Contre-indications, précautions d'emploi et autres effets indésirables des médicaments à base de GLP-1

Résumé

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) européen du sémaglutide (Wegovy), du tirzépatide (Mounjaro) et du liraglutide (Saxenda) ne comporte qu'une seule contre-indication : l'hypersensibilité à la substance active ou aux excipients [1, 2, 3]. Le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) et la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2) constituent des contre-indications dans l'étiquetage américain du tirzépatide, qui porte également un encadré de mise en garde sur les tumeurs des cellules C [4], mais pas dans les textes de l'UE. La gastroparésie sévère, les antécédents de pancréatite et l'insuffisance rénale sévère relèvent de situations de précaution, et non de contre-indications.

L'essentiel de l'état des connaissances :

• Infarctus du nerf optique (NAION). Le PRAC, comité de sécurité de l'Agence européenne des médicaments (EMA), a conclu en juin 2025 que la NAION est un effet indésirable très rare du sémaglutide, avec un risque relatif à peu près doublé dans le diabète de type 2, soit environ un cas supplémentaire pour 10 000 années de traitement [1, 5].
• Idées suicidaires. Le PRAC (avril 2024) et l'agence américaine du médicament, la FDA (janvier 2026), n'ont trouvé aucun élément en faveur d'un lien de causalité. La FDA a demandé le retrait du texte d'avertissement pour Saxenda, Wegovy et Zepbound [4, 6, 7].
• Rétinopathie diabétique. Le sémaglutide a entraîné davantage de complications rétiniennes dans SUSTAIN-6 (HR, rapport de risque instantané, 1,76), et Wegovy n'est pas recommandé en cas de rétinopathie instable [1]. L'étude oculaire FOCUS n'est pas publiée.
• Chute de cheveux et dysesthésie : les fréquences figurent dans les RCP. La dysesthésie était dose-dépendante et touchait 21,6 % des patients sous sémaglutide 7,2 mg [1].
• L'hypoglycémie survient principalement en association avec l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Le tirzépatide en complément d'une insuline basale a entraîné une hypoglycémie cliniquement significative chez 14 à 19 % des patients [2].
• Reins. La déshydratation est la voie habituelle vers l'insuffisance rénale aiguë. Wegovy et Saxenda ne sont pas recommandés lorsque le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ou la clairance de la créatinine est inférieur à 30 mL/min [1, 3].
• Sujets âgés. L'expérience au-delà de 85 ans (Wegovy, Mounjaro) et de 75 ans (Saxenda, pour lequel l'utilisation n'est pas recommandée) est limitée [1, 2, 3].
• Enfants et adolescents. Wegovy s'applique à partir de 12 ans et Saxenda à partir de 6 ans, avec au plus 2,4 mg et 3,0 mg respectivement. Mounjaro est autorisé à partir de 10 ans dans le diabète de type 2, mais pas pour la prise en charge du poids avant 18 ans [1, 2, 3].

Contre-indications : l'UE et les États-Unis diffèrent

Les RCP des trois spécialités comportent la même contre-indication. L'étiquetage américain du tirzépatide est formulé de manière nettement plus restrictive.

Dans l'UE, la question des cellules C est traitée dans la partie préclinique (rubrique 5.3) et non comme une contre-indication. Pour le sémaglutide, il est indiqué que les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont un effet de classe causé par un mécanisme non génotoxique spécifique, médié par le récepteur du GLP-1, que la pertinence pour l'être humain est jugée faible mais ne peut être totalement exclue [1]. Pour le liraglutide, une formulation analogue figure dans le RCP, avec la précision que les tumeurs n'ont pas été observées chez le singe après 20 mois de traitement [3]. Pour le tirzépatide, les tumeurs des cellules C (adénomes et carcinomes) ont augmenté chez le rat à toutes les doses, mais pas chez des souris transgéniques dans une étude de six mois, et la pertinence pour l'être humain est inconnue [2].

Outre les contre-indications, les RCP contiennent un certain nombre de situations dans lesquelles l'utilisation n'est pas recommandée ou dans lesquelles l'expérience fait défaut :

NYHA désigne la New York Heart Association. Wegovy n'a en outre pas été étudié en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ni de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), et son utilisation n'est pas recommandée dans ces groupes. Saxenda n'a pas été étudié dans l'obésité secondaire à une maladie endocrinienne ou à un trouble du comportement alimentaire, ni après un traitement par des médicaments entraînant une prise de poids [1, 3]. Voir obésité secondaire et diagnostics différentiels pour les affections à écarter avant le traitement.

Aide à la décision avant l'initiation

Le schéma résume les questions à poser avant de débuter le traitement. Il repose sur les RCP et sur l'étiquetage américain, et l'ordre est un classement pratique, et non un algorithme publié.

flowchart TD
A["Initiation prévue d'un<br>médicament à base<br>de GLP-1"] --> B["CMT ou NEM 2<br>chez le patient ou<br>dans la famille ?"]
B -->|Oui| C["Ne pas initier selon<br>l'étiquetage américain.<br>Adresser si besoin"]
B -->|Non| D["Grossesse ou<br>projet de grossesse ?"]
D -->|Oui| C2["Ne pas initier"]
D -->|Non| F["Hypersensibilité à<br>la substance ?"]
F -->|Oui| C2
F -->|Non| H["Gastroparésie sévère ou<br>antécédent de pancréatite ?"]
H -->|Oui| I["Évaluation individuelle,<br>souvent autre alternative"]
H -->|Non| J["Diabète avec rétinopathie,<br>insuline ou<br>sulfamide ?"]
I --> J
J -->|Oui| K["Statut oculaire et<br>réduction de la dose d'insuline<br>ou de sulfamide"]
J -->|Non| L["DFGe inférieur à 30 ou<br>âge supérieur à 75 ans ?"]
K --> L
L -->|Oui| M["Évaluation particulière,<br>voir les sections ci-dessous"]
L -->|Non| N["Initier avec<br>une titration lente"]

Figure : Aide à la décision avant l'initiation du sémaglutide, du tirzépatide ou du liraglutide. Les cases correspondent aux sections de l'article. L'arrêt en cas de CMT et de NEM 2 suit l'étiquetage américain, et non le RCP de l'UE.

L'indication générale, la sélection des patients et la titration sont décrites dans initiation d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité et le choix entre les spécialités dans sémaglutide, tirzépatide ou liraglutide. La prescription et la disponibilité en Suède sont traitées dans médicaments à base de GLP-1 en Suède.

Thyroïde : tumeurs des cellules C, CMT et NEM 2

Pourquoi la question se pose

Chez les rongeurs, le sémaglutide, le liraglutide et le tirzépatide ont provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement pertinentes (pour le tirzépatide, l'augmentation a été observée chez le rat mais pas chez des souris transgéniques) [1, 2, 3]. Le lien entre agonistes du récepteur du GLP-1 et CMT chez les rongeurs est biologiquement plausible, alors que le lien avec les autres cancers de la thyroïde chez l'être humain reste incertain [8]. Le CMT est de plus une tumeur rare, ce qui implique que de très grands effectifs et un long suivi sont nécessaires pour l'étudier chez l'être humain.

Données chez l'être humain

Les études répondent à deux questions différentes : le cancer de la thyroïde, tous types confondus, et le CMT en particulier. Les résultats ne sont pas concordants. OR désigne l'odds ratio, HR le hazard ratio (rapport de risque instantané) et NNN le nombre de sujets à traiter pour qu'un événement indésirable survienne.

IC désigne ici l'intervalle de confiance à 95 %. Deux des trois synthèses d'essais randomisés trouvent une augmentation relative modérée du cancer de la thyroïde, la plus grande (Ko) n'en trouve pas et décrit le risque comme faible ou inexistant [9, 10, 11]. L'indice de fragilité de la première était de 1, ce qui signifie qu'un seul cas pouvait modifier la conclusion [9]. L'étude française fournit le seul signal pour le CMT en particulier et repose sur peu de cas, tandis que l'étude de registres de six pays ne voit aucun lien mais a un suivi court, et les auteurs indiquent eux-mêmes qu'un excès de risque en cas d'utilisation prolongée ne peut être exclu [12, 13].

Globalement, il n'existe pas de signal constant pour le CMT chez l'être humain, mais les données ne suffisent pas à exclure un faible excès de risque, surtout en cas d'utilisation pendant de nombreuses années. Cela explique pourquoi les autorités maintiennent la question comme une incertitude, et pourquoi un dépistage systématique par la calcitonine ou l'échographie n'est pas justifié [4, 8].

Conduite à tenir

• Patient ou membre de la famille atteint de CMT, ou NEM 2 : s'abstenir, conformément à l'étiquetage américain [4]. Voir NEM 2 pour la génétique et le suivi.
• Contrôle systématique de la calcitonine ou échographie du cou : valeur incertaine pour le dépistage précoce du CMT, peut conduire à des explorations inutiles selon l'étiquetage américain. Selon l'étiquetage américain, les patients atteints de CMT ont généralement une calcitonine supérieure à 50 ng/L, et des valeurs fortement élevées peuvent évoquer un CMT. Une valeur élevée doit être explorée plus avant, de même que les nodules thyroïdiens constatés à l'examen ou à l'imagerie [4].
• La calcitonine sanguine est un effet indésirable mentionné dans le RCP de Mounjaro : une calcitonine élevée est fréquente dans les études sur le poids, peu fréquente dans le diabète de type 2 et l'apnée du sommeil et très rare chez les enfants atteints de diabète de type 2 [2]. Une valeur élevée chez un patient sous tirzépatide peut donc être liée au médicament, mais doit néanmoins être explorée plus avant selon le principe de l'étiquetage américain ci-dessus.
• Nodule cervical, enrouement, difficultés à avaler ou dyspnée pendant le traitement : explorés selon nodule thyroïdien : exploration et prise en charge. Le traitement n'a pas besoin d'être interrompu en attendant de savoir si le nodule est bénin (avis d'expert).
• Maladie thyroïdienne connue : le RCP de Saxenda indique que des goitres et d'autres effets indésirables thyroïdiens ont été rapportés dans les études sur le diabète, surtout chez des patients ayant des antécédents de maladie thyroïdienne, et que la prudence s'impose [3].

Yeux

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION)

La NAION est une baisse brutale de la vision d'un œil, causée par un trouble circulatoire de la tête du nerf optique. Les facteurs de risque connus dans les travaux examinés sont l'âge supérieur à 50 ans, l'obésité, le tabagisme, la dyslipidémie, l'hypertension, une longue durée du diabète, une HbA1c élevée, la rétinopathie diabétique et une papille optique étroite [14, 15]. La question des médicaments à base de GLP-1 a été soulevée par une étude de cohorte appariée en clinique de neuro-ophtalmologie, puis suivie de grandes études de registres [16].

Évaluation des autorités. Le PRAC a examiné le 6 juin 2025 les données précliniques, les études cliniques, les notifications spontanées et la littérature, et a conclu que la NAION est un effet indésirable très rare des médicaments contenant du sémaglutide (Ozempic, Rybelsus, Wegovy), c'est-à-dire qu'elle peut toucher jusqu'à 1 patient traité sur 10 000 [5]. Le RCP de Wegovy résume des données épidémiologiques issues de plusieurs grandes études chez des adultes atteints de diabète de type 2 comme un risque relatif à peu près doublé, ce qui correspond à environ un cas supplémentaire pour 10 000 années de traitement. Aucun délai d'apparition de la NAION après le début du traitement n'a pu être identifié. En cas de perte brutale de la vision, un examen ophtalmologique doit être réalisé, et le sémaglutide doit être arrêtée si la NAION est confirmée [1]. La communication de l'EMA porte sur le sémaglutide ; le tirzépatide et le liraglutide ne sont pas mentionnées [5]. Les RCP de Mounjaro et de Saxenda ne comportent pas de mise en garde correspondante dans les versions consultées [2, 3], et l'étiquetage américain du tirzépatide ne mentionne pas non plus la NAION [4].

Données des études.

Comment interpréter ces données ? Les grandes études de registres plaident pour une augmentation relative d'environ deux à trois fois, mais en valeur absolue il s'agit d'environ 1,4 (Simonsen) à 2,9 (Tesfaye) cas supplémentaires pour 10 000 personnes-années, alors que le RCP indique environ un cas supplémentaire pour 10 000 années de traitement. Les études de registres se situent donc légèrement au-dessus de l'estimation du RCP [1, 17, 18]. La différence entre le Danemark (HR 2,17) et la Norvège (HR 7,25), et le fait qu'aucune des estimations auto-contrôlées n'était statistiquement significative, montrent à quel point les résultats sont sensibles à la conception de l'étude [17]. Les essais randomisés ne soutiennent pas une augmentation, mais ne contiennent au total que huit cas confirmés, l'analyse a été réalisée par le fabricant et les études n'étaient pas conçues pour répondre à cette question [15]. La Société nord-américaine de neuro-ophtalmologie (NANOS) et l'American Academy of Ophthalmology (AAO) décrivent dans une déclaration de consensus de 2026 le risque comme faible, recommandent une décision partagée sur l'initiation, la poursuite ou l'arrêt du traitement et constatent que certaines études ne trouvent aucun lien [19]. Amini et collaborateurs avancent l'hypothèse qu'une perfusion modifiée lors d'une baisse rapide de la glycémie chez des personnes à papille étroite pourrait être en cause, et soulignent qu'un lien de causalité ne peut être déduit d'études rétrospectives [16].

Attitude pratique (avis d'expert, pas de niveau de recommandation).

• Les patients doivent être informés qu'une baisse brutale et indolore de la vision d'un œil nécessite une évaluation ophtalmologique rapide. Voir l'information destinée aux patients vivre avec un traitement par GLP-1.
• Des antécédents de NAION ne constituent pas une contre-indication dans le RCP. Chez un patient ayant déjà eu une NAION, le bénéfice et le risque doivent, selon l'avis d'expert, être discutés avec un ophtalmologue et le patient dans le cadre d'une décision partagée. La NANOS et l'AAO recommandent une décision partagée sur le traitement en général [19].
• Obésité sans diabète : le RCP fonde sa formulation sur le diabète de type 2 [1]. Les données chez les personnes obèses sans diabète sont plus rares, et l'estimation du risque ne peut être transposée avec certitude.
• Tirzépatide : il n'existe aucune donnée sur la NAION dans les sources consultées pour cet article. Il s'agit d'une lacune de connaissances, et non d'une preuve d'absence.

Rétinopathie diabétique

La question concerne les patients atteints de diabète de type 2. L'aggravation de la rétinopathie après une baisse rapide de l'HbA1c est un phénomène connu (aggravation précoce de la rétinopathie) lors d'un contrôle glycémique intensifié, et elle explique en partie les résultats [1, 2].

SUSTAIN-6 a randomisé 3 297 patients atteints de diabète de type 2 et à haut risque cardiovasculaire entre sémaglutide 0,5 mg ou 1,0 mg une fois par semaine et placebo pendant 104 semaines. Les complications rétiniennes (hémorragie du vitré, cécité ou besoin d'un traitement intravitréen ou par laser) étaient plus fréquentes avec le sémaglutide : HR 1,76 (IC 1,11-2,78) [20]. Le RCP indique 3,0 % contre 1,8 %, et que la différence a été observée chez des patients traités par insuline avec rétinopathie connue, est survenue précocement et a persisté [1]. Dans STEP 2 (sémaglutide 2,4 mg dans l'obésité et le diabète de type 2), des maladies rétiniennes ont été rapportées chez 6,9 % contre 4,2 % sous placebo, dont une rétinopathie diabétique chez 4,0 % et 2,7 % respectivement [1].

Les données observationnelles ultérieures sont plus rassurantes mais pas univoques. Dans un réseau OHDSI de 14 bases de données comptant 810 390 nouveaux utilisateurs de sémaglutide, il n'y avait pas de risque accru de rétinopathie proliférative (comparé à la dulaglutide HR 0,81, IC 0,42-1,54) ni de rétinopathie nécessitant un traitement et d'œdème maculaire par rapport à d'autres agonistes du récepteur du GLP-1 ou à des médicaments autres que les GLP-1 [21]. Pour le tirzépatide, une cohorte rétrospective en vie réelle (3 435 patients exposés et 3 434 témoins appariés) a montré un risque accru de nouvelle rétinopathie proliférative (1,1 % contre 0,5 %, OR 2,15, IC 1,24-3,74), mais en même temps un odds plus faible de rétinopathie nouvellement apparue (OR 0,73) chez ceux qui n'avaient pas de rétinopathie au départ [22].

FOCUS (NCT03811561) est l'essai randomisé contrôlé par placebo censé répondre directement à la question. Selon la fiche du registre, environ 1 500 participants atteints de diabète de type 2 et jusqu'à cinq ans de traitement par sémaglutide sont prévus, avec comme critère principal une progression d'au moins trois niveaux sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) à l'année 5 [23]. La fiche du registre indique un statut actif sans recrutement en cours et une fin estimée en novembre 2027. Les résultats n'ont pas été publiés dans les données consultées.

Prise en charge (avis d'expert). Avant l'initiation chez un patient atteint de diabète de type 2 : vérifier la date et les résultats du dernier examen du fond d'œil. En cas de rétinopathie non proliférative modérée à sévère ou proliférative, ou d'œdème maculaire : un ophtalmologue doit avoir évalué le patient et traité l'affection au préalable, et la baisse de la glycémie doit être progressive. Voir rétinopathie diabétique : dépistage, classification et traitement. Les patients obèses sans diabète ne sont pas concernés par ces données.

Santé mentale et idées suicidaires

La question a été soulevée par des notifications de cas d'idées suicidaires et d'idées d'automutilation après le liraglutide et le sémaglutide, et l'examen du PRAC a débuté en juillet 2023 [6].

Évaluations des autorités.

L'étiquetage de Zepbound montre que la rubrique a été supprimée (modification 02/2026) [4]. La FDA a continué d'inciter les patients à signaler aux soignants une humeur dépressive, des idées suicidaires ou des changements inhabituels de comportement, et à orienter les personnes présentant de tels symptômes vers une évaluation psychiatrique [7]. Les RCP européens de Wegovy, Mounjaro et Saxenda n'ont jamais comporté de mise en garde sur la dépression ou la suicidalité [1, 2, 3].

Données des études.

Dans les données observationnelles, le risque brut était élevé (HR 2,08), mais après ajustement sur les facteurs de confusion, la différence a disparu [25]. Le fait que les patients recevant des médicaments à base de GLP-1 aient déjà davantage de facteurs de risque de suicidalité est l'explication plausible, mais c'est une interprétation et non un résultat de l'étude. Les deux analyses STEP et SURMOUNT sont post hoc, partent de personnes sans maladie psychiatrique grave connue et sont financées par le fabricant [26, 27]. Cela signifie que la conclusion selon laquelle les médicaments n'augmentent pas le risque suicidaire vaut pour les populations étudiées, mais pas nécessairement pour les patients atteints d'une maladie psychiatrique grave active ou ayant fait une tentative de suicide.

Prise en charge (avis d'expert).

• Interroger sur l'état psychique avant l'initiation et lors du suivi. Le PHQ-9 constitue un outil structuré, et la C-SSRS en cas de suspicion de suicidalité.
• Une suicidalité actuelle est évaluée selon évaluation du risque suicidaire et non par un arrêt automatique du traitement.
• Chez un patient atteint d'un trouble du comportement alimentaire sévère et actif ou d'une maladie psychiatrique grave aiguë, la décision d'initier le traitement devrait être prise conjointement avec la psychiatrie. Voir dépression et troubles des conduites alimentaires.
• Une humeur dépressive pendant une perte de poids en cours a de nombreuses explications possibles. Cela justifie d'interroger sur l'état psychique, mais le lien avec le médicament ne peut être tranché dans le cas individuel.

Peau, cheveux et troubles sensitifs

Chute de cheveux

La chute de cheveux figure comme effet indésirable dans les RCP et est liée à la perte de poids.

Une méta-analyse de neuf essais portant sur 4 114 utilisateurs de GLP-1 a trouvé un RR de 3,25 (IC 1,44-7,36) pour la chute de cheveux par rapport au placebo, et un RR de 3,59 (2,10-6,12) lorsque l'analyse était limitée aux essais randomisés dans l'obésité. La fréquence combinée était de 3,9 % [28].

La cause n'est pas élucidée dans les sources consultées. L'interprétation cliniquement plausible (avis d'expert) est un effluvium télogène, observé 2 à 3 mois après une perte de poids rapide ou une carence d'apport énergétique et nutritionnel, et généralement réversible. Selon le RCP de Wegovy, la chute de cheveux a disparu chez la plupart des patients malgré la poursuite du traitement [1]. Le bilan en cas de chute de cheveux marquée ou persistante devrait donc inclure les causes habituelles de chute de cheveux : ferritine et carence en fer, bilan thyroïdien, vitamine D et apport en protéines. Voir conseils alimentaires sous traitement par GLP-1 pour l'apport nutritionnel, et masse musculaire, protéines et musculation sous traitement par GLP-1 pour les objectifs protéiques. Réduire la dose ou suspendre le traitement spécifiquement pour une chute de cheveux n'a aucun fondement démontré ; l'effet d'une telle mesure n'a pas été étudié dans les sources consultées.

Dysesthésie et modification de la sensibilité cutanée

Le RCP de Wegovy regroupe la modification de la sensibilité cutanée (par exemple paresthésie, sensation de brûlure et allodynie) sous le terme dysesthésie et en indique la fréquence comme fréquente [1].

Les événements étaient d'intensité légère à modérée, et 85 % (368 sur 434) avaient disparu pendant le traitement à 7,2 mg. Chez 28 % (123 sur 434), ils ont disparu après un changement de dose [1]. Le tirzépatide a la dysesthésie comme effet indésirable peu fréquent dans le RCP européen [2]. La forte dose-dépendance avec le sémaglutide 7,2 mg est importante à aborder lors de la discussion avant une augmentation de dose.

En pratique (avis d'expert) : le symptôme doit être distingué de la neuropathie périphérique du diabète (neuropathie diabétique), de la carence en B12 ou en folates (carence en B12 et en folates sans anémie) et de l'hypothyroïdie. Le RCP concerne la modification de la sensibilité cutanée et ne décrit pas de déficit moteur. Les constatations évoquant autre chose, comme une faiblesse, une perte de sensibilité ou des symptômes persistant après un changement de dose, devraient conduire à un examen neurologique.

Fatigue, vertiges, tension artérielle et fréquence cardiaque

La fatigue est très fréquente avec le sémaglutide 2,4 mg [1], fréquente avec le tirzépatide dans les études sur le poids (très fréquente dans l'étude de sécurité cardiovasculaire SURPASS-CVOT) [2] et fréquente avec le liraglutide [3]. Dans l'ensemble des études américaines sur le poids, une fatigue a été rapportée chez 5 à 7 % des patients sous tirzépatide contre 3 % sous placebo [4]. L'effet indésirable est non spécifique. Les contributions possibles (avis d'expert) sont un faible apport énergétique, la déshydratation, l'hypotension, l'hypoglycémie chez les patients sous insuline ou sulfamide hypoglycémiant, la carence en fer ou en B12 et la dépression. En cas de fatigue persistante, il est raisonnable de contrôler la numération sanguine, la ferritine, la B12, la TSH et les électrolytes, voir fatigue. L'alimentation et l'apport en protéines influencent la masse et la fonction musculaires, voir masse musculaire, protéines et musculation.

Vertiges et hypotension. Les vertiges sont un effet indésirable fréquent, principalement pendant la titration [1, 2]. L'hypotension était plus fréquente avec le tirzépatide (1,6 % contre 0,1 %), et plus souvent chez les patients sous traitement antihypertenseur (2,2 % contre 1,2 %) [4]. Le RCP de Wegovy mentionne l'hypotension orthostatique comme peu fréquente [1]. Lorsque le poids diminue, la tension artérielle baisse, et la dose des antihypertenseurs et des diurétiques doit souvent être revue ; il s'agit de la pratique d'expert. Chez les patients âgés, l'interaction avec le risque de chute est particulièrement importante, voir ci-dessous et fragilité, risque de chute et polymédication chez les sujets âgés.

Fréquence cardiaque.

Aucune différence d'arythmie ou de troubles de la conduction n'a été observée entre le tirzépatide et le placebo [2]. Voir tachycardie sinusale en cas de fréquence au repos persistante supérieure à 100 battements/min.

Tube digestif haut : reflux, gastroparésie et aspiration

Les effets indésirables digestifs tels que les nausées, les vomissements, la diarrhée et la constipation sont traités dans un article à part : nausées, vomissements, constipation et diarrhée sous traitement par GLP-1. Seuls sont abordés ici ceux qui concernent les contre-indications et les précautions.

Le reflux (reflux gastro-œsophagien) et la dyspepsie sont des effets indésirables fréquents dans les trois RCP [1, 2, 3]. Les études américaines sur le poids montrent un reflux gastro-œsophagien chez 4 à 5 % des patients sous tirzépatide contre 2 % sous placebo [4]. Le diagnostic et le traitement sont décrits dans reflux gastro-œsophagien. Les symptômes d'alarme (difficultés à avaler, perte de poids plus importante que prévu, vomissements, saignement) doivent conduire à une exploration et pas seulement à un inhibiteur de la pompe à protons (avis d'expert).

Gastroparésie sévère. La gastroparésie entraîne des troubles digestifs plus sévères avec le sémaglutide, et le sémaglutide n'est pas recommandé en cas de gastroparésie sévère [1]. Le liraglutide n'est pas recommandé en cas de gastroparésie diabétique [3] et l'étiquetage américain ne recommande pas le tirzépatide en cas de gastroparésie sévère [4]. Le RCP européen du tirzépatide indique qu'il n'a pas été étudié en cas de maladie digestive sévère, y compris de gastroparésie sévère, et que la prudence s'impose [2]. Chez les patients diabétiques dont la glycémie est mal contrôlée de longue date, la gastroparésie peut ne pas avoir été diagnostiquée : des nausées persistantes, une satiété précoce, des ballonnements et des vomissements de résidus alimentaires avant l'initiation sont des raisons d'explorer, voir gastroparésie diabétique.

Aspiration lors d'une anesthésie et d'une sédation profonde. Des cas d'aspiration pulmonaire ont été rapportés, et les trois RCP soulignent que le retard de vidange gastrique peut laisser du contenu gastrique en place lors d'interventions sous sédation ou anesthésie, ce qui doit être pris en compte dans la planification [1, 2, 3]. L'étiquetage américain ajoute que les données sont insuffisantes pour déterminer si des exigences de jeûne modifiées ou une interruption réduisent le risque [4]. Voir médicaments à base de GLP-1 avant une opération, sédation et risque d'aspiration.

L'iléus et l'occlusion intestinale ont été rapportés après la commercialisation (fréquence inconnue) pour le sémaglutide et le liraglutide, et dans l'étiquetage américain pour le tirzépatide [1, 3, 4]. Un abdomen distendu sans gaz ni selles nécessite une évaluation en urgence, voir iléus et occlusion intestinale.

Lithiase biliaire et pancréatite. La formation de calculs biliaires et la cholécystite sont en partie liées à la perte de poids. Les fréquences, l'exploration et la prise en charge figurent dans lithiase biliaire, cholécystite et pancréatite sous traitement par GLP-1. Concernant la précaution d'emploi, une pancréatite confirmée pendant le traitement signifie que le médicament ne doit pas être réintroduit [1, 2, 3], et que des enzymes pancréatiques élevées sans autres signes de pancréatite ne prédisent pas la maladie [1, 2].

Hypoglycémie et traitement antidiabétique concomitant

Les médicaments à base de GLP-1 augmentent la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante et provoquent donc rarement une hypoglycémie seuls. Les risques surviennent en association avec l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, et lorsque les besoins en insuline diminuent plus vite que la posologie n'est adaptée.

Chez les personnes sans diabète, l'hypoglycémie est peu fréquente : dans l'étude américaine du tirzépatide sans diabète de type 2, une glycémie plasmatique inférieure à 3,0 mmol/L (54 mg/dL) a été mesurée chez 0,3 % contre aucun sous placebo [4]. Une hypoglycémie chez une personne qui n'utilise ni insuline ni sulfamide doit donc d'abord faire rechercher d'autres causes, voir hypoglycémie chez l'adulte.

Deux risques pratiques exigent une attention particulière :

• Insuline et acidocétose diabétique. Les médicaments à base de GLP-1 ne remplacent pas l'insuline. Le RCP de Saxenda décrit une acidocétose diabétique chez des patients insulinodépendants après une réduction rapide de la dose ou l'arrêt de l'insuline [3]. Wegovy n'a pas été étudié dans le diabète de type 1 [1]. Voir acidocétose diabétique.
• Perte de poids rapide chez les patients traités par insuline. Les besoins en insuline diminuent avec la masse grasse. La dose d'insuline devrait être suivie activement pendant les premiers mois, avec une réduction progressive et une surveillance de la glycémie (pratique d'expert, conforme au RCP de Mounjaro [2]).

Les interactions avec d'autres médicaments et leurs ajustements posologiques sont traités dans interactions et ajustement des autres traitements médicamenteux sous traitement par GLP-1.

Reins : déshydratation, insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale

Ce que disent les RCP

L'atteinte rénale sous traitement par GLP-1 est le plus souvent indirecte : les vomissements, la diarrhée et la diminution des apports hydriques entraînent une perte de volume et une atteinte rénale prérénale [1, 2, 3, 4]. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée présentent davantage d'effets indésirables digestifs avec le sémaglutide [1].

L'étiquetage américain du tirzépatide indique que la fonction rénale doit être surveillée chez les patients présentant des effets indésirables pouvant entraîner une perte de volume, en particulier à l'initiation et lors des augmentations de dose. Une atteinte rénale aiguë a été rapportée chez 0,5 % contre 0,2 % sous placebo dans les études sur le poids, et des cas ayant nécessité une hémodialyse ont été décrits après la commercialisation [4]. Le RCP de Mounjaro souligne que les sujets âgés peuvent être particulièrement sensibles aux troubles hydro-électrolytiques [2].

Études

FLOW a randomisé 3 533 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (DFGe 25-75 mL/min/1,73 m²) entre sémaglutide 1,0 mg une fois par semaine et placebo. Le risque de l'événement rénal composite a diminué de 24 % (HR 0,76, IC 0,66-0,88), et les effets indésirables graves étaient moins nombreux avec le sémaglutide (49,6 contre 53,8 %) [30]. Le résultat concerne le sémaglutide 1,0 mg dans le diabète de type 2 et la maladie rénale, et non le traitement du poids avec des doses plus élevées. Il ne contredit pas la mise en garde sur l'atteinte rénale aiguë : celle-ci relève d'un autre mécanisme (perte de volume) et d'une autre perspective temporelle (épisodes pendant la titration ou une maladie).

Une méta-analyse en réseau de 67 essais randomisés incluant 199 877 participants a montré que seules les doses élevées de tirzépatide (10-15 mg) étaient associées à un risque accru d'atteinte rénale aiguë par rapport au contrôle (différence absolue de risque 0,28 %, NNN 357). Les études n'étaient pas conçues pour mesurer l'atteinte rénale, et ce résultat doit être considéré comme générateur d'hypothèses [31].

Prise en charge (avis d'expert)

• Contrôler la fonction rénale avant l'initiation. Calculer le DFGe avec CKD-EPI 2021. Le RCP de Saxenda utilise la clairance de la créatinine ; la calculer alors avec Cockcroft-Gault.
• Règles des jours de maladie (pratique d'expert) : en cas de vomissements ou de diarrhée avec diminution des apports hydriques, la dose devrait être suspendue, des liquides administrés et les médicaments néphrotoxiques ou dépendants du volume (inhibiteurs du SRAA, diurétiques, AINS, inhibiteurs du SGLT2, metformine) temporairement réévalués. Voir nausées, vomissements, constipation et diarrhée sous traitement par GLP-1 pour les détails.
• L'atteinte rénale aiguë est explorée selon insuffisance rénale aiguë. La posologie des autres médicaments en cas d'altération de la fonction rénale est décrite dans posologie des médicaments dans l'insuffisance rénale.
• Chez les patients atteints de néphropathie diabétique, le bénéfice du sémaglutide est documenté, mais le traitement doit être suivi par des contrôles répétés de la créatinine pendant l'augmentation des doses, voir néphropathie diabétique.

Grossesse et allaitement

Les trois RCP déconseillent l'utilisation pendant la grossesse, et la période d'arrêt avant une grossesse planifiée diffère.

Contraception et vidange gastrique : l'étiquetage américain du tirzépatide recommande aux patientes sous contraceptifs hormonaux oraux de passer à une méthode non orale ou d'ajouter une méthode barrière pendant 4 semaines après l'initiation et après chaque augmentation de dose [4], alors que le RCP de l'UE indique qu'aucun ajustement posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire, car la diminution de l'exposition après une dose unique n'est pas jugée cliniquement pertinente [2]. La différence est importante en cas de grossesse non planifiée pendant la titration.

Les détails sur la contraception, la grossesse planifiée, l'exposition accidentelle et la fertilité figurent dans médicaments à base de GLP-1 : grossesse, contraception et fertilité. La prise en charge lors de l'arrêt et des interruptions est décrite dans arrêt et interruption du traitement par GLP-1.

Sujets âgés et fragiles

Les RCP fixent des limites différentes pour l'utilisation à un âge avancé, ce qui reflète le faible nombre de sujets âgés inclus dans les études.

Le tableau montre que les preuves sont minces pour les plus âgés. Les études sur la fonction, les chutes et la cognition chez les sujets fragiles font défaut dans les sources consultées.

Considérations cliniques (avis d'expert, non démontrées par des études individuelles).

• Le bénéfice et le risque doivent être pesés au regard du statut fonctionnel. Chez une personne âgée obèse dont la mobilité est préservée, la perte de poids peut améliorer la fonction et les comorbidités. Chez une personne fragile avec perte de poids, dénutrition ou sarcopénie, l'effet inverse peut dominer. Voir traitement médicamenteux des sujets âgés fragiles, malnutrition chez l'adulte et masse musculaire, protéines et musculation sous traitement par GLP-1.
• Déshydratation et fonction rénale. Le RCP de Mounjaro indique que les sujets âgés peuvent être particulièrement sensibles aux complications des pertes hydro-électrolytiques [2]. Les médicaments concomitants qui influencent le statut volumique ou la fonction rénale amplifient ce risque (avis d'expert). Suivre la créatinine pendant la titration.
• Hypotension, vertiges et risque de chute. Revoir les antihypertenseurs et les diurétiques. Voir fragilité, risque de chute et polymédication chez les sujets âgés.
• L'hypoglycémie chez les sujets âgés sous insuline ou sulfamide hypoglycémiant. Les valeurs cibles et la désescalade figurent dans diabète chez les sujets âgés et fragiles.
• Cognition et autogestion. L'injection hebdomadaire exige que le patient ou un proche puisse manipuler le stylo, reconnaître la déshydratation et consulter en cas de déshydratation. En cas de suspicion de déficit cognitif : voir dysfonction cognitive dans le diabète : évaluation et prise en charge. Les doses oubliées sont gérées selon dose oubliée, maladie et opération.

Enfants et adolescents

Les RCP diffèrent nettement quant aux âges couverts.

L'hypoglycémie chez les jeunes diabétiques exige donc la même attention que chez les adultes, et le patient et ses représentants légaux devraient reconnaître les symptômes [2, 3]. La croissance et la puberté n'ont été suivies que pendant environ un an dans les études, et les données à long terme font défaut dans les sources consultées.

Hypersensibilité, site d'injection et immunogénicité

Réactions d'hypersensibilité. Le tirzépatide a entraîné des réactions d'hypersensibilité chez 3,2 % (diabète de type 2), 5,0 % (études sur le poids), 3,0 % (apnée obstructive du sommeil) et 4,7 % (insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée) contre 1,7, 3,8, 2,1 et 3,5 % sous placebo, parfois sévères (urticaire, eczéma, éruption cutanée) [2]. L'anaphylaxie et l'angiœdème sont rares après la commercialisation pour les trois substances [1, 2, 3]. L'étiquetage américain recommande la prudence chez les patients ayant des antécédents d'angiœdème ou d'anaphylaxie avec un agoniste du récepteur du GLP-1 quel qu'il soit [4]. Voir anaphylaxie et réactions allergiques aiguës.

Réactions au site d'injection. Tirzépatide 8,0 % contre 1,8 % (études sur le poids) et le plus souvent érythème et prurit légers [2]. Les données américaines montrent que les réactions étaient plus fréquentes chez ceux qui avaient développé des anticorps contre le tirzépatide (11,3 contre 1 %) [4]. Saxenda comporte une amyloïdose cutanée au site d'injection comme effet indésirable (fréquence inconnue), et les sites d'injection doivent être alternés [3]. La technique est décrite dans technique d'injection.

Anticorps. Des anticorps anti-sémaglutide sont apparus chez 2,9 à 10,9 % des patients à 2,4 mg et chez 15,3 % à 7,2 mg, aucun neutralisant, et sans effet sur l'efficacité ou la sécurité [1]. Des anticorps liés au traitement contre le tirzépatide ont été observés chez 45,1 à 65,1 %, sans effet sur l'efficacité ni sur la pharmacocinétique [2].

Enzymes pancréatiques. L'amylase et la lipase augmentent (pour le tirzépatide dans les études contrôlées par placebo, amylase de 23 à 38 % et lipase de 28 à 42 % au-dessus de la valeur initiale), sans que cela prédise à lui seul une pancréatite [2].

Points controversés et lacunes de connaissances

• Cancer de la thyroïde. Les méta-analyses d'essais randomisés oscillent entre une augmentation modérée et l'absence d'effet. Les études de registres ont un suivi court. Aucun signal net de CMT chez l'être humain n'a été démontré, mais un faible excès de risque ne peut être exclu [8, 9, 10, 11, 12, 13].
• NAION. De grandes études observationnelles plaident pour un risque relatif à peu près doublé, les données randomisées sont trop rares. Les données sur le tirzépatide et sur l'obésité sans diabète sont limitées [15, 17, 18, 19].
• Rétinopathie diabétique. Les résultats de FOCUS font défaut. Les études observationnelles plaident contre une augmentation du risque de rétinopathie grave par le sémaglutide lui-même, mais les données sur le tirzépatide sont faibles [21, 22, 23].
• Chute de cheveux. La cause n'est pas élucidée, et les stratégies de prise en charge n'ont pas été testées de façon randomisée.
• Santé mentale. Les analyses randomisées sont post hoc, financées par le fabricant et excluent les personnes atteintes de maladie psychiatrique grave [26, 27].
• Dysesthésie. Le mécanisme est inconnu. La dose-dépendance avec le sémaglutide 7,2 mg est quantifiée, mais l'évolution à long terme fait défaut [29].
• Sujets âgés de plus de 75-85 ans. Les données randomisées font en grande partie défaut [1, 2, 3, 4].

Disponibilité en Suède et déclaration

La disponibilité des spécialités, leur remboursement et leurs conditions de prescription changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de l'Agence suédoise des prestations dentaires et pharmaceutiques (TLV) et de l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket). La prescription et le remboursement sont décrits dans médicaments à base de GLP-1 en Suède et les nouveaux médicaments contre l'obésité dans nouveaux médicaments contre l'obésité. Les effets indésirables suspectés sont déclarés selon les RCP via un système national de notification ; en Suède, cela relève de Läkemedelsverket. Il est particulièrement utile de déclarer la NAION, les réactions d'hypersensibilité graves, la pancréatite, l'iléus et les symptômes neurologiques ou psychiatriques inattendus.

L'information destinée aux patients figure dans vivre avec un traitement par GLP-1 : alimentation, effets indésirables et quand consulter. La titration et l'ajustement posologique sont décrits dans titration et ajustement posologique des médicaments à base de GLP-1, et le suivi dans suivi du traitement par GLP-1 dans l'obésité. Le contexte sur les spécialités figure dans les monographies sur le sémaglutide, le tirzépatide et le liraglutide.

Sources

1. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
2. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
3. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
4. U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide): prescribing information. DailyMed, reviderad 8/2026. Hämtad 2026-10-29.
5. European Medicines Agency, PRAC. PRAC concludes eye condition NAION is a very rare side effect of semaglutide medicines Ozempic, Rybelsus, Wegovy. 6 juni 2025.
6. European Medicines Agency, PRAC. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee 8-11 April 2024.
7. U.S. Food and Drug Administration. Drug Safety Communication: FDA requests removal of suicidal behavior and ideation warning from glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) medications. 13 januari 2026. Hämtad 2026-10-29.
8. Espinosa De Ycaza AE, Brito JP, McCoy RG et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Thyroid Cancer: A Narrative Review. Thyroid 2024. PMID: 38343381
9. Silverii GA, Monami M, Gallo M et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2024. PMID: 38018310
10. Silverii GA, Marinelli C, Bettarini C et al. GLP-1 receptor agonists and the risk for cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40437949
11. Ko A, Chang YC, Bahar F et al. Risk for Cancer With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dual Agonists: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2026. PMID: 41359966
12. Bezin J, Gouverneur A, Pénichon M et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes Care 2023. PMID: 36356111
13. Baxter SM, Lund LC, Andersen JH et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Risk of Thyroid Cancer: An International Multisite Cohort Study. Thyroid 2025. PMID: 39772758
14. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Does semaglutide increase the risk of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy? A systematic review and meta-analysis of emerging evidence. Asia Pac J Ophthalmol 2026. PMID: 40962119
15. Vilsbøll T, Arun Kumar D, Aiello LP et al. Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy incidence in placebo-controlled clinical trials of liraglutide or semaglutide. Br J Ophthalmol 2026. PMID: 42049287
16. Amini A, Hamann S, Larsen M. Semaglutide and non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy: Review and interpretation of reported association. Acta Ophthalmol 2025. PMID: 40055951
17. Simonsen E, Lund LC, Ernst MT et al. Use of semaglutide and risk of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy: A Danish-Norwegian cohort study. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40098249
18. Tesfaye H, Paik JM, Wexler DJ et al. GLP-1RA and the risk of non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy in patients with type 2 diabetes: A population-based study. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 41104517
19. DeParis SW, Oke I, Gaier ED et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and the Risk of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Consensus Statement by the North American Neuro-Ophthalmology Society and the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2026. PMID: 42132708
20. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016. PMID: 27633186
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