Obésité secondaire et diagnostics différentiels

Quand suspecter une cause secondaire

L'obésité secondaire désigne une situation dans laquelle une maladie, une lésion, une anomalie génétique ou un traitement identifiable contribue de manière substantielle à la prise de poids. Ces causes sont nettement moins fréquentes que l'obésité polygénique. Un bilan hormonal extensif chez toutes les personnes obèses produit donc de nombreux résultats difficiles à interpréter et faussement positifs. L'exception est la fonction thyroïdienne, qui, selon les recommandations européennes, doit être contrôlée chez tous les adultes obèses [1].

Il ne faut pas pour autant opposer artificiellement obésité primaire et obésité secondaire. Une personne peut présenter une obésité polygénique et, en outre, recevoir un médicament favorisant la prise de poids, développer une hypothyroïdie ou subir une lésion hypothalamique. Les facteurs secondaires sont souvent contributifs plutôt qu'explicatifs à eux seuls.

La suspicion d'une cause secondaire augmente en présence de :

• prise de poids rapide, clairement documentée, sans modification correspondante des habitudes alimentaires ou de l'activité physique
• début après l'instauration ou l'augmentation de dose d'un médicament
• croissance staturale anormale chez l'enfant, en particulier prise de poids associée à un ralentissement de la vitesse de croissance staturale
• obésité très précoce et sévère, en particulier avant l'âge de cinq ans
• hyperphagie marquée, comportement de recherche de nourriture ou absence de satiété
• symptômes neurologiques, amputation du champ visuel, céphalées, troubles du sommeil ou pathologie hypothalamique ou hypophysaire connue
• faiblesse musculaire proximale, vergetures pourpres larges, atrophie cutanée, ecchymoses faciles ou autres signes plus spécifiques d'hypercortisolisme
• troubles du cycle menstruel, infertilité, galactorrhée, hirsutisme ou virilisation
• baisse de la libido, dysfonction érectile, puberté absente ou interrompue
• symptômes d'hypoglycémie déclenchant des prises alimentaires répétées
• traits dysmorphiques, troubles du développement, déficits sensoriels ou malformations congénitales d'organes
• variation rapide du poids associée à des œdèmes périphériques, une dyspnée, une ascite ou une oligurie
• répartition disproportionnée ou atypique du tissu adipeux.

Chez l'enfant, une croissance staturale maintenue ou accélérée est un argument fort contre une obésité endocrinienne classique. Les causes endocriniennes d'obésité chez l'enfant sont rares et s'accompagnent habituellement d'un ralentissement de la vitesse de croissance staturale. Un bilan endocrinien systématique et extensif n'est donc pas recommandé chez l'enfant dont la croissance est normale et qui ne présente pas d'autres signes spécifiques [2]. Une exploration génétique doit en revanche être envisagée en cas d'obésité sévère très précoce, d'hyperphagie, d'agrégation familiale ou de suspicion de syndrome [3].

Une chronologie structurée a souvent une valeur diagnostique supérieure à un large panel d'examens biologiques. Documenter le poids, la taille chez l'enfant, le tour de taille, les modifications thérapeutiques, les grossesses, la ménopause, l'arrêt du tabac, les maladies, les interventions chirurgicales et les changements concernant le sommeil, l'état psychique et la capacité fonctionnelle.

Hypothyroïdie

L'hypothyroïdie peut contribuer à la prise de poids par diminution de la thermogenèse, baisse de la dépense énergétique et rétention hydrique. La prise de poids est habituellement modérée et ne correspond pas uniquement à de la masse grasse. Une obésité marquée ou rapidement progressive ne doit donc pas être attribuée à une discrète élévation de la TSH.

Les éléments qui renforcent la suspicion sont :

• frilosité
• fatigue et ralentissement
• sécheresse cutanée et chute des cheveux
• constipation
• bradycardie
• raucité de la voix
• troubles du cycle menstruel
• faiblesse musculaire ou myalgies
• ralentissement de la croissance staturale chez l'enfant
• goitre ou antécédent de maladie auto-immune
• hyponatrémie ou hypercholestérolémie.

Examens biologiques et interprétation

La TSH est l'examen de première intention chez les personnes sans pathologie hypophysaire connue. En cas de TSH élevée, la T4 libre est dosée afin de distinguer l'hypothyroïdie avérée de l'hypothyroïdie infraclinique. En cas de suspicion d'hypothyroïdie centrale, la TSH et la T4 libre doivent toutes deux être évaluées, car la TSH peut être basse, normale ou seulement discrètement élevée malgré le déficit hormonal.

L'obésité elle-même peut s'accompagner d'une discrète élévation de la TSH, parfois avec une T4 libre normale. Un tel résultat doit être confirmé par un nouveau dosage et interprété en tenant compte des symptômes, des anticorps anti-thyroperoxydase, des traitements et du tableau clinique. Il ne doit pas être considéré d'emblée comme l'explication de l'obésité.

Le traitement d'une hypothyroïdie confirmée est important pour des raisons médicales générales, mais n'entraîne le plus souvent qu'une perte de poids limitée. Une partie de l'amaigrissement initial sous traitement peut résulter de la mobilisation de l'excès d'eau. Une prise en charge de l'obésité reste donc habituellement nécessaire même après normalisation de la fonction thyroïdienne. Les recommandations européennes soulignent de manière générale que le traitement d'une endocrinopathie associée entraîne rarement une perte de poids importante en l'absence de prise en charge concomitante de l'obésité [1].

Syndrome de Cushing et hypercortisolisme

Le syndrome de Cushing est le plus souvent dû à une corticothérapie. Le syndrome de Cushing endogène est rare et résulte d'un adénome hypophysaire sécrétant de l'ACTH, d'une sécrétion ectopique d'ACTH ou d'une production autonome de cortisol par la surrénale. Une obésité isolée ne constitue pas une indication de dépistage, car la faible prévalence de la maladie entraîne de nombreux résultats faussement positifs [4].

Signes cliniques justifiant une exploration

Des signes fréquents tels que l'adiposité centrale, l'arrondissement du visage, l'hypertension artérielle, le diabète, la dépression et les troubles du cycle menstruel sont peu spécifiques. La suspicion se renforce en présence de plusieurs signes d'évolution progressive ou de signes plus discriminants :

• faiblesse musculaire proximale, par exemple difficulté à se relever d'une chaise
• vergetures pourpres larges, en particulier sur l'abdomen ou à la racine des membres
• peau fine, ecchymoses faciles et retard de cicatrisation
• érythrose faciale
• ostéoporose marquée ou fracture à un âge relativement jeune
• infections récidivantes
• hypertension artérielle ou diabète d'apparition récente ou difficiles à équilibrer
• hypokaliémie
• maladie thromboembolique veineuse inexpliquée
• prise de poids associée à un ralentissement de la croissance staturale chez l'enfant.

Exclure d'abord les glucocorticoïdes exogènes

L'anamnèse médicamenteuse doit inclure les comprimés, les injections, les inhalations, les sprays nasaux, les préparations cutanées, les collyres et les injections intra-articulaires. Les glucocorticoïdes administrés localement peuvent eux aussi être absorbés par voie systémique. Des interactions avec, par exemple, certains antifongiques, certains antiviraux et d'autres inhibiteurs du métabolisme des stéroïdes peuvent majorer l'exposition [4].

Diagnostic hormonal initial

Les tests de première intention appropriés sont :

1. le test de freinage minute à la dexaméthasone 1 mg
2. le cortisol salivaire de fin de soirée, habituellement à au moins deux reprises
3. le cortisol libre urinaire des 24 heures, habituellement à au moins deux reprises.

Le choix dépend du rythme nycthéméral, de la fonction rénale, des traitements, de l'observance et des pratiques du laboratoire local. Une cortisolémie après dexaméthasone inférieure à 50 nmol/l plaide fortement contre un hypercortisolisme endogène, mais ce seuil n'offre pas une spécificité complète. Un résultat anormal doit donc en règle générale être suivi d'une évaluation biochimique complémentaire, et non directement d'une imagerie [4].

Les œstrogènes peuvent augmenter la globuline liant le cortisol (transcortine) et entraîner une élévation factice du cortisol sérique. Les inducteurs enzymatiques, par exemple la carbamazépine, peuvent accélérer le métabolisme de la dexaméthasone et rendre le test de freinage faussement pathologique. Le travail posté, un sommeil perturbé et un rythme nycthéméral irrégulier compliquent l'interprétation du cortisol salivaire de fin de soirée.

L'IRM hypophysaire ou la tomodensitométrie des surrénales ne doivent pas constituer la première étape diagnostique. Les incidentalomes sont fréquents et peuvent égarer l'exploration. Une fois l'hypercortisolisme confirmé, le dosage de l'ACTH permet de distinguer une forme ACTH-dépendante d'une forme ACTH-indépendante, puis viennent une imagerie ciblée et parfois des tests dynamiques. L'IRM hypophysaire conventionnelle peut méconnaître de petits adénomes corticotropes et révéler par ailleurs des incidentalomes non fonctionnels [5].

Pseudo-Cushing et maladie cyclique

La dépression, la consommation excessive d'alcool, l'obésité sévère, un diabète mal équilibré, la maladie rénale chronique et le SOPK peuvent entraîner une activation physiologique de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. On parle parfois de pseudo-Cushing. Les anomalies sont habituellement modérées et peuvent se normaliser après traitement de l'affection sous-jacente.

En cas de forte suspicion clinique malgré des résultats répétés normaux ou discordants, un syndrome de Cushing cyclique doit être envisagé. Les prélèvements doivent alors être répétés pendant les périodes de nette activité symptomatique. Le diagnostic de syndrome de Cushing cyclique exige des périodes documentées d'hypercortisolisme alternant avec des périodes de production normale de cortisol [6].

Obésité hypothalamique après lésion, tumeur ou irradiation

L'obésité hypothalamique peut survenir après un craniopharyngiome, d'autres tumeurs suprasellaires, une intervention neurochirurgicale, une radiothérapie, un traumatisme, une inflammation ou une maladie infiltrative. Elle constitue un diagnostic différentiel important devant une prise de poids rapide et sévère après une atteinte du système nerveux central.

Une atteinte des réseaux hypothalamiques peut entraîner :

• une diminution de la satiété et une hyperphagie
• une baisse de l'activité sympathique et une diminution de la dépense énergétique
• un déséquilibre autonome et une hyperinsulinémie
• une diminution de l'activité physique spontanée
• une somnolence, des troubles du rythme circadien et un syndrome d'apnées du sommeil
• des troubles de la thermorégulation
• des modifications du comportement
• des déficits hypophysaires associés.

Le syndrome hypothalamique est une entité plus large que l'obésité hypothalamique. Une personne peut présenter des troubles du sommeil, de la thermorégulation, de la soif, du comportement ou de la fonction hypophysaire même lorsque l'hyperphagie n'est pas au premier plan. Dans le craniopharyngiome, l'importance du problème pondéral est étroitement liée à l'étendue de l'atteinte hypothalamique. Une obésité hypothalamique sévère est observée chez une proportion importante des patients présentant une telle atteinte [7].

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la relation chronologique et le phénotype :

1. documenter la courbe de poids avant et après la tumeur, l'intervention ou l'irradiation
2. caractériser la faim, la satiété, le comportement de recherche de nourriture et les prises alimentaires nocturnes
3. rechercher une hypersomnie, un syndrome d'apnées du sommeil, des troubles du rythme circadien et des troubles de la thermorégulation
4. évaluer le champ visuel et les autres symptômes neurologiques
5. explorer l'ensemble des axes hypophysaires pertinents
6. revoir la neuro-imagerie antérieure et actuelle.

Une grande partie de la prise de poids peut résulter d'une diminution de la dépense énergétique et d'une dysautonomie, même lorsque les apports alimentaires ne paraissent pas excessifs selon le patient et ses proches. Le fait que la personne déclare ne pas manger davantage qu'auparavant n'exclut donc pas le diagnostic.

Prise en charge

La prise en charge doit être pluridisciplinaire et associer des compétences en endocrinologie, en neurologie ou en neurochirurgie, en diététique, en médecine du sommeil et en médecine comportementale. Une substitution adéquate des déficits hypophysaires est fondamentale, mais résout rarement le problème pondéral.

Les interventions diététiques et hygiéno-diététiques peuvent stabiliser le poids, mais leur effet est plus faible et plus transitoire que dans l'obésité commune. Une revue systématique a identifié peu d'études, de petits effectifs et un risque de biais élevé, en particulier dans l'obésité hypothalamique acquise [8]. Des médicaments tels que les psychostimulants, la metformine, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le setmélanotide ont été essayés, mais des données robustes à long terme font défaut pour plusieurs de ces utilisations. Aucun traitement médicamenteux d'efficacité démontrée dans des essais randomisés de bonne qualité après craniopharyngiome n'a encore été établi [7].

La chirurgie métabolique peut entraîner une perte de poids chez des patients sélectionnés, mais les données sont limitées et le suivi est compliqué par les déficits hormonaux, les troubles du comportement et l'absorption des médicaments. Dans une synthèse ancienne portant sur 21 patients opérés, une perte de poids moyenne importante a été observée, mais l'incertitude était grande et l'intervalle de confiance à douze mois incluait l'absence d'effet [9].

Déficit en hormone de croissance

Le déficit en hormone de croissance de l'adulte peut entraîner une augmentation de la masse grasse viscérale, une diminution de la masse musculaire, une réduction de la capacité physique, une dyslipidémie, une diminution de la densité minérale osseuse et une altération de la qualité de vie. Les symptômes sont peu spécifiques. Le déficit en hormone de croissance ne doit donc pas être recherché sur la seule base d'une obésité, d'une obésité abdominale ou d'une fatigue.

Une exploration est justifiée en cas de :

• pathologie hypophysaire ou hypothalamique connue
• antécédent de chirurgie hypophysaire ou d'irradiation crânienne
• déficit en hormone de croissance débutant dans l'enfance
• plusieurs autres déficits hypophysaires
• traumatisme crânien, hémorragie sous-arachnoïdienne ou autre atteinte pertinente du système nerveux central.

Un dosage aléatoire de l'hormone de croissance n'a pas de valeur diagnostique en raison de sa sécrétion pulsatile. L'IGF-1 peut constituer un argument, mais une valeur normale n'exclut pas le déficit et une valeur basse peut résulter d'une dénutrition, d'une hépatopathie, d'une insuffisance rénale, d'un diabète mal équilibré ou d'une autre maladie chronique.

La plupart des patients nécessitent un test de stimulation validé. Le test et le seuil doivent être adaptés à la méthode, à l'âge et à l'IMC, car l'obésité elle-même atténue la réponse de l'hormone de croissance et peut sinon conduire à un diagnostic erroné. En cas de pathologie hypothalamique ou hypophysaire organique, d'au moins trois autres déficits hypophysaires et d'un IGF-1 bas, le diagnostic peut dans certaines situations être posé sans test de stimulation [10].

La substitution en hormone de croissance peut diminuer la masse grasse et augmenter la masse maigre, mais ne constitue pas un traitement général de l'obésité. Un surdosage peut entraîner une rétention hydrique, des œdèmes, des arthralgies, des paresthésies et une dégradation de l'équilibre glycémique.

Hypogonadisme

Chez l'homme

L'obésité est une cause fréquente de testostérone basse fonctionnelle. La diminution de la SHBG (globuline liant les hormones sexuelles) peut abaisser la testostérone totale sans que le déficit en testostérone biologiquement pertinent soit aussi marqué. Parallèlement, l'augmentation de l'aromatisation dans le tissu adipeux, l'insulinorésistance, le syndrome d'apnées du sommeil, les opioïdes et les maladies chroniques peuvent inhiber l'axe gonadotrope.

L'hypogonadisme peut à son tour contribuer à une diminution de la masse musculaire, à une baisse de l'activité physique et à une augmentation de la masse grasse. La relation est donc bidirectionnelle, mais une baisse fonctionnelle de la testostérone dans le contexte de l'obésité ne doit pas être considérée d'emblée comme la cause principale de la prise de poids.

Explorer en présence de symptômes tels que :

• baisse de la libido
• diminution des érections spontanées ou dysfonction érectile
• infertilité
• diminution de la pilosité faciale
• faible force musculaire
• gynécomastie
• ostéoporose
• petits testicules ou développement pubertaire anormal.

Le diagnostic doit reposer sur des symptômes compatibles et des taux de testostérone bas à plusieurs reprises sur des prélèvements matinaux à jeun. En cas de testostérone totale basse, on évalue notamment la SHBG, la LH, la FSH et la prolactine. Un hypogonadisme organique, un effet médicamenteux, une hyperprolactinémie et une pathologie hypophysaire doivent être exclus avant de qualifier l'hypogonadisme de fonctionnel. La perte de poids et la prise en charge des facteurs sous-jacents constituent la mesure de première intention de l'hypogonadisme fonctionnel lié à l'obésité [11].

La testostérone ne doit pas être prescrite dans le seul but de faire perdre du poids. Le traitement peut améliorer la fonction sexuelle en cas d'hypogonadisme confirmé, mais les bénéfices et les risques métaboliques à long terme sont plus incertains.

Chez la femme

L'insuffisance ovarienne primaire, l'aménorrhée hypothalamique et la ménopause peuvent modifier la composition corporelle, mais sont rarement à elles seules responsables d'une obésité marquée. Explorer une aménorrhée, une infertilité, des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale ou d'autres signes de carence œstrogénique par un test de grossesse, la FSH, la LH, l'œstradiol, la prolactine et un bilan thyroïdien selon la situation clinique.

L'hyperprolactinémie peut entraîner un hypogonadisme et une prise de poids, mais les médicaments, la grossesse, l'hypothyroïdie primaire et la macroprolactine doivent être pris en compte avant toute exploration hypophysaire.

SOPK

Le SOPK n'est habituellement pas une cause secondaire expliquant à elle seule l'obésité. La relation est bidirectionnelle. L'insulinorésistance et l'hyperandrogénie peuvent favoriser la prise de poids, tandis que l'obésité aggrave souvent le phénotype reproductif et métabolique du SOPK [12].

Suspecter un SOPK en cas de :

• cycles irréguliers ou aménorrhée
• hyperandrogénie clinique ou biologique
• hirsutisme ou acné sévère
• infertilité
• acanthosis nigricans
• antécédent de diabète gestationnel ou antécédents familiaux marqués de diabète de type 2.

Chez l'adulte, le diagnostic repose sur au moins deux des critères suivants, après exclusion des autres causes :

1. trouble de l'ovulation
2. hyperandrogénie clinique ou biologique
3. morphologie d'ovaires polykystiques.

Selon la recommandation internationale de 2023, l'hormone anti-müllérienne peut être utilisée comme alternative à l'échographie pour évaluer la morphologie d'ovaires polykystiques chez l'adulte, mais ni comme test diagnostique isolé ni chez l'adolescente [13]. Lorsque des cycles irréguliers et une hyperandrogénie sont tous deux présents, l'échographie n'est habituellement pas nécessaire au diagnostic.

Les diagnostics différentiels comprennent la grossesse, l'hypothyroïdie, l'hyperprolactinémie, l'hyperplasie congénitale des surrénales non classique, les tumeurs sécrétant des androgènes et le syndrome de Cushing. Une virilisation rapidement progressive, une voix plus grave, une hypertrophie clitoridienne ou des taux d'androgènes nettement élevés plaident contre un SOPK commun et imposent une exploration rapide.

Le SOPK expose à un risque accru de troubles de la glycorégulation, de syndrome d'apnées du sommeil, de troubles psychiques et de complications de la grossesse. Les mesures hygiéno-diététiques constituent un élément central de la prise en charge. Les données Cochrane suggèrent de petites améliorations du poids, de l'IMC et de l'index d'androgènes libres, mais les études étaient de petite taille et les preuves concernant les critères de fertilité sont incertaines [14].

Insulinome et autres causes rares

L'insulinome n'entraîne pas d'obésité par une modification primaire de la régulation du tissu adipeux. La prise de poids résulte souvent de prises alimentaires répétées destinées à prévenir ou à corriger l'hypoglycémie.

Rechercher :

• sueurs, tremblements, palpitations et faim intense
• confusion, modification de la personnalité ou agressivité
• troubles visuels, convulsions ou altération de la conscience
• symptômes à jeun, la nuit ou après un effort physique
• soulagement après ingestion de glucides
• collations supplémentaires répétées et prise de poids.

L'exploration doit d'abord confirmer la triade de Whipple : symptômes typiques, glycémie plasmatique simultanément basse et disparition des symptômes après normalisation de la glycémie. Au cours d'une hypoglycémie documentée, on dose la glycémie, l'insuline, le peptide C, la proinsuline, le bêta-hydroxybutyrate et on recherche les sulfamides hypoglycémiants ou les glinides. L'insulinome se traduit par une insuline, un peptide C et une proinsuline insuffisamment freinés ainsi qu'une faible cétogenèse. En cas d'insuline exogène, le peptide C est bas, tandis que la prise d'insulinosécréteurs peut être identifiée par un dosage médicamenteux [15].

Une épreuve de jeûne supervisée peut être nécessaire si aucun épisode spontané n'est documenté. La localisation tumorale par imagerie n'est réalisée qu'après confirmation biochimique d'une hypoglycémie hyperinsulinémique endogène. Une tomodensitométrie ou une IRM normale n'exclut pas un insulinome, car ces tumeurs sont souvent de petite taille.

D'autres causes rares de prise de poids ou de phénotype évoquant une obésité sont :

• l'hyperinsulinisme auto-immun
• les hypoglycémies répétées au cours d'une insuffisance surrénalienne ou d'un hypopituitarisme
• les suites de chirurgie digestive haute avec hypoglycémie postprandiale
• la pseudohypoparathyroïdie avec petite taille et anomalies squelettiques
• le syndrome ROHHAD chez l'enfant, avec obésité d'installation rapide, dysfonction hypothalamique, hypoventilation et dysrégulation autonome
• le déficit en leptine, qui entraîne une faim extrême et une obésité précoce.

L'obésité commune s'accompagne au contraire le plus souvent de taux élevés de leptine et d'une réponse diminuée à la leptine, et non d'un déficit en leptine. Le traitement par leptine n'est donc pas efficace dans l'obésité polygénique commune [16].

Formes monogéniques et syndromiques

Les formes monogéniques sont dues à une altération fortement pénétrante d'un gène régulant la faim, la satiété ou la dépense énergétique. L'obésité syndromique désigne une obésité associée, par exemple, à un trouble du développement, à des traits dysmorphiques, à un déficit sensoriel ou à des malformations d'organes.

Quand envisager une exploration génétique

• obésité sévère débutant avant l'âge de cinq ans
• prise de poids rapide pendant la petite enfance ou l'âge préscolaire
• hyperphagie marquée ou comportement de recherche de nourriture
• plusieurs apparentés proches atteints d'obésité sévère très précoce
• retard de développement ou déficience intellectuelle
• petite taille ou puberté anormale
• déficit visuel ou auditif
• polydactylie, atteinte rénale, cardiomyopathie ou autres anomalies congénitales
• réponse insuffisante ou transitoire à une prise en charge bien conduite de l'obésité.

L'obésité liée à des anomalies du système leptine-mélanocortine entraîne souvent une hyperphagie précoce. Les gènes concernés comprennent notamment LEP, LEPR, POMC, PCSK1 et MC4R. L'obésité monogénique ne s'accompagne parfois d'aucun autre trait syndromique évident. Les formes syndromiques présentent plus souvent des manifestations neuropsychiatriques, endocriniennes, sensorielles ou spécifiques d'organe [17].

Un panel de gènes peut être approprié lorsque le phénotype est évocateur. Une analyse chromosomique sur puce à ADN, un séquençage de l'exome ou un séquençage du génome peuvent être nécessaires en cas de trouble du développement, de phénotype complexe ou d'analyse ciblée négative. Un conseil génétique doit être proposé avant et après l'analyse. Un test négatif n'exclut pas une cause génétique, car tous les variants pathogènes ne sont pas encore connus [18].

Syndromes importants

Dans le syndrome de Prader-Willi, l'hyperphagie est souvent précédée d'une hypotonie néonatale, d'une succion faible et d'une prise de poids insuffisante. Le diagnostic moléculaire débute habituellement par une analyse de méthylation de la région 15q11-q13, suivie d'une analyse visant à établir le mécanisme génétique [19].

Plus de 25 formes syndromiques d'obésité ont été décrites. Le chevauchement des phénotypes fait que la seule classification clinique ne suffit pas toujours [17]. Les techniques moléculaires récentes ont amélioré l'identification des variations du nombre de copies et des variants géniques individuels, mais une proportion importante des cas cliniquement syndromiques reste génétiquement inexpliquée [18].

Un diagnostic moléculaire peut influencer la surveillance, le conseil familial et le traitement. Le setmélanotide a une efficacité documentée dans certaines anomalies génétiquement confirmées de la voie des mélanocortines et dans le syndrome de Bardet-Biedl, mais l'indication et la disponibilité sont réglementées au niveau national. Le remboursement et l'accès au médicament en Suède peuvent différer des autorisations internationales et doivent être vérifiés séparément.

Œdèmes et autres causes de prise de poids sans augmentation de la masse grasse

Une prise de poids rapide sur quelques jours à quelques semaines est plus souvent due à une rétention hydrique qu'à une nouvelle masse grasse. Rechercher une dyspnée, une orthopnée, une diminution de la diurèse, un gonflement abdominal et des variations au cours de la journée. Rechercher à l'examen des œdèmes prenant le godet, une turgescence jugulaire, des anomalies à l'auscultation pulmonaire, une ascite et des signes d'hépatopathie ou de néphropathie.

Les causes fréquentes sont :

• l'insuffisance cardiaque
• l'insuffisance rénale ou le syndrome néphrotique
• la cirrhose hépatique ou l'hypertension portale
• l'hypothyroïdie
• l'insuffisance veineuse
• les médicaments, en particulier les inhibiteurs calciques, les glucocorticoïdes, les thiazolidinediones, les anti-inflammatoires et certaines hormones
• le cycle menstruel, la grossesse et la prééclampsie
• le lymphœdème.

L'impédancemétrie, l'IMC et le tour de taille peuvent être trompeurs en cas d'œdèmes importants ou d'ascite. La variation pondérale doit alors être suivie conjointement avec l'état d'hydratation clinique.

Lipœdème et lymphœdème

Le lipœdème survient presque exclusivement chez la femme et se traduit par une accumulation adipeuse symétrique et disproportionnée au niveau des membres inférieurs et parfois des membres supérieurs. Les pieds et les mains sont typiquement épargnés. Les douleurs, la sensibilité à la pression, la sensation de lourdeur et les ecchymoses faciles sont fréquentes. Cette affection peut coexister avec une obésité et se compliquer ultérieurement d'une insuffisance lymphatique.

Le lymphœdème est plus souvent asymétrique, atteint le dos du pied ou la main et peut initialement prendre le godet. Avec le temps apparaissent une fibrose et des modifications cutanées. Le lipœdème est distinct à la fois de l'obésité et du lymphœdème primaire, même si ces affections peuvent coexister [20].

La lipodystrophie peut elle aussi être prise à tort pour une obésité. Elle se caractérise par une absence localisée ou généralisée de tissu adipeux sous-cutané, souvent associée à une accumulation de graisse dans d'autres territoires, à un aspect musclé, à une insulinorésistance sévère, à une hypertriglycéridémie et à une stéatose hépatique.

Causes médicamenteuses

Une revue médicamenteuse complète est un élément obligatoire du bilan de l'obésité. Documenter la spécialité, la dose, la durée de traitement et le poids avant l'instauration. Inclure les médicaments sans ordonnance, les traitements hormonaux, les injections et les traitements intermittents.

La clozapine et l'olanzapine ont parmi les profils métaboliques les plus défavorables des antipsychotiques. L'aripiprazole, le brexpiprazole, la cariprazine, la lurasidone et la ziprasidone ont en moyenne un impact moindre, mais les différences individuelles sont importantes. Dans une méta-analyse en réseau, la prise de poids par rapport au placebo après une durée médiane de six semaines était d'environ 3 kg avec la clozapine, et l'olanzapine entraînait la plus forte augmentation de l'IMC [21].

Un traitement psychiatrique ne doit pas être interrompu brutalement en raison d'une prise de poids. Discuter plutôt avec le psychiatre référent d'un éventuel ajustement de dose ou d'un changement de molécule, et mettre en balance le risque métabolique avec le risque de rechute, les autres effets indésirables et l'efficacité antérieure du traitement. Les antidépresseurs et les antipsychotiques ont des profils d'effets indésirables complexes et en partie opposés, ce qui impose des décisions individualisées [22].

En cas de prise de poids induite par les antipsychotiques, la metformine est le traitement adjuvant le mieux étudié. Une recommandation spécifique préconise une intervention précoce, en particulier après une prise de poids cliniquement significative, mais insiste sur la surveillance de la fonction rénale et de la tolérance digestive [23]. Une revue Cochrane a conclu que la metformine réduit probablement la prise de poids, mais le niveau de preuve a été jugé faible en raison d'études petites et de courte durée [24]. Cette utilisation peut se situer en dehors du résumé des caractéristiques du produit, et la pratique suédoise doit être respectée.

Lorsqu'un médicament favorisant la prise de poids est médicalement nécessaire, il convient de :

1. informer du risque avant l'instauration
2. relever le poids, l'IMC et le tour de taille initiaux
3. surveiller le poids précocement et régulièrement
4. contrôler la glycémie et le bilan lipidique lorsque la molécule comporte un risque métabolique
5. proposer précocement une prise en charge structurée de l'obésité
6. envisager une alternative neutre sur le plan pondéral lorsqu'elle est médicalement équivalente [25].

Stratégie diagnostique

Étape 1 : vérifier ce qui a augmenté

Déterminer si la prise de poids correspond principalement à :

• une augmentation de la masse grasse
• une rétention hydrique
• une grossesse
• une augmentation de la masse musculaire
• une constipation ou une autre augmentation du volume abdominal
• une modification de la répartition des graisses sans changement important de la masse grasse totale.

Peser dans des conditions comparables et revoir les poids antérieurs consignés dans le dossier. Chez l'enfant, le poids, la taille, l'IMC et la vitesse de croissance staturale doivent être reportés sur les courbes de croissance.

Étape 2 : établir une chronologie

Noter le mode de début, la vitesse d'évolution et la relation avec :

• l'instauration d'un médicament ou une modification de dose
• une tumeur, un traumatisme crânien, une intervention neurochirurgicale ou une irradiation
• une grossesse, la ménopause ou la puberté
• l'arrêt du tabac
• une maladie psychiatrique et des modifications du sommeil
• des douleurs ou une limitation fonctionnelle
• des épisodes hypoglycémiques
• des œdèmes, une dyspnée ou une diminution de la diurèse.

Étape 3 : anamnèse et examen clinique ciblés

Évaluer la pression artérielle, le pouls, le tour de taille, la répartition du tissu adipeux, les œdèmes, la peau, les vergetures, les ecchymoses, la force musculaire proximale, la thyroïde, le champ visuel, le développement pubertaire et les traits syndromiques. Interroger spécifiquement sur la faim, la satiété, les prises alimentaires nocturnes, le comportement de recherche de nourriture et le sommeil.

Étape 4 : bilan biologique de base

Un bilan de base raisonnable chez l'adulte comprend habituellement :

• TSH, complétée par la T4 libre en cas d'anomalie ou de suspicion hypophysaire
• glycémie ou HbA1c
• bilan lipidique
• bilan hépatique
• créatinine et ionogramme
• numération formule sanguine
• test de grossesse le cas échéant.

Les examens complémentaires sont guidés par la clinique. Par exemple : analyse d'urine et albuminurie en cas d'œdèmes, peptide natriurétique en cas de suspicion d'insuffisance cardiaque, testostérone en cas d'hypogonadisme masculin symptomatique et dosages androgéniques en cas d'hyperandrogénie.

Étape 5 : ne pas prescrire de dosages hormonaux non spécifiques sans question clinique

Les examens suivants ne doivent pas être réalisés systématiquement sur la seule base de l'obésité :

• cortisol ou test de freinage à la dexaméthasone
• testostérone chez l'homme asymptomatique
• hormone de croissance ou IGF-1
• insuline ou leptine
• panels génétiques étendus en l'absence de début précoce, d'hyperphagie ou de traits syndromiques
• IRM hypophysaire ou imagerie surrénalienne avant confirmation d'une endocrinopathie.

Étape 6 : adresser au spécialiste lorsque le phénotype le requiert

Un avis endocrinologique est justifié en cas de suspicion de Cushing, de pathologie hypophysaire, d'obésité hypothalamique, d'hypoglycémie confirmée, d'hyperandrogénie sévère ou d'hypogonadisme compliqué. La génétique clinique ou l'endocrinologie pédiatrique doivent être sollicitées en cas d'obésité sévère précoce, d'hyperphagie et de traits syndromiques. Des symptômes neurologiques rapidement progressifs, une atteinte visuelle, une insuffisance surrénalienne, une hypoglycémie sévère ou une décompensation cardiaque, hépatique ou rénale imposent une prise en charge rapide.

Le principe diagnostique essentiel est une exploration ciblée en fonction du phénotype et de l'évolution chronologique. Un bilan étiologique secondaire négatif ne signifie pas que l'obésité est dépourvue de fondement biologique. L'obésité polygénique commune est en soi une maladie chronique, neuroendocrinienne et multifactorielle, et doit bénéficier d'un traitement fondé sur les preuves même lorsqu'aucune cause secondaire n'est identifiée.

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