Nausées, vomissements, constipation et diarrhée sous traitement par GLP-1 : prévention et prise en charge

Résumé

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont les effets indésirables les plus fréquents du sémaglutide, du tirzépatide et du liraglutide, et une cause fréquente de réduction de dose et d'arrêt du traitement [2, 3, 4]. Dans les études pivots sur l'obésité (STEP pour le sémaglutide, SURMOUNT pour le tirzépatide), 72,9 % des patients traités par sémaglutide 2,4 mg ont présenté au moins un effet indésirable gastro-intestinal, contre 47,1 % sous placebo [2]. Avec le tirzépatide, la proportion était d'environ 56-61 % contre 30 % [4, 6]. Les nausées, les vomissements, la diarrhée et la constipation dominent. La plupart des épisodes sont d'intensité légère à modérée et surviennent pendant la titration [2, 3, 4].

Avec le sémaglutide 2,4 mg, la durée médiane des épisodes isolés est de 8 jours pour les nausées, de 2 jours pour les vomissements et de 3 jours pour la diarrhée, tandis que la constipation dure en médiane 47 jours [2, 3]. L'arrêt définitif pour cause d'effets indésirables gastro-intestinaux concerne 4,3 % des patients sous sémaglutide 2,4 mg [2] et 1,9-4,4 % sous tirzépatide dans SURMOUNT-1 [4].

L'essentiel de la prise en charge :

• Prévenir par la posologie. Titrer lentement, rester à la même dose ou revenir d'un palier en cas de troubles, et accepter une dose d'entretien inférieure à la dose cible. Les études autorisaient une dose d'entretien plus faible, et parmi les patients ayant réduit la dose en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux, 74 % ont mené le traitement à terme [2, 3, 7].
• Les conseils alimentaires (petits repas, peu de graisses, manger lentement, boire entre les repas) reposent sur un consensus d'experts. Il n'existe pas de comparaisons randomisées [1, 14].
• Traitement symptomatique de courte durée : dompéridone ou métoclopramide contre les nausées (tous deux avec des contre-indications nettes), macrogol contre la constipation, lopéramide contre la diarrhée seulement lorsque l'infection et l'iléus ont été exclus [1, 24, 25, 26, 28].
• La déshydratation, avec un risque d'altération de la fonction rénale, est une conséquence grave qui retient l'attention mais reste rare [3, 4, 5]. Les événements graves plus fréquents sont la lithiase biliaire (1,6-2,0 %) [3, 4]. En cas de déshydratation : suspendre la dose, administrer des liquides et appliquer les règles des jours de maladie (« sick day rules ») pour les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, les diurétiques, les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), les inhibiteurs du SGLT2 et la metformine [3, 4, 5, 23].
• Signes d'alarme nécessitant une évaluation en urgence : douleur abdominale haute intense et persistante (pancréatite, voies biliaires), abdomen distendu sans selles ni gaz (iléus), vomissements empêchant la prise de liquides, signes d'acidocétose chez les patients diabétiques [3, 4, 29], ainsi que suspicion d'erreur de dosage ou de surdosage [3, 4].

Contexte : pourquoi les troubles apparaissent

Mécanisme

Les effets indésirables gastro-intestinaux s'observent avec les préparations injectables quotidiennes et hebdomadaires ainsi qu'avec le sémaglutide par voie orale, donc indépendamment de la demi-vie et de la voie d'administration [1]. Le mécanisme n'est pas entièrement élucidé. Le ralentissement de la vidange gastrique y contribue vraisemblablement mais n'explique pas tout [2, 17]. Les nausées seraient principalement d'origine centrale, étayées par des études animales sur les récepteurs du GLP-1 dans le cerveau, tandis qu'une modification du transit intestinal serait à l'origine de la diarrhée et de la constipation. Les données à l'appui de ce dernier lien sont faibles [2].

La vidange gastrique est principalement ralentie au début du traitement. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du sémaglutide indique qu'aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse de vidange n'a été observé avec 2,4 mg, vraisemblablement en raison du développement d'une tolérance, tandis que l'effet de 7,2 mg n'a pas été étudié [3]. L'effet du tirzépatide sur l'absorption des médicaments administrés par voie orale est maximal au début du traitement et après une augmentation de dose [4]. Le document de consensus de 2022 estime qu'une titration menée avec soin peut aider à développer cette tolérance [1]. Il s'agit d'une hypothèse, non d'un lien démontré.

Dans des synthèses antérieures, les préparations à longue durée d'action ont été associées à moins de nausées et de vomissements mais à plus de diarrhée que celles à courte durée d'action [1].

Les effets indésirables gastro-intestinaux n'expliquent pas la perte de poids

Chez les personnes recevant le sémaglutide 2,4 mg dans STEP 1-3, la perte de poids était comparable avec et sans effets indésirables gastro-intestinaux (9,6-17,1 % et 11,4-17,7 % respectivement). Une analyse de médiation a montré que moins de 1 point de pourcentage de la perte de poids supplémentaire par rapport au placebo était médié par les effets indésirables gastro-intestinaux [2]. L'analyse était post hoc et doit être lue comme exploratoire. La conclusion pour la pratique reste qu'un patient présentant des troubles marqués n'a pas à les « supporter » pour obtenir un effet.

Fréquence selon le médicament et la dose

Le tableau résume la proportion de patients ayant rapporté chaque effet indésirable dans des études sur l'obésité contrôlées contre placebo, sans diabète. Les chiffres proviennent d'études et de regroupements différents et ne sont pas directement comparables d'une préparation à l'autre. Un tiret signifie que la valeur n'est pas rapportée dans la source consultée.

L'amplitude pour le liraglutide correspond à l'intervalle entre les différentes études SCALE dans le document de consensus de 2022 [1]. L'étude SCALE principale a rapporté les nausées et la diarrhée comme les effets indésirables les plus fréquents, d'intensité légère ou modérée [9]. Le RCP du liraglutide indique que des réactions gastro-intestinales au total ont été rapportées chez 67,9 % des patients dans les cinq études en double aveugle [5].

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Figure : Proportion de patients présentant nausées, vomissements, diarrhée et constipation sous sémaglutide 2,4 mg (STEP 1-3 regroupées, 68 semaines [2, 3]) et sous tirzépatide 15 mg (deux études sur l'obésité regroupées [6]) par rapport au placebo respectif. Les études ont des schémas et des populations différents et ne constituent pas une comparaison directe.

Ce que signifient les chiffres

• Dose-dépendance. Les effets indésirables gastro-intestinaux augmentent avec la dose, mais la courbe s'aplatit. Dans STEP 2, la proportion de patients avec au moins un effet indésirable gastro-intestinal était de 63,5 % avec 2,4 mg et de 57,5 % avec 1,0 mg, malgré une dose plus que doublée [2]. Dans STEP UP, elle était de 70,8 % avec 7,2 mg [10]. Une analyse dose-réponse a montré que le risque de nausées, de vomissements, de diarrhée et de constipation augmentait le plus rapidement aux doses les plus faibles et se stabilisait aux doses les plus élevées [12].
• L'obésité donne une fréquence plus élevée que le diabète de type 2. Les doses sont plus élevées dans les programmes sur l'obésité. Avec le tirzépatide, des effets indésirables gastro-intestinaux ont été observés chez 37,1-43,6 % des patients (placebo 20,4 %) dans les études sur le diabète et chez 55,6-60,8 % (placebo 30,3 %) dans l'étude sur l'obésité SURMOUNT-1 [4]. Les nausées étaient présentes chez 12,2-18,3 % dans les études sur le diabète contre 24,6-33,3 % dans l'obésité [4].
• Le groupe placebo présente lui-même des chiffres élevés. Près de la moitié du groupe placebo de STEP 1-3 a rapporté au moins un effet indésirable gastro-intestinal [2]. Le changement d'alimentation, la restriction calorique et les maladies sous-jacentes y contribuent, et il faut en tenir compte lorsqu'un nouveau symptôme est attribué au médicament chez un patient donné.
• Différences entre préparations. Dans une méta-analyse en réseau de 39 études (33 354 personnes sans diabète), le risque relatif de nausées par rapport au placebo était de 2,95 pour le sémaglutide, 3,09 pour le liraglutide et 2,90 pour le tirzépatide. Pour les vomissements, il était de 13,23 pour le tirzépatide avec un intervalle de confiance très large, ce qui reflète le faible nombre d'études [12]. Les comparaisons sont indirectes.
• Comparaison directe. Dans SURMOUNT-5 (tirzépatide versus sémaglutide, étude ouverte, dose maximale tolérée), les effets indésirables gastro-intestinaux étaient les plus fréquents dans les deux groupes, le plus souvent d'intensité légère à modérée et surtout pendant la titration. Le résumé de la source consultée ne rapporte aucune différence quantitative [11].
• Efficacité et tolérance ne sont pas liées. Dans une analyse de 38 études contrôlées contre placebo chez des personnes atteintes de diabète de type 2, les odds ratios pour les nausées, les vomissements et la diarrhée étaient similaires entre les substances malgré de grandes différences d'effet sur l'HbA1c et le poids. Les préparations plus efficaces n'entraînaient donc pas systématiquement plus d'effets indésirables gastro-intestinaux [13].

Risque relatif pour les quatre troubles les plus fréquents chez l'adulte sans diabète (méta-analyse en réseau, comparaison avec le placebo) [12] :

Les risques relatifs sont indiqués avec leur intervalle de confiance à 95 %. Les auteurs ont classé les substances selon le risque, mais les données reposent sur des comparaisons indirectes avec peu d'études pour le tirzépatide, et un classement ne doit pas servir de règle de décision pour un patient donné.

Les préparations destinées au diabète de type 2 (Ozempic, Victoza, Rybelsus et Mounjaro dans l'indication diabète) ont le même profil d'effets indésirables mais des fréquences plus basses aux doses plus faibles. Dans le document de consensus de 2022, l'intervalle pour le sémaglutide 1 mg (SUSTAIN) était de 15-24 % pour les nausées, 7-15 % pour les vomissements, 7-19 % pour la diarrhée et 4-7 % pour la constipation [1].

Évolution dans le temps

Les troubles suivent la titration. Le plus utile pour le conseil au patient est que la plupart des épisodes sont brefs et qu'il est possible d'indiquer à l'avance quand ils seront les plus marqués.

L'incidence cumulée du premier effet indésirable gastro-intestinal s'est stabilisée après la semaine 20. La majorité des patients ayant eu des troubles ont eu leur premier épisode pendant la titration. La prévalence plus élevée que sous placebo après la titration s'explique donc principalement par de nouveaux épisodes chez ceux qui avaient déjà eu des troubles [2].

STEP 4 donne une perspective utile sur le pronostic. Sur 902 personnes ayant débuté le sémaglutide et suivi une titration de 20 semaines, 71,4 % ont présenté un effet indésirable gastro-intestinal pendant la montée en dose, et 44 personnes (4,9 %) ont arrêté définitivement en raison de ces effets. Après randomisation vers la poursuite de 2,4 mg, seules deux personnes ont arrêté en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Celui qui supportait la montée en dose supportait donc en règle générale le traitement d'entretien [2].

Parmi tous les patients ayant reçu le sémaglutide dans STEP 1-3, les effets indésirables gastro-intestinaux ont nécessité une réduction de dose ou une interruption temporaire chez 12,5 % (placebo 1,7 %). Sur ces 265 personnes, 74,0 % ont terminé l'étude sous traitement, 60,2 % à la dose de 1,7 mg ou plus et 36,7 % à la pleine dose de 2,4 mg [2]. Une réduction temporaire de la dose entraîne donc rarement la perte du traitement, et une dose d'entretien plus faible peut rester efficace.

En pratique, l'observance est moins bonne que dans les études. Le document de consensus de 2022 rapporte une persistance au traitement de 40-60 % après 180 jours et de 34-67 % après 360 jours pour les agonistes des récepteurs du GLP-1, avec de meilleurs chiffres pour les préparations hebdomadaires, mais les données proviennent principalement du traitement du diabète [1].

Prévenir : stratégie posologique

Montée en dose selon les RCP

Les données posologiques proviennent des RCP [3, 4, 5]. Les doses oubliées, le changement entre préparations et la reprise après interruption sont traités dans l'article sur la titration et l'ajustement de dose des médicaments GLP-1, et la situation avant la première dose dans l'article sur l'instauration d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité.

Adapter le schéma au patient

Les études elles-mêmes autorisaient des écarts. Dans STEP 1, les participants présentant des effets indésirables inacceptables recevaient une dose d'entretien plus faible [7], ce qui plaide pour traiter à la dose maximale tolérée plutôt que d'exiger la dose cible. Les RCP ne donnent qu'une orientation partielle, et le reste relève de l'avis d'experts issu d'un document de consensus multidisciplinaire [1, 3, 5] :

Chez les personnes âgées et fragiles, une dose intermédiaire peut servir de dose d'entretien, car un effet sur le poids et la glycémie a été observé dans les études pivots sans que la dose maximale ait été atteinte [1]. Le même document indique que le risque de sarcopénie doit être évalué avant et pendant le traitement chez les personnes âgées, car la perte de poids peut en partie se faire aux dépens de la masse musculaire, voir dénutrition chez l'adulte.

Le changement de préparation comme stratégie en cas d'effets indésirables gastro-intestinaux est décrit mais non démontré (la comparaison des préparations figure dans choix du médicament GLP-1 dans l'obésité). Le document de consensus constate que les études et les séries de registres ne montrent pas de différences univoques entre les préparations mais que le profil de tolérance peut varier, et propose de débuter la nouvelle préparation à la dose la plus faible. Le passage du sémaglutide sous-cutané au sémaglutide oral est mentionné comme alternative [1].

Conseils alimentaires avant et pendant la montée en dose

Les conseils alimentaires reposent sur un consensus d'experts et des articles de synthèse [1, 17]. Dans une revue systématique de 16 études randomisées, les interventions sur le mode de vie n'ont pas réduit les effets indésirables gastro-intestinaux, mais les interventions étudiées n'étaient pas comparées à l'absence de conseil, et aucune étude n'a testé les conseils alimentaires en tant que tels [14]. Ces conseils sont donc raisonnables et sans danger mais non éprouvés. On peut les regrouper selon quatre principes :

Des conseils alimentaires et de mode de vie plus détaillés figurent dans l'article sur le traitement par modification du mode de vie dans l'obésité. Information à remettre au patient : Vivre avec un traitement par GLP-1 : alimentation, effets indésirables et quand contacter les soins.

Prise en charge

La prise en charge suit les symptômes, l'état d'hydratation et les signes d'alarme. Le schéma est une synthèse des RCP et du consensus et relève de l'avis d'experts [1, 3, 4, 5].

flowchart TD
A["Troubles gastro-intestinaux sous<br>traitement par GLP-1"] --> B["Signes d'alarme ?<br>Douleur abdominale intense,<br>abdomen distendu sans gaz,<br>douleur d'origine biliaire,<br>fièvre ou vomissements<br>incessants"]
B -->|Oui| C["Suspendre le médicament<br>Évaluation en urgence<br>lipase, CRP, créatinine,<br>bilan hépatique et<br>imagerie"]
B -->|Non| D["Le patient peut-il boire<br>et absence de signes<br>de déshydratation ?"]
D -->|Non| E["Créatinine, sodium,<br>potassium et glucose<br>Suspendre la dose et hydrater<br>règles des jours de maladie"]
D -->|Oui| F["Symptôme dominant"]
F --> G["Nausées ou vomissements<br>Petits repas pauvres en graisses<br>cure courte de dompéridone<br>ou de métoclopramide"]
F --> H["Diarrhée<br>Exclure une infection<br>réduire fibres et<br>alcools de sucre<br>lopéramide si besoin"]
F --> I["Constipation<br>Liquides et activité physique<br>macrogol<br>intensification progressive"]
F --> J["Reflux ou éructations<br>Repas plus petits<br>cure courte<br>d'inhibiteur de la pompe à protons"]
G --> K["Troubles persistants<br>après 1-2 semaines<br>ou lors d'une nouvelle dose ?"]
H --> K
I --> K
J --> K
K -->|Non| L["Poursuivre selon le schéma"]
K -->|Oui| M["Rester à la même dose<br>2-4 semaines ou revenir<br>d'un palier en arrière"]
M --> N["Troubles toujours présents<br>ou besoin de médicaments<br>plus d'un mois ?"]
N -->|Oui| O["Réduire la dose d'entretien<br>envisager une autre préparation<br>si problèmes persistants"]
N -->|Non| L

Figure : Prise en charge des troubles gastro-intestinaux sous traitement par GLP-1. La répartition par symptôme, après évaluation des signes d'alarme et de la déshydratation, reflète les mises en garde des RCP.

Nausées et vomissements

La première étape consiste en des conseils alimentaires et une revue des schémas posologiques (voir plus haut). Des nausées qui apparaissent seulement lors d'une augmentation de dose chez un patient ayant jusque-là toléré le traitement sont le plus souvent liées à la dose (avis d'expert). Des nausées accompagnées de douleur, de fièvre, d'ictère ou de modification des selles nécessitent un autre bilan, voir nausées et vomissements et abdomen aigu de l'adulte.

Penser aux diagnostics différentiels qui ne relèvent pas du profil normal d'effets indésirables du médicament : gastro-entérite, grossesse chez la femme en âge de procréer, maladie des voies biliaires, pancréatite, interaction médicamenteuse et, chez les patients diabétiques, acidocétose (avis d'expert). Une erreur de dosage ou un surdosage provoque des symptômes gastro-intestinaux intenses et constitue un piège clinique. Interroger sur le nombre d'injections, le dosage et le moment de la prise, en particulier après un changement de stylo ou de préparation. Les RCP indiquent un traitement de soutien selon les symptômes, et une observation prolongée peut être nécessaire compte tenu de la longue demi-vie (environ 1 semaine pour le sémaglutide, environ 5 jours pour le tirzépatide). Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le tirzépatide. Le surdosage en sémaglutide peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux avec déshydratation [3, 4]. Le centre antipoison (Giftinformationscentralen) peut être contacté pour avis.

Il n'existe pas d'études randomisées sur les antiémétiques dans les nausées induites par les GLP-1, et les recommandations du document de consensus sont des avis d'experts [1]. Si un soutien est nécessaire pendant plus d'un mois à la dose d'entretien, le même document recommande de réduire la dose plutôt que de prolonger le soutien médicamenteux [1].

Commentaire sur le tableau : la dompéridone et le métoclopramide ont tous deux une indication autorisée pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements. Leurs contre-indications ont en commun de concerner l'obstruction mécanique ou l'hémorragie. Comme l'iléus est une complication rapportée mais rare du traitement par GLP-1 (voir la section sur les effets indésirables graves plus bas), un patient présentant un abdomen distendu, une absence de selles ou de gaz et des vomissements ne doit pas recevoir de procinétiques sans imagerie.

Les médicaments qui ralentissent eux-mêmes la vidange gastrique doivent être évités ou réduits au minimum lorsque le patient présente des troubles : les opioïdes et les anticholinergiques sont cités avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 dans la revue sur la gastroparésie [20]. Les antihistaminiques sont utilisés comme antiémétiques dans la gastroparésie, mais leur effet anticholinergique et sédatif les rend moins adaptés chez les personnes âgées (avis d'expert).

Selon le document de consensus, les patients prenant du sémaglutide par voie orale doivent attendre 30 minutes entre celui-ci et l'antiémétique [1]. Par ailleurs, des vomissements répétés peuvent altérer l'absorption d'autres médicaments oraux, notamment des contraceptifs oraux, voir la section sur les situations particulières.

Déshydratation, fonction rénale et règles des jours de maladie

Les RCP mettent unanimement en garde contre la déshydratation due aux nausées, aux vomissements et à la diarrhée, avec un risque d'altération de la fonction rénale [3, 4, 5].

• Sémaglutide : les vomissements et la diarrhée peuvent provoquer une déshydratation qui, dans de rares cas, altère la fonction rénale. Attention particulière en cas d'insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe, 30-59 mL/min/1,73 m²) peuvent présenter davantage d'effets indésirables gastro-intestinaux [3].
• Tirzépatide : la déshydratation peut entraîner une altération de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë. Cela concerne en particulier les personnes âgées, qui peuvent être plus sensibles à de telles complications. Les troubles électrolytiques doivent être prévenus [4]. L'étiquetage américain recommande de surveiller la fonction rénale chez les patients qui développent des symptômes pouvant conduire à une perte de volume, en particulier lors de l'instauration et des augmentations de dose, et indique que des atteintes rénales aiguës, nécessitant parfois une dialyse, ont été rapportées après la commercialisation [6].
• Liraglutide : l'insuffisance rénale aiguë et l'altération de la fonction rénale sont des effets indésirables rares. La plupart des cas rapportés concernaient des patients présentant des nausées, des vomissements ou de la diarrhée avec perte de volume [5].

Ce qui manque le plus souvent en pratique est un plan clair pour les autres médicaments du patient. Le projet PAUSE a compilé en 2023 un consensus Delphi (26 cliniciens) sur les règles des jours de maladie. Le panel était unanime pour dire que le traitement par inhibiteurs du système rénine-angiotensine (SRA), diurétiques, AINS, inhibiteurs du SGLT2 et metformine doit être suspendu temporairement en cas de signes de perte de volume, que l'insuline, les sulfamides hypoglycémiants et les glinides ne doivent être suspendus que si la glycémie est basse (et que l'insuline est augmentée de 10-20 % si la glycémie est élevée), et que les médicaments sont réintroduits 24-48 heures après la disparition des symptômes et la reprise d'une alimentation et d'une hydratation normales. Le panel a estimé que des vomissements qui ne cessent pas, une baisse du niveau de conscience, une pression artérielle basse, des cétones, une tachycardie et de la fièvre doivent conduire à un contact immédiat avec les soins [23]. Les données reposent sur un consensus d'experts de pays à revenu élevé, principalement le Canada.

Le RCP de la dapagliflozine indique que le traitement doit être interrompu temporairement en cas de perte de volume jusqu'à sa correction, et que le risque d'acidocétose doit être pris en compte en cas de nausées, de vomissements, d'anorexie et de douleur abdominale [29]. Voir aussi acidocétose normoglycémique et acidocétose diabétique.

Évaluation pratique en cas de vomissements ou de diarrhée durant plus d'un jour (avis d'expert, adapté aux mises en garde des RCP [3, 4, 5, 6]) :

1. Interroger sur l'apport hydrique, la diurèse, les vertiges au lever, le fait de vivre seul et les médicaments concomitants selon le tableau ci-dessus.
2. Mesurer la pression artérielle couché et debout, le pouls et la température.
3. Doser la créatinine (calculer le DFGe avec CKD-EPI 2021), le sodium, le potassium et le glucose. Doser les cétones en cas de diabète ou d'inhibiteur du SGLT2. Doser la lipase, l'ALAT (alanine aminotransférase), les PAL (phosphatases alcalines) et la bilirubine en cas de douleur abdominale.
4. Suspendre la prochaine dose en cas de signes de déshydratation ou d'atteinte rénale. Liquides par voie orale si possible, sinon par voie intraveineuse, voir équilibre hydrique et électrolytique et le calculateur d'apports hydriques d'entretien.
5. Répéter la créatinine dans les 24-48 heures en cas d'atteinte de la fonction rénale. Prise en charge selon atteinte rénale aiguë et atteinte rénale aiguë : aide-mémoire pour la prise en charge.
6. Corriger le potassium et le magnésium avant d'envisager des antiémétiques allongeant le QT, voir hypokaliémie.

Quelle est l'importance du risque causal ? Les données vont dans des sens différents. Une revue de 2026 résume que les études randomisées, les méta-analyses et les études observationnelles ne montrent pas d'augmentation du risque d'atteinte rénale aiguë avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 et que les traitements peuvent même conférer une néphroprotection chez les patients à haut risque. Des rapports de cas et des registres d'effets indésirables des médicaments décrivent néanmoins des cas [16]. Une méta-analyse en réseau de 67 études randomisées (199 877 personnes) a en revanche trouvé une augmentation du risque d'atteinte rénale aiguë uniquement avec le tirzépatide à forte dose (10-15 mg par semaine), avec une différence de risque absolue de 0,28 %, nombre nécessaire pour nuire de 357 [22]. Cette observation est isolée et doit être confirmée. Le message clinique est que le risque est faible à l'échelle du groupe mais réel chez le patient qui se déshydrate.

Diarrhée

• Exclure une infection, en particulier en cas de fièvre, de sang dans les selles, d'antibiothérapie récemment terminée (Clostridioides difficile) ou de voyage à l'étranger. Voir diarrhée.
• Passer en revue les autres causes : metformine (le document de consensus décrit que les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent renforcer la diarrhée due à la metformine, en particulier avec l'oméprazole concomitant, et qu'une réduction de la dose de metformine peut être envisagée [1]), alcools de sucre, laxatifs et orlistat.
• Conseils alimentaires selon le tableau ci-dessus.
• Le lopéramide peut être essayé lorsque l'infection et l'inflammation ont été exclues. Dose selon le RCP dans la diarrhée aiguë : 4 mg en dose initiale, puis 2 mg après chaque selle diarrhéique avec 2-3 heures entre la première et la deuxième dose, au maximum 16 mg par 24 heures. La préparation ne doit pas être utilisée en première intention en cas de dysenterie avec sang et forte fièvre, de rectocolite ulcéro-hémorragique, de colite pseudomembraneuse ou d'entérocolite bactérienne, et doit être arrêtée en cas de constipation, d'abdomen distendu ou d'iléus. Le traitement doit être interrompu en l'absence d'effet dans les deux jours dans la diarrhée aiguë [28]. Le document de consensus mentionne aussi les probiotiques [1].
• La diarrhée en cas de maladie rénale chronique avec albuminurie peut être plus sévère [1].
• Une diarrhée qui persiste après stabilisation de la dose est atypique, puisque dans les études les troubles diminuaient après la montée en dose [1, 2]. Faire alors le bilan d'une diarrhée chronique (avis d'expert).

Constipation

La constipation est l'effet indésirable qui dure le plus longtemps, avec une médiane de 47 jours par épisode, et contribue le plus à l'inconfort persistant [2]. Le document de consensus évoque un lien possible avec une réduction de l'apport hydrique due à la sensation de satiété [1].

Il n'existe pas d'études randomisées sur les laxatifs dans la constipation induite par les GLP-1. Les recommandations les plus proches fondées sur des données probantes proviennent de la recommandation de l'American Gastroenterological Association et de l'American College of Gastroenterology (AGA-ACG) sur la constipation chronique idiopathique. Elle n'a pas été élaborée pour la constipation d'origine médicamenteuse, et le transfert est une extrapolation [24] :

En cas de constipation persistante : revoir les autres médicaments constipants (ondansétron, opioïdes, anticholinergiques, fer), contrôler le calcium, le potassium et la TSH selon constipation chronique, et envisager de réduire la dose. L'impaction fécale et la constipation sévère avec iléus figurent parmi les complications rapportées après la commercialisation du tirzépatide [6]. Un abdomen distendu avec absence de selles et de gaz, des vomissements ou des douleurs coliques constituent une situation nécessitant un bilan en urgence, voir iléus et occlusion intestinale.

Reflux, éructations et dyspepsie

Le reflux gastro-œsophagien est plus fréquent sous traitement par GLP-1. Dans une méta-analyse de 55 études randomisées (106 395 personnes), le risque relatif était de 2,19 (intervalle de confiance à 95 % 1,48-3,25), soit 4 cas supplémentaires pour 1 000 patients traités [15]. La méta-analyse en réseau a trouvé une augmentation du risque de reflux uniquement pour le sémaglutide (risque relatif 2,43) et d'éructations avec le sémaglutide (7,88) et le liraglutide (3,24) [12]. La dyspepsie, la distension et les éructations sont des effets indésirables fréquents selon les trois RCP [3, 4, 5].

Mesures : repas plus petits et plus nombreux, éviter de s'allonger après le repas, éviter les repas tardifs et les facteurs qui relâchent le sphincter inférieur de l'œsophage (graisses, café, alcool, boissons gazeuses, chocolat, tomate, menthe). Le document de consensus recommande une cure courte d'inhibiteur de la pompe à protons, par exemple oméprazole, avant de poursuivre l'augmentation de dose, puis des augmentations de dose à 2 semaines d'intervalle [1]. Cela est décrit comme un exemple de cas, non comme une stratégie étudiée. Selon le document, les troubles diminuent avec la perte de poids. Les signes d'alarme (dysphagie, anémie, perte de poids involontaire au-delà de ce qui est attendu, hémorragie) doivent être explorés selon reflux gastro-œsophagien et dyspepsie, ulcère et infection à Helicobacter pylori.

Effets indésirables graves et signes d'alarme

La répartition entre les symptômes pouvant être pris en charge en consultation et ceux nécessitant une évaluation en urgence relève d'une appréciation du tableau dans son ensemble. Des enzymes élevées de façon isolée chez un patient asymptomatique ne justifient aucune mesure [3, 4]. Une élévation de la lipase est observée chez une grande partie des patients traités. Sous tirzépatide, la lipase a augmenté en moyenne de 31-42 % dans le diabète de type 2 et de 34 % dans les études sur l'obésité, contre 0-6 % sous placebo [4].

Suspendre, réduire ou arrêter le traitement

Les sources n'indiquent pas en jours, pour l'indication gastro-intestinale, la durée d'une interruption au-delà de laquelle la montée en dose doit être refaite. Le RCP du sémaglutide indique qu'une dose initiale réduite à la reprise doit être envisagée si plusieurs doses ont été oubliées [3]. La décision relève d'une appréciation. Voir titration et ajustement de dose des médicaments GLP-1.

Situations particulières

Avant des interventions programmées sous sédation ou anesthésie, des troubles du tube digestif haut sont un signe de contenu gastrique retenu. Les préparations à longue durée d'action, les fortes doses, les interventions pendant une augmentation de dose et les maladies ralentissant la vidange gastrique augmentent le risque de contenu résiduel lors d'une endoscopie [17]. L'American Gastroenterological Association (AGA) et les autres sociétés ont publié des recommandations sur la gestion du traitement avant endoscopie et chirurgie [18, 19]. Voir GLP-1 avant chirurgie et sédation.

Suivi et nutrition

Il n'existe pas de schéma de surveillance étudié pour les troubles gastro-intestinaux. Une pratique raisonnable (avis d'expert) consiste à ce que le patient dispose d'un moyen de contact après chaque augmentation de dose et à interroger sur les troubles à chaque consultation de suivi. Une perte de poids rapide augmente le risque de lithiase biliaire, et pour le tirzépatide, les événements touchant la vésicule biliaire étaient associés positivement à la perte de poids [4]. Chez les personnes âgées ou fragiles présentant une diminution marquée de l'appétit, l'état nutritionnel doit être évalué, voir MUST et dénutrition chez l'adulte. Une revue systématique de 16 études randomisées a montré que la masse musculaire était dans l'ensemble préservée proportionnellement à la perte de poids et qu'aucune carence nutritionnelle cliniquement pertinente n'était rapportée, mais aucune étude n'a testé directement des recommandations alimentaires [14].

Le suivi de l'effet et la décision en cas d'effet insuffisant sont décrits dans suivi du traitement par GLP-1 dans l'obésité et efficacité insuffisante. L'objectif à long terme en cas de troubles gastro-intestinaux est que le patient puisse poursuivre le traitement à une dose qui donne un effet. Le traitement d'entretien et la reprise de poids après l'arrêt sont traités dans reprise de poids et traitement d'entretien dans l'obésité. Pour le choix du traitement, les indications et les contre-indications, voir traitement pharmacologique de l'obésité et obésité et traitement médical du poids.

Points controversés et lacunes des connaissances

Parmi les limites : presque toutes les données de fréquence proviennent d'études sponsorisées avec un suivi structuré et excluant les personnes atteintes d'une maladie gastro-intestinale sévère [2]. L'utilisation en vie réelle entraîne vraisemblablement à la fois plus de troubles chez les personnes âgées, fragiles et polypathologiques, et une moins bonne persistance [1].

Disponibilité et information sur les produits en Suède

Wegovy, Mounjaro et Saxenda sont autorisés de façon centralisée dans l'UE, et les données de posologie et d'effets indésirables ci-dessus proviennent des RCP européens [3, 4, 5]. La dompéridone, le métoclopramide, l'ondansétron et le lopéramide ont des RCP suédois auprès de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicaux) [25, 26, 27, 28]. La disponibilité, les conditionnements et le remboursement changent souvent. Consulter le RCP en vigueur dans FASS ainsi que la décision en vigueur de TLV et de Läkemedelsverket.

Information à remettre au patient : Vivre avec un traitement par GLP-1 : alimentation, effets indésirables et quand contacter les soins. La situation avant la première dose figure dans instauration d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité. Calcul de l'IMC : IMC et surface corporelle.

Sources

1. Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med 2022. PMID: 36614945
2. Wharton S, Calanna S, Davies M et al. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 34514682
3. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
4. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
5. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
6. U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide): prescribing information. DailyMed. Hämtad 2026-10-29.
7. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021. PMID: 33567185
8. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 35658024
9. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015. PMID: 26132939
10. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
11. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
12. Ismaiel A, Scarlata GGM, Boitos I et al. Gastrointestinal adverse events associated with GLP-1 RA in non-diabetic patients with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Int J Obes 2025. PMID: 40804463
13. Kang YM, Punov V, Lim S, Nauck MA. Comparative efficacy and tolerability of currently approved incretin mimetics: A systematic analysis of placebo-controlled clinical trials. Diabetes Obes Metab 2025. PMID: 40212008
14. de Paulo RS, Bonifácio DB, de Carvalho MHL, Bressan J. Dietary Strategies and Nutritional Management in Patients Receiving GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonists as Adjuncts to Lifestyle Interventions: A Systematic Review of Randomised Clinical Trials. Diabetes Obes Metab 2026. PMID: 42037117
15. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
16. Kunutsor SK, Seidu S. Safety and Tolerability of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A State-of-the-Art Narrative Review. Drugs 2026. PMID: 41351656
17. Saha B, Kamalumpundi V, Codipilly DC. GLP1 and GIP Receptor Agonists: Effects on the Gastrointestinal Tract and Management Strategies for Primary Care Physicians. Mayo Clin Proc 2025. PMID: 41324524
18. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multisociety Clinical Practice Guidance for the Safe Use of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in the Perioperative Period. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39480373
19. Hashash JG, Thompson CC, Wang AY. AGA Rapid Clinical Practice Update on the Management of Patients Taking GLP-1 Receptor Agonists Prior to Endoscopy: Communication. Clin Gastroenterol Hepatol 2024. PMID: 37944573
20. Camilleri M. Gastroparesis: A Review. JAMA 2026. PMID: 42485161
21. Alfehaid L, Alyami M, Almohareb S et al. Evaluating bowel obstruction and ileus events in patients on GLP-1 receptor agonists: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2026. PMID: 39964295
22. Liang CS, Hsu CW, Chen JJ et al. Differential Acute Kidney Injury Profiles of GLP-1RAs and SGLT2is: A Network Meta-Analysis. Int J Mol Sci 2026. PMID: 42123715
23. Watson KE, Dhaliwal K, Robertshaw S et al. Consensus Recommendations for Sick Day Medication Guidance for People With Diabetes, Kidney, or Cardiovascular Disease: A Modified Delphi Process. Am J Kidney Dis 2023. PMID: 36470530
24. Chang L, Chey WD, Imdad A et al. American Gastroenterological Association-American College of Gastroenterology Clinical Practice Guideline: Pharmacological Management of Chronic Idiopathic Constipation. Gastroenterology 2023. PMID: 37211380
25. Läkemedelsverket. Domperidon Ebb 10 mg munsönderfallande tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
26. Läkemedelsverket. Metoclopramide Orion 10 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
27. Läkemedelsverket. Ondansetron STADA 8 mg filmdragerade tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
28. Läkemedelsverket. Loperamid NET 2 mg tabletter: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
29. European Medicines Agency. Forxiga (dapagliflozin): produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
30. Läkemedelsverket. Movicol pulver till oral lösning, dospåse: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.
31. Läkemedelsverket. Laxoberal 7,5 mg/ml orala droppar, lösning: produktresumé. Hämtad 2026-10-29.