la grossesse

L'obésité est associée à l'anovulation et à un délai plus long avant la grossesse, voir obésité et traitement médical du poids et comorbidité liée à l'obésité et risque cardiovasculaire. Les preuves que la perte de poids augmente la proportion de naissances vivantes sont toutefois moins solides que ne le suggère l'intuition :

Interprétation : la perte de poids avant le traitement augmente probablement la probabilité de grossesse spontanée, mais il n'y a pas de gain établi en naissances vivantes après FIV, et l'effet peut se faire au prix du temps. La plus grande étude randomisée (Mutsaerts) avait une proportion plus faible d'accouchements réussis dans le groupe d'intervention, ce qui suggère que le report du traitement peut être un inconvénient. La comparaison de Legro n'est pas une randomisation directe et a donc une valeur probante moindre. Les résultats concernent des interventions sur le mode de vie ; les données randomisées sur les médicaments GLP-1 en préparation d'un traitement de fertilité manquent dans les sources examinées. Chez les patientes plus âgées ou en cas de réserve ovarienne diminuée, un retard dû à la perte de poids coûte du temps, ce qui plaide pour une évaluation individuelle de l'opportunité de différer le traitement de fertilité [29, 30].

SOPK

La recommandation internationale sur le SOPK de 2023 indique que la pilule combinée est le traitement de première intention des troubles menstruels et de l'hyperandrogénie, que le létrozole est le médicament de première intention pour l'induction de l'ovulation, que les médicaments antiobésité et la chirurgie bariatrique peuvent être envisagés selon les recommandations pour la population générale, et que le SOPK doit être considéré comme une affection à haut risque pendant la grossesse [24]. La recommandation ne préconise aucune substance GLP-1 particulière. Voir l'article voisin SOPK : diagnostic et traitement et hirsutisme.

Des études avec des critères de jugement reproductifs et un suivi des issues de grossesse sont nécessaires. D'ici là, le GLP-1 dans le SOPK est un médicament de perte de poids pouvant entraîner une régularité menstruelle et une ovulation comme effet secondaire, et non un médicament de fertilité. Cela a deux conséquences pratiques :

• Les femmes atteintes de SOPK en aménorrhée peuvent ovuler spontanément lorsque le poids baisse. La contraception doit être discutée et prescrite avant que la perte de poids soit importante.
• L'induction de l'ovulation (létrozole en première intention, puis gonadotrophines ou FIV) [24] ne doit être commencée qu'une fois le médicament GLP-1 arrêté selon le tableau ci-dessus. C'est une conclusion tirée des RCP, et non une information figurant dans la recommandation sur le SOPK.

La physiologie du cycle menstruel figure dans physiologie de la reproduction féminine et cycle menstruel, et le bilan des troubles du saignement dans saignements utérins anormaux et troubles menstruels.

Hommes

Chez l'humain, l'effet du sémaglutide et du tirzépatide sur la fertilité masculine est inconnu selon les RCP. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles [1, 4]. Le bilan de l'infertilité masculine est décrit dans infertilité masculine.

Exposition involontaire pendant la grossesse

Ce que montrent les données

Interprétation :

• Aucune étude ne montre une forte augmentation du risque, et les estimations ponctuelles sont proches de 1. Les intervalles de confiance sont toutefois larges (IC 0,16-5,82 dans l'étude de Dao), la durée d'exposition est courte et souvent terminée au premier trimestre, et l'exposition est définie par les délivrances d'ordonnances.
• Les groupes témoins diffèrent. Les études avec des témoins appariés sur le diabète (insuline) ne peuvent pas dissocier l'effet du médicament du contrôle glycémique [20]. L'étude de Brown compare la poursuite à la non-poursuite, toutes deux parmi des femmes précédemment exposées, et ne peut donc rien dire du risque par rapport aux femmes non exposées.
• L'obésité en elle-même augmente le risque de certaines malformations et complications de la grossesse, et celles-ci ne peuvent être distinguées de l'effet du médicament sans témoins appropriés.
• La proportion plus élevée de grossesses interrompues dans l'étude de Dao (18 %) peut refléter le conseil reçu et l'inquiétude, ce que l'étude ne peut pas trancher. Cela souligne la valeur d'une information factuelle.
• Les résultats ne montrent pas que les médicaments sont sûrs pendant la grossesse, et les conseils d'arrêter avant une grossesse planifiée restent valables [9, 20].

Pour le tirzépatide, aucune étude de cohorte comparative n'a été identifiée dans la revue. Les conclusions sur le tirzépatide reposent donc sur des données de classe et sur des études animales [4, 15].

Prise en charge d'une exposition involontaire

flowchart TD
A["Test de grossesse positif<br>sous traitement par GLP-1"] --> B["Arrêter le GLP-1<br>immédiatement"]
B --> C["Diabète de type 2 ?"]
C -->|Oui| D["Passer à l'insuline, si<br>besoin metformine après<br>évaluation, suivi<br>rapproché"]
C -->|Non| E["Pas de traitement<br>médicamenteux du poids :<br>alimentation, activité et<br>dépistage précoce du<br>diabète gestationnel"]
D --> F["Dater la grossesse<br>par échographie"]
E --> F
F --> G["Discussion des données : pas<br>d'augmentation constante des<br>malformations, mais<br>estimations imprécises"]
G --> H["Consultation précoce en<br>suivi de grossesse, plan<br>de prise de poids<br>et de glycémie"]
H --> I["Préparation à<br>l'allaitement et à un futur<br>traitement du poids"]

Figure : Conduite à tenir en cas de test de grossesse positif sous traitement par GLP-1. L'arrêt suit les RCP [1-4], les autres étapes sont un avis d'expert fondé sur des données de cohorte [11-16].

Les étapes en pratique :

1. Arrêt immédiat. Les RCP indiquent que le traitement doit être interrompu lorsqu'une grossesse survient [1-4]. La demi-vie fait que l'exposition se poursuit pendant des semaines.
2. Glycémie. Chez les patientes atteintes de diabète de type 2, l'hyperglycémie pendant l'organogenèse provoque une embryopathie diabétique [20], de sorte que l'arrêt doit s'accompagner d'un autre traitement hypoglycémiant. L'insuline est le traitement de base pendant la grossesse, la metformine peut être utilisée après évaluation individuelle, et les médicaments GLP-1, les inhibiteurs du SGLT2 et les inhibiteurs de la DPP-4 ne sont pas d'actualité ; voir diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse. En cas de prédiabète, il n'y a pas d'indication à un médicament hypoglycémiant ; l'alimentation, l'activité physique et le dépistage précoce du diabète gestationnel s'appliquent.
3. Conseil. Information factuelle fondée sur les données ci-dessus. Les études examinées ne justifient pas de déconseiller la grossesse uniquement en raison de l'exposition ; c'est une interprétation des données, et non une recommandation formelle.
4. Suivi. L'évaluation de la croissance fœtale, le dépistage précoce du diabète gestationnel et le suivi du poids devraient suivre les routines du suivi de grossesse pour l'obésité. L'ACOG préconise des mesures de mode de vie et le suivi de la prise de poids gestationnelle [9].

Reprise de poids, prise de poids gestationnelle et complications de la grossesse après l'arrêt

Deux grandes études de cohorte ont examiné ce qui se passe lorsque les femmes arrêtent avant la grossesse ou tôt dans celle-ci :

Les deux études sont observationnelles. Dans l'étude de Yu, celles qui avaient poursuivi pendant la grossesse ne différaient pas de celles qui avaient arrêté avant, ce que les auteurs interprètent comme signifiant que les risques sont plutôt liés à la reprise de poids après l'arrêt qu'à l'exposition intra-utérine [18]. C'est une hypothèse, car celles qui avaient arrêté avant la grossesse avaient aussi des risques élevés par rapport aux non-utilisatrices, et parce que les utilisatrices diffèrent des non-utilisatrices de nombreuses façons non mesurées. Une étude de registre danoise a trouvé un risque plus élevé de naissance prématurée uniquement en cas d'indication de diabète [14].

Conclusion pratique : les patientes qui planifient une grossesse après un traitement par GLP-1 ont besoin d'un suivi proactif de la prise de poids gestationnelle et d'un dépistage précoce du diabète gestationnel et de l'hypertension, voir diabète gestationnel : diagnostic et traitement et hypertension gravidique et prééclampsie. L'ACOG préconise des mesures de mode de vie et le suivi du poids après l'arrêt [9]. Il n'existe pas de données randomisées sur les mesures qui réduisent les risques.

Allaitement

Les RCP diffèrent :

• Sémaglutide (Wegovy, Ozempic) : excrété dans le lait chez les rates allaitantes, un risque pour l'enfant ne peut être exclu, ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement [1, 2].
• Liraglutide (Saxenda) : on ne sait pas si la substance passe dans le lait humain, croissance réduite chez les ratons allaités, ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement [3].
• Tirzépatide (Mounjaro) : dans une étude à dose unique, la concentration dans le lait était si faible qu'elle pouvait à peine être mesurée, et le peptide devrait être dégradé dans le tube digestif de l'enfant plutôt qu'absorbé intact. Les effets sur la composition du lait de la réduction de la prise alimentaire maternelle n'ont pas été étudiés, et le texte admet que le traitement peut être envisagé [4]. La notice américaine présente l'étude plus en détail : 11 femmes ont reçu 5 mg, le tirzépatide était non détectable (limite 4 ng/ml) dans 164 échantillons sur 171, et dans les autres échantillons la quantité totale correspondait à moins de 0,02 % de la dose de la mère. Les données sur les effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait manquent [8, 10].

Une étude sur huit femmes allaitantes traitées par sémaglutide sous-cutané n'a détecté le médicament dans aucun échantillon de lait (limite de quantification 5,7 ng/ml), et un scénario le plus défavorable de dose relative pour l'enfant a été calculé à au plus 1,26 %, bien en dessous de la limite de 10 % [19]. L'étude ne mesure pas les issues des enfants. Le conseil de l'ACOG d'octobre 2026 est décrit dans un compte rendu secondaire comme une prise de décision partagée, un suivi rapproché de la prise de poids de l'enfant et un déconseil chez les prématurés et les nouveau-nés [9].

En pratique, comme avis d'expert : si la patiente allaite, la reprise du traitement du poids peut souvent attendre la fin ou la réduction de l'allaitement. Lorsqu'un traitement est jugé nécessaire pendant l'allaitement, le tirzépatide est la seule substance dont le RCP admet qu'on puisse l'envisager [4], et l'ACOG préconise une décision partagée et le suivi de la prise de poids de l'enfant [9]. Le RCP de Wegovy indique qu'une dose initiale plus faible devrait être envisagée après plusieurs doses oubliées [1] ; l'application lors d'une reprise après la grossesse et l'allaitement est une interprétation, voir titration et ajustement de dose des médicaments GLP-1. La physiologie de l'allaitement est décrite dans physiologie de l'accouchement et de la lactation.

Grossesse après chirurgie de l'obésité

La chirurgie de l'obésité est l'autre voie de perte de poids avant la grossesse, et ses conséquences reproductives diffèrent de celles de la voie médicamenteuse.

La comparaison doit être lue avec prudence car les populations diffèrent. L'étude de Johansson repose sur un registre suédois (627 693 grossesses, dont 670 après chirurgie), apparié sur l'IMC avant la chirurgie [36]. L'étude de Heusschen (196 grossesses) a constaté qu'une grossesse survenant dans les 12 mois suivant l'opération avait une durée de gestation plus courte, une prise de poids gestationnelle plus faible (en moyenne -0,9 kg contre environ +10 kg) et un poids de naissance plus faible (2 979 g contre 3 161 et 3 211 g respectivement) [37]. Voir chirurgie de l'obésité : méthodes et indications et suivi et complications après chirurgie de l'obésité pour le suivi nutritionnel, l'absorption des contraceptifs et les risques particuliers pendant la grossesse.

La combinaison de la chirurgie et du GLP-1 en cas de reprise de poids n'a pas été étudiée quant aux issues de grossesse dans les sources examinées.

Points controversés et lacunes dans les connaissances

• Tirzépatide et pilules contraceptives : le texte européen et les textes britannique et américain donnent des conseils différents pour la même base pharmacocinétique, une seule étude à dose unique [4-8]. Les études à doses répétées et à augmentation de dose manquent.
• Tirzépatide et allaitement : la seule substance dont le texte du fabricant admet qu'on puisse l'envisager, sur la base d'une seule étude de dose [4]. Les issues chez les enfants ne sont pas étudiées.
• Durée de l'arrêt : 1 mois (tirzépatide), 2 mois (sémaglutide) et 8 semaines selon une revue sont déduits des demi-vies, et non d'études portant sur des issues cliniques [1, 4, 22]. Les doses plus élevées (sémaglutide 7,2 mg) n'ont pas d'information spécifique.
• Cause de la dégradation des issues après l'arrêt : l'effet médicamenteux, la reprise de poids ou la maladie sous-jacente ne peuvent être distingués dans les études observationnelles [17, 18].
• Effet sur les naissances vivantes dans le traitement de fertilité : les données randomisées sur les médicaments GLP-1 en préparation de la FIV manquent ; les études sur le mode de vie sont hétérogènes [29].
• Liraglutide et sémaglutide dans le SOPK : petites études de courte durée sans critères de jugement reproductifs [25, 27].
• Suivi à long terme des enfants : le développement neurologique et métabolique après exposition n'est pas étudié dans les sources examinées.

Disponibilité en Suède

Wegovy, Ozempic, Mounjaro et Saxenda ont des RCP européens à autorisation centralisée qui sont valables en Suède. La disponibilité, les indications de remboursement et les conditions de prescription changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) et de Läkemedelsverket. Les conseils suédois spécifiques à chaque substance sur la grossesse et l'allaitement figurent dans Janusmed fosterpåverkan et Janusmed amning. Les prescripteurs qui rencontrent des femmes en âge de procréer devraient avoir une routine de test de grossesse avant l'initiation (voir initiation d'un traitement par GLP-1), de conseil contraceptif documenté et de consultation de suivi lorsqu'une grossesse est envisagée. Le calcul de l'IMC et de la durée de la grossesse se fait avec IMC et surface corporelle et calcul de grossesse.

Sources

1. Novo Nordisk A/S. Wegovy (semaglutid), injektionsvätska och tablett. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
2. Novo Nordisk A/S. Ozempic (semaglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.6. Läst 2026-10-29.
3. Novo Nordisk A/S. Saxenda (liraglutid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA), avsnitt 4.5, 4.6, 5.2. Läst 2026-10-29.
4. Eli Lilly Nederland B.V. Mounjaro (tirzepatid), injektionsvätska. Produktresumé (EMA, engelsk och svensk version), avsnitt 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 5.2, 5.3. Läst 2026-10-29.
5. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA Safety Roundup: June 2025. 2025.
6. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Women on skinny jabs must use effective contraception, MHRA urges in latest guidance. 2025.
7. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, Clinical Effectiveness Unit. CEU statement: GLP-1 agonists and contraception. 2025.
8. Eli Lilly and Company. Mounjaro (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 7.2, 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
9. American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in pregnancy and lactation. Practice Advisory 2026.
10. Eli Lilly and Company. Zepbound (tirzepatide) prescribing information, avsnitt 8.1-8.3. U.S. Food and Drug Administration. Läst 2026-10-29.
11. Cesta CE, Rotem R, Bateman BT et al. Safety of GLP-1 receptor agonists and other second-line antidiabetics in early pregnancy. JAMA Internal Medicine 2024. PMID: 38079178
12. Dao K, Shechtman S, Weber-Schoendorfer C et al. Use of GLP1 receptor agonists in early pregnancy and reproductive safety: a multicentre, observational, prospective cohort study based on the databases of six Teratology Information Services. BMJ Open 2024. PMID: 38663923
13. Brown JP, Huybrechts KF, Straub L et al. Continuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists into the first trimester of pregnancy and pregnancy outcomes: a target trial emulation study using claims information. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 42258827
14. Hviid KVR, Banasik K, Mortensen LH et al. Periconceptional GLP-1 receptor agonist exposure and obstetric outcomes: a Danish nationwide cohort study. Human Reproduction Open 2026. PMID: 41852577
15. Ozbek L, Shah E, Al-Shiab R et al. Safety of GLP-1 and dual GLP-1/GIP receptor agonists in preconception, pregnancy, and lactation: a systematic review of maternal, fetal, and neonatal outcomes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41885132
16. Mandal L, Andersen LU, Luef BM et al. Impact of semaglutide exposure on fetal and neonatal outcomes in pregnant women: a systematic review. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2026. PMID: 41313865
17. Maya J, Pant D, Fu Y et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after GLP-1 receptor agonist discontinuation. JAMA 2025. PMID: 41284263
18. Yu Y, Li X, Groth SW et al. Gestational weight gain and pregnancy outcomes after semaglutide exposure. Obstetrics and Gynecology 2026. PMID: 42208070
19. Diab H, Fuquay T, Datta P et al. Subcutaneous semaglutide during breastfeeding: infant safety regarding drug transfer into human milk. Nutrients 2024. PMID: 39275201
20. Drummond RF, Seif KE, Reece EA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use in pregnancy: a review. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2025. PMID: 39181497
21. Koceva A, Janež A, Jensterle M. Preconception use of GLP-1 and GLP-1/GIP receptor agonists for obesity treatment. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 41015723
22. Dilbaz B, Ateş Ç. The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on fertility, contraception, and pregnancy: clinical perspectives. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2026. PMID: 41860479
23. Min JS, Jo SJ, Lee S et al. A comprehensive review on the pharmacokinetics and drug-drug interactions of approved GLP-1 receptor agonists and a dual GLP-1/GIP receptor agonist. Drug Design, Development and Therapy 2025. PMID: 40330819
24. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE et al. Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2023. PMID: 37580037
25. Lu YT, Chang PH, Chen HJ et al. Efficacy of liraglutide on metabolic and reproductive outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 41508932
26. Yang Z, Xu Y, Du H et al. Short-term combined treatment with tirzepatide and metformin for overweight/obese Chinese women with polycystic ovary syndrome: a prospective, open-label, randomised controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42236268
27. Jensterle M, Janez A. Incretin-based anti-obesity medications in polycystic ovary syndrome: the evidence map. Drugs 2026. PMID: 42106472
28. Best D, Avenell A, Bhattacharya S. How effective are weight-loss interventions for improving fertility in women and men who are overweight or obese? A systematic review and meta-analysis of the evidence. Human Reproduction Update 2017. PMID: 28961722
29. Michalopoulou M, Jebb SA, Hobson A et al. The effect of weight loss before in vitro fertilization on reproductive outcomes in women with obesity: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2025. PMID: 40789178
30. Mutsaerts MAQ, van Oers AM, Groen H et al. Randomized trial of a lifestyle program in obese infertile women. New England Journal of Medicine 2016. PMID: 27192672
31. Einarsson S, Bergh C, Friberg B et al. Weight reduction intervention for obese infertile women prior to IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2017. PMID: 28854592
32. Kluge L, Bergh C, Einarsson S et al. Cumulative live birth rates after weight reduction in obese women scheduled for IVF: follow-up of a randomized controlled trial. Human Reproduction Open 2019. PMID: 31844684
33. Legro RS, Dodson WC, Kunselman AR et al. Benefit of delayed fertility therapy with preconception weight loss over immediate therapy in obese women with PCOS. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 27172435
34. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism 2022. PMID: 35441470
35. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
36. Johansson K, Cnattingius S, Näslund I et al. Outcomes of pregnancy after bariatric surgery. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25714159
37. Heusschen L, Krabbendam I, van der Velde JM et al. A matter of timing: pregnancy after bariatric surgery. Obesity Surgery 2021. PMID: 33432482
38. Glasier A, Cameron ST, Blithe D et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using emergency contraception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011. PMID: 21920190
39. Krischer B, Bürki R, Hösli I et al. Clinical practice guideline "preconception care". Archives of Gynecology and Obstetrics 2026. PMID: 42115436
40. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
41. El-Boghdadly K, Dhesi J, Fabb P et al. Elective peri-operative management of adults taking glucagon-like peptide-1 receptor agonists, glucose-dependent insulinotropic peptide agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: a multidisciplinary consensus statement. Anaesthesia 2025. PMID: 39781571