Syndrome néphrotique : bilan et traitement

Résumé

Chez l'adulte, le syndrome néphrotique est défini par une protéinurie abondante, habituellement supérieure à 3,5 g par 24 heures ou à un rapport protéinurie/créatininurie équivalent, associée à une hypoalbuminémie et souvent à des œdèmes et une hyperlipidémie. Ce syndrome est la manifestation d'une maladie glomérulaire et non un diagnostic étiologique. Chez l'adulte, une biopsie rénale est généralement nécessaire, à l'exception de certains patients présentant une néphropathie diabétique typique ou une néphropathie membraneuse franchement positive pour les anticorps anti-PLA2R. Le bilan doit en même temps rechercher une insuffisance rénale aiguë, une maladie thromboembolique, une infection et des causes secondaires telles que le diabète, une maladie auto-immune systémique, une infection, une néoplasie, des médicaments, une amylose ou une gammapathie monoclonale [1].

Tous les patients nécessitent un traitement symptomatique individualisé comprenant une restriction sodée, des diurétiques en cas d'œdèmes, le contrôle tensionnel et, le plus souvent, un blocage du système rénine-angiotensine. L'immunosuppression est guidée par le diagnostic sous-jacent. Les lésions glomérulaires minimes primitives et la hyalinose segmentaire et focale primitive sont habituellement traitées par glucocorticoïdes. Dans la néphropathie membraneuse, on utilise un traitement adapté au risque par rituximab, par cyclophosphamide associé à un glucocorticoïde ou par inhibiteur de la calcineurine. Les formes secondaires sont traitées avant tout par le traitement de la maladie causale. Une anticoagulation prophylactique ne doit pas être administrée de façon systématique, mais doit être envisagée en cas d'hypoalbuminémie marquée, en particulier dans la néphropathie membraneuse, après évaluation conjointe du risque thrombotique et du risque hémorragique.

Chez l'enfant dont le début est typique, après l'âge d'un an, la prise en charge est différente. La biopsie rénale n'est pas réalisée systématiquement avant traitement, car environ 85 à 90 % des enfants entrent en rémission sous prednisolone et sont donc classés comme corticosensibles. Une corticorésistance, des éléments atypiques, un début au cours de la première année de vie ou des signes syndromiques justifient une biopsie rénale et une analyse génétique [2].

Contexte et épidémiologie

Le syndrome néphrotique est dû à une lésion de la barrière de filtration glomérulaire, avec une fuite urinaire portant principalement sur l'albumine. Chez l'adulte, l'incidence annuelle est d'environ 3 cas pour 100 000 personnes, mais la fréquence réelle est difficile à établir car le syndrome survient au cours de nombreuses néphropathies primitives et secondaires [1]. L'incidence des différentes formes primitives, telles que la néphropathie membraneuse, les lésions glomérulaires minimes et la hyalinose segmentaire et focale primitive, a été estimée au total à environ 0,6 à 1,2 cas pour 100 000 adultes par an [3].

Chez l'enfant, le syndrome néphrotique idiopathique est la maladie glomérulaire la plus fréquente. L'incidence rapportée varie de 1,15 à 16,9 pour 100 000 enfants par an selon l'âge, l'origine ethnique et la région géographique. Environ 85 à 90 % des cas sont corticosensibles, mais 70 à 80 % d'entre eux présentent au moins une rechute [2].

Causes fréquentes

Chez l'adulte, la néphropathie membraneuse et la HSF sont des causes primitives fréquentes. Les lésions glomérulaires minimes représentent environ 10 à 15 % des syndromes néphrotiques inexpliqués de l'adulte [4]. Le diabète est une cause secondaire importante. Après 50 ans, l'amylose et la gammapathie monoclonale doivent être activement recherchées.

Physiopathologie utile à la prise en charge

Une atteinte des podocytes, de la membrane basale glomérulaire ou de l'endothélium augmente la perméabilité du glomérule aux protéines plasmatiques. La protéinurie contribue en elle-même au stress tubulaire, à l'inflammation et à la fibrose interstitielle. L'absence de rémission est donc un marqueur pronostique fort, quel que soit le diagnostic histologique [5].

La formation des œdèmes ne s'explique pas uniquement par la baisse de la pression oncotique. La rétention sodée rénale primitive, notamment par activation des canaux sodiques épithéliaux dans le tube collecteur, joue un rôle important. Le volume plasmatique circulant peut être bas, normal ou élevé. Un patient présentant des œdèmes généralisés peut donc avoir simultanément une hypovolémie intravasculaire. Cela influence l'utilisation des diurétiques, de l'albumine, du blocage du SRAA et des solutés intraveineux [1].

L'hypercoagulabilité résulte de plusieurs mécanismes simultanés :

• perte urinaire d'antithrombine et d'autres protéines anticoagulantes
• augmentation de la synthèse hépatique du fibrinogène et des facteurs de la coagulation
• activation plaquettaire
• diminution de la fibrinolyse
• hémoconcentration, inflammation, immobilisation et traitement diurétique

Le risque infectieux est accru par la perte urinaire d'immunoglobulines et de facteurs du complément, par le liquide d'œdème et par le traitement immunosuppresseur [5]. La dyslipidémie résulte d'une production accrue et d'un catabolisme diminué des lipoprotéines contenant l'ApoB. Le cholestérol total, le LDL-cholestérol et les triglycérides peuvent être fortement élevés, en particulier en cas de syndrome actif prolongé [6].

Tableau clinique

Les œdèmes sont la manifestation la plus fréquente. On observe souvent au début des œdèmes périorbitaires le matin et des œdèmes des membres inférieurs plus tard dans la journée. Dans les formes sévères peuvent survenir une anasarque, une ascite, un épanchement pleural, un œdème scrotal ou vulvaire et une prise de poids rapide. Les urines peuvent être mousseuses. L'asthénie, l'anorexie et la dyspnée sont fréquentes mais non spécifiques.

La pression artérielle peut être normale, élevée ou basse. Une hypotension orthostatique, des extrémités froides, une tachycardie, des douleurs abdominales et une oligurie évoquent une hypovolémie intravasculaire. L'association à une hématurie, à une dégradation rapide de la fonction rénale ou à une hypertension marquée évoque un processus glomérulaire plus inflammatoire ou plus avancé.

Signes de complication aiguë

Les éléments suivants imposent une évaluation rapide :

• dyspnée, douleur thoracique, hémoptysie ou hypoxémie d'apparition récente : suspecter une embolie pulmonaire
• œdème unilatéral d'un membre inférieur : suspecter une thrombose veineuse profonde
• douleur du flanc, hématurie et dégradation de la fonction rénale : suspecter une thrombose de la veine rénale
• fièvre, douleurs abdominales ou signes d'irritation péritonéale : suspecter une péritonite bactérienne
• oligurie, hypotension ou élévation rapide de la créatinine
• céphalées, signes neurologiques focaux ou convulsions : envisager une thrombose veineuse cérébrale ou une complication hypertensive

L'insuffisance rénale aiguë peut être due à une hypovolémie, un sepsis, une thrombose de la veine rénale, des médicaments, une néphrite interstitielle aiguë ou à la maladie glomérulaire sous-jacente. Les AINS et une diurèse excessive sont des facteurs modifiables fréquents.

Bilan et diagnostic

Confirmer le syndrome

Chez l'adulte, on utilise classiquement les critères suivants :

La protéinurie doit être quantifiée par le rapport protéinurie/créatininurie sur un échantillon urinaire représentatif ou par un recueil des urines de 24 heures. Un échantillon du matin réduit la variabilité. Le rapport albuminurie/créatininurie est utile pour les albuminuries plus faibles, mais le rapport protéinurie/créatininurie détecte aussi les autres protéines et est souvent plus informatif dans le syndrome néphrotique. La bandelette urinaire convient au dépistage et au suivi, mais ne suffit pas comme seule quantification.

La valeur de l'albumine dépend de la méthode de dosage. Le vert de bromocrésol peut donner des résultats plus élevés que les méthodes au pourpre de bromocrésol. Les dosages successifs doivent donc de préférence être réalisés avec la même méthode, en particulier lorsque l'albuminémie sert à évaluer l'indication d'une thromboprophylaxie [2].

Bilan biologique initial

Le bilan de base doit comprendre :

• numération formule sanguine avec formule leucocytaire
• créatinine, DFGe, urée, sodium, potassium et bicarbonates
• albuminémie, protidémie totale et bilan hépatique
• calcium, phosphate et, si besoin, calcium ionisé
• glycémie à jeun ou HbA1c
• bilan lipidique
• bandelette urinaire, sédiment urinaire et ECBU en cas de symptômes
• protéinurie quantifiée
• CRP et autres marqueurs inflammatoires selon la question clinique

La créatininémie doit être interprétée par rapport aux valeurs antérieures. La créatinine peut sous-estimer l'altération de la fonction rénale en cas de faible masse musculaire. L'hypoalbuminémie entraîne une baisse du calcium total sans que le calcium ionisé soit nécessairement bas.

Bilan étiologique chez l'adulte

Le bilan est individualisé, mais en cas de syndrome néphrotique inexpliqué, les examens suivants sont souvent justifiés :

• AAN, anti-ADN double brin, C3 et C4
• anti-PLA2R
• hépatite B, hépatite C et VIH
• électrophorèse des protéines sériques et urinaires avec immunofixation
• chaînes légères libres sériques, avec interprétation du rapport adaptée à la fonction rénale
• en cas de suspicion clinique : ANCA, cryoglobulines, anti-MBG et sérologie syphilitique
• test de grossesse le cas échéant
• recherche ciblée de néoplasie selon l'âge, les symptômes et le profil histologique ou sérologique

Une sérologie anti-PLA2R positive chez un adulte présentant un tableau clinique typique, une fonction rénale conservée et sans argument pour une maladie secondaire a une spécificité élevée pour la néphropathie membraneuse associée à PLA2R. La biopsie rénale peut alors parfois être évitée, mais elle reste nécessaire en cas de tableau atypique, d'altération de la fonction rénale, de suspicion de maladie associée ou d'incertitude diagnostique [1,7].

En cas de suspicion d'amylose AL, l'immunofixation sérique et urinaire doit être associée au dosage des chaînes légères libres. Cette association identifie un composant monoclonal chez environ 97 % des patients atteints d'amylose AL. La mise en évidence d'une gammapathie monoclonale ne prouve toutefois pas que l'amylose est de type AL. La protéine amyloïde doit être typée sur tissu, de préférence par microdissection laser et spectrométrie de masse dans les cas douteux [8].

Imagerie

L'échographie rénale est réalisée avant la biopsie et en cas d'insuffisance rénale inexpliquée, de suspicion d'obstacle ou d'asymétrie. Le Doppler a une sensibilité limitée pour la thrombose de la veine rénale, mais peut constituer un premier examen. En cas de forte suspicion clinique, un scanner avec injection de produit de contraste ou une IRM est souvent nécessaire.

La radiographie thoracique ou l'échographie peuvent être utilisées en cas de dyspnée et de suspicion d'épanchement pleural. L'exploration d'une maladie thromboembolique suit les algorithmes habituels, mais les D-dimères peuvent être difficiles à interpréter en cas de néphropathie active et d'inflammation.

Biopsie rénale

La biopsie rénale est en règle générale indiquée chez l'adulte présentant un syndrome néphrotique inexpliqué de survenue récente lorsque son résultat peut modifier le traitement ou le pronostic. Les exceptions peuvent être :

• diabète ancien typique avec rétinopathie et albuminurie progressive, sans élément atypique
• néphropathie membraneuse franchement positive pour les anti-PLA2R, avec fonction rénale conservée et bilan des causes secondaires négatif
• amylose systémique établie, pour laquelle un diagnostic tissulaire et un typage adéquats sont déjà disponibles
• situations où le risque de la biopsie dépasse le bénéfice attendu

La biopsie est particulièrement importante en cas de sédiment actif, de baisse rapide du DFGe, de diabète de courte durée, d'absence de rétinopathie diabétique, de symptômes systémiques, de composant monoclonal ou de suspicion de réaction médicamenteuse.

Dans une méta-analyse de 118 064 biopsies, une hématurie macroscopique est survenue dans 3,5 % des cas, un saignement nécessitant une transfusion dans 1,6 % et une intervention d'hémostase dans 0,3 %. Le risque était plus élevé chez les patients hospitalisés et en cas d'insuffisance rénale aiguë [9].

Démarche diagnostique chez l'adulte

flowchart TD
A["Œdèmes ou protéinurie abondante"] --> B["Quantifier la protéinurie<br>et doser l'albuminémie"]
B --> C["Syndrome néphrotique confirmé"]
C --> D["Évaluer IRA,<br>infection et thrombose"]
D --> E["Rechercher une cause secondaire<br>et doser les anti-PLA2R"]
E -->|"Cause secondaire évidente"| F["Traiter la maladie causale<br>et instaurer le traitement symptomatique"]
E -->|"Pas de cause évidente"| G["Évaluer l'indication<br>de biopsie rénale"]
G -->|"Biopsie nécessaire"| H["Le diagnostic histologique<br>guide le traitement spécifique"]
G -->|"Tableau typique anti-PLA2R positif"| I["Stratifier le risque<br>de la néphropathie membraneuse"]
H --> J["Suivre protéinurie,<br>albuminémie et DFGe"]
I --> J
F --> J

Enfants

Chez l'enfant, la protéinurie néphrotique est définie par un rapport protéinurie/créatininurie d'au moins 200 mg/mmol, d'au moins 2 mg/mg, une protéinurie d'au moins 1 000 mg/m² par jour ou supérieure à 40 mg/m² par heure. Un début typique après l'âge d'un an, sans hématurie macroscopique, consommation du complément, hypertension persistante, insuffisance rénale ni symptômes systémiques, est habituellement traité sans biopsie rénale préalable [2].

Une biopsie et une analyse génétique doivent être envisagées en cas de :

• début congénital ou infantile
• forme familiale ou consanguinité
• éléments syndromiques ou extrarénaux
• corticorésistance
• hématurie macroscopique ou hématurie microscopique persistante marquée
• C3 bas
• hypertension persistante
• baisse du DFGe non expliquée par une hypovolémie
• suspicion de syndrome néphrotique secondaire

Dans le syndrome néphrotique corticorésistant, une cause monogénique peut être identifiée chez environ 10 à 30 % des patients. La probabilité est maximale en cas de début précoce, d'antécédents familiaux et de manifestations extrarénales [10].

Diagnostics différentiels

Œdèmes sans syndrome néphrotique

Protéinurie abondante sans syndrome néphrotique complet

Une protéinurie néphrotique n'est pas synonyme de syndrome néphrotique. Dans la HSF adaptative, la glomérulopathie liée à l'obésité et certaines formes de néphropathie à IgA, la protéinurie peut dépasser 3,5 g par 24 heures sans hypoalbuminémie marquée ni œdèmes. Une telle discordance plaide contre une podocytopathie primitive médiée par un facteur circulant et doit être prise en compte avant toute immunosuppression.

Traitement

Principes généraux

Le traitement poursuit quatre objectifs :

1. traiter la maladie sous-jacente
2. réduire la protéinurie et préserver la fonction rénale
3. traiter les œdèmes, l'hypertension et la dyslipidémie
4. prévenir et traiter rapidement les thromboses, les infections et les complications thérapeutiques

Sel, apports hydriques et apports protéiques

Les apports en sodium doivent habituellement être limités à environ 2 g de sodium par jour, soit environ 5 g de sel de table. Une restriction plus stricte peut altérer l'état nutritionnel et augmenter le risque d'hypovolémie. Une restriction hydrique n'est nécessaire qu'en cas d'hypervolémie marquée, d'hyponatrémie ou d'œdèmes réfractaires.

Des apports protéiques élevés ne sont pas recommandés car ils peuvent augmenter la pression intraglomérulaire et la protéinurie. En cas de fonction rénale conservée ou modérément altérée, environ 0,8 g de protéines/kg de poids idéal et par jour est souvent raisonnable, avec une individualisation en cas de dénutrition, de grossesse et de dialyse.

Traitement des œdèmes

Les œdèmes légers sont traités par restriction sodée et diurétique de l'anse par voie orale. En cas d'œdèmes importants, une dose plus élevée, une administration intraveineuse ou l'association à un diurétique thiazidique ou apparenté sont souvent nécessaires. Le poids quotidien, la pression artérielle, les symptômes orthostatiques, la diurèse, la créatinine, la natrémie et la kaliémie doivent être surveillés.

Une efficacité insuffisante peut être due à :

• des apports sodés restant élevés
• une mauvaise observance
• une absorption gastro-intestinale diminuée
• un faible apport rénal du diurétique
• une insuffisance rénale avancée
• une adaptation du néphron distal
• une hypovolémie intravasculaire réelle

La perfusion d'albumine ne doit pas être administrée de façon systématique. L'association albumine et furosémide peut augmenter transitoirement le volume urinaire, mais son effet sur l'excrétion sodée est incertain et les données sont insuffisantes pour des recommandations générales [11]. Ce traitement peut être envisagé sous surveillance hospitalière en cas d'anasarque sévère résistante aux diurétiques et d'albuminémie très basse, en particulier si les éléments cliniques évoquent un volume circulant efficace bas. Les risques sont l'œdème pulmonaire, l'hypertension et une diurèse excessive. Les études ont souvent utilisé 25 à 50 g d'albumine suivis de 40 à 80 mg de furosémide par voie intraveineuse, mais la réponse est très variable [12].

Blocage du SRAA et pression artérielle

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2) réduisent la pression intraglomérulaire et la protéinurie. La posologie est augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée et autorisée. La créatinine et la kaliémie sont contrôlées avant l'instauration et après chaque modification de dose. Une légère élévation de la créatinine peut être acceptée, mais une augmentation marquée impose de rechercher une hypovolémie, une sténose de l'artère rénale, une prise d'AINS et un traitement diurétique concomitant.

Les IEC et les ARA2 ne doivent pas être associés. Ils doivent être suspendus en cas d'insuffisance rénale aiguë, d'hypovolémie marquée, d'hyperkaliémie sévère ou de pertes hydriques gastro-intestinales importantes en cours, et sont contre-indiqués pendant la grossesse. Chez l'enfant atteint d'une forme corticorésistante, le blocage du SRAA peut réduire la protéinurie d'environ 30 % [10].

Les inhibiteurs de SGLT2 ont un effet néphroprotecteur dans la maladie rénale chronique albuminurique, mais l'expérience dans le syndrome néphrotique actif et sévère est plus limitée. Ils peuvent être envisagés lorsque le DFGe, le statut diabétique et la maladie causale le permettent. Une attention particulière doit être portée à l'hypovolémie, aux infections génitales et au risque d'acidocétose.

Thrombose

La maladie thromboembolique veineuse survient chez environ 10 % des adultes atteints de syndrome néphrotique primitif, mais le risque varie fortement selon l'étiologie et est maximal dans la néphropathie membraneuse [13]. En cas de thrombose symptomatique, une anticoagulation à dose curative est administrée selon les pratiques habituelles, souvent tant que le syndrome néphrotique reste actif et au minimum pendant la durée habituelle de traitement de la thrombose en cause.

L'anticoagulation prophylactique doit être individualisée. Les facteurs plaidant en faveur d'une prophylaxie sont :

• néphropathie membraneuse
• albuminémie autour de 20 à 25 g/L ou inférieure, selon la méthode de dosage
• protéinurie très abondante
• antécédent de maladie thromboembolique ou thrombophilie connue
• immobilisation, obésité, cancer, insuffisance cardiaque ou chirurgie récente

Le risque hémorragique, la fonction rénale, le risque de chute, une thrombopénie, un antécédent hémorragique et une biopsie programmée doivent être pris en compte. Les données sont principalement observationnelles. Une méta-analyse de cinq études de cohorte portant sur 414 adultes a retrouvé une faible incidence de maladie thromboembolique veineuse sous prophylaxie, mais 2,3 % d'hémorragies majeures, sans bénéfice net démontré par rapport à l'absence de prophylaxie [13]. La décision doit être prise avec un néphrologue et réévaluée lorsque l'albuminémie remonte.

Dyslipidémie

Un bilan lipidique est réalisé après le diagnostic. La dyslipidémie s'améliore souvent lorsque la protéinurie entre en rémission. Le traitement par statine doit tenir compte du risque cardiovasculaire global du patient et de sa fonction rénale. Un syndrome néphrotique prolongé, un diabète, une maladie rénale chronique ou une maladie vasculaire avérée renforcent l'indication. Les données montrant que les statines améliorent spécifiquement les événements cliniques dans le syndrome néphrotique sont limitées, mais cette affection est associée à un risque accru d'infarctus du myocarde et de décès coronarien [6].

Infections et vaccination

La fièvre et les douleurs abdominales doivent être évaluées rapidement. La péritonite bactérienne spontanée est particulièrement importante chez l'enfant présentant une ascite. Les pneumocoques et les autres bactéries encapsulées sont des pathogènes importants. Des hémocultures, un ECBU et, en cas d'ascite, une ponction d'ascite exploratrice doivent être envisagés avant l'antibiothérapie lorsque cela ne retarde pas le traitement.

Le statut vaccinal doit être vérifié avant toute immunosuppression. Les vaccinations contre la grippe, le pneumocoque et la COVID-19 sont habituellement justifiées selon les recommandations nationales pour les groupes à risque. Les enfants atteints de syndrome néphrotique développent généralement une réponse anticorps protectrice au vaccin antipneumococcique, même sous corticothérapie, bien que les données sur les effets cliniques en termes d'infections soient limitées [14]. Les vaccins vivants doivent être évités en cas d'immunosuppression importante et pendant une période appropriée après un traitement déplétant les lymphocytes B. Les calendriers et intervalles vaccinaux suédois doivent être respectés, car les recommandations internationales ne correspondent pas toujours à la pratique suédoise.

Traitement étiologique chez l'adulte

Lésions glomérulaires minimes

Le traitement de première intention est la prednisolone 1 mg/kg une fois par jour, au maximum 80 mg par jour, ou 2 mg/kg un jour sur deux, au maximum 120 mg. La dose élevée est maintenue jusqu'à l'obtention de la rémission, généralement pendant 16 semaines au maximum, puis suivie d'une décroissance lente. Les adultes répondent plus lentement que les enfants et plus de la moitié présentent une rechute [3].

Le niveau de preuve est plus faible que ne le laisse supposer la pratique clinique établie. Une revue Cochrane n'a identifié que de petites études. Un inhibiteur de la calcineurine associé à une faible dose de prednisolone a donné un taux de rémission à peu près identique à celui de la prednisolone à forte dose, avec moins d'obésité et d'acné, mais l'effet à long terme est incertain [15].

En cas de rechutes fréquentes, de corticodépendance ou de toxicité importante des corticoïdes, le rituximab, le cyclophosphamide, les inhibiteurs de la calcineurine ou le mycophénolate peuvent être utilisés. Le choix dépend des comorbidités, du désir de fertilité, des toxicités antérieures et des protocoles locaux. Une corticorésistance doit conduire à réexaminer la biopsie, les expositions médicamenteuses et la possibilité d'une HSF.

HSF primitive

La HSF est un aspect histologique et non une maladie homogène. L'immunosuppression n'est indiquée qu'en cas de HSF primitive probable avec syndrome néphrotique complet et effacement diffus des pédicelles. La HSF secondaire ou génétique est traitée par traitement symptomatique et traitement de la cause, et non par une immunosuppression systématique.

La HSF primitive est habituellement traitée par prednisolone 1 mg/kg par jour, au maximum 80 mg, pendant 16 semaines au plus avant de la classer comme corticorésistante, sauf si une toxicité impose un changement plus précoce. En cas de corticorésistance ou de contre-indication aux glucocorticoïdes, on utilise la ciclosporine ou le tacrolimus. Dans des essais randomisés portant principalement sur des formes corticorésistantes, la ciclosporine a augmenté la probabilité de rémission complète ou partielle, mais les effectifs étaient faibles et l'effet sur l'insuffisance rénale est incertain [16].

Une analyse génétique doit être envisagée en cas de début précoce, de forme familiale, de signes syndromiques, de résistance au traitement ou avant une transplantation. Un résultat génétique peut éviter une immunosuppression prolongée inefficace.

Néphropathie membraneuse

Tous les patients reçoivent un traitement symptomatique. L'immunosuppression repose sur le risque d'atteinte rénale progressive, et pas uniquement sur la présence d'une protéinurie néphrotique. Un risque faible plaide pour une surveillance de trois à six mois sous traitement symptomatique optimisé. Une baisse du DFGe, une protéinurie élevée persistante, un titre d'anti-PLA2R élevé ou croissant et des complications néphrotiques graves plaident pour une immunosuppression plus précoce [7].

Le rituximab est une option de première intention en cas de risque modéré ou élevé. Dans l'étude MENTOR, il était administré à la dose de 1 000 mg à J1 et J15, avec répétition à six mois en cas de réponse partielle. À 24 mois, 60 % des patients étaient en rémission complète ou partielle contre 20 % après ciclosporine. Le rituximab a également entraîné une baisse plus rapide et plus durable des anti-PLA2R [17].

Le cyclophosphamide associé à un glucocorticoïde est souvent préféré en cas de risque très élevé, de dégradation rapide de la fonction rénale ou de complications menaçant le pronostic vital. Dans RI-CYCLO, aucune différence certaine n'a été observée entre le rituximab et un traitement cyclique de six mois associant glucocorticoïde et cyclophosphamide, mais l'étude était de petite taille et conçue comme une étude pilote [18]. Les inhibiteurs de la calcineurine peuvent réduire rapidement la protéinurie, mais exposent à un risque élevé de rechute après leur arrêt et ne doivent pas être utilisés en monothérapie de première intention en cas de risque élevé [7].

Les anti-PLA2R sont habituellement contrôlés tous les trois à six mois. La rémission immunologique précède souvent la rémission clinique de plusieurs mois. Une protéinurie persistante après disparition des anticorps ne signifie donc pas automatiquement un échec thérapeutique.

Syndrome néphrotique secondaire

En cas de diabète, on optimise l'équilibre glycémique, la pression artérielle, le blocage du SRAA et un traitement néphroprotecteur approprié. En cas de néphrite lupique, de vascularite, d'infection ou de néoplasie, les protocoles spécifiques de la maladie sont appliqués. Les médicaments potentiellement en cause sont arrêtés.

En cas d'amylose AL ou d'autre néphropathie monoclonale, le traitement cible le clone plasmocytaire ou lymphocytaire B, en collaboration avec un hématologue. Dans l'amylose AA, le contrôle efficace de la maladie inflammatoire sous-jacente est déterminant. Un typage erroné de l'amylose peut conduire à un traitement inefficace et potentiellement délétère [8].

Posologies

Les posologies ci-dessous correspondent aux schémas internationaux utilisés. Une adaptation est nécessaire selon la fonction rénale, le poids corporel, l'âge, le risque infectieux et l'information produit suédoise.

Enfants atteints de syndrome néphrotique idiopathique

Le premier épisode est traité par prednisolone selon un schéma de huit ou douze semaines. Un traitement initial plus long n'a pas démontré de réduction du risque de rechute. Dans les études, l'hypertension, les troubles psychiques ou comportementaux, l'aspect cushingoïde et les infections étaient des effets indésirables fréquents de la corticothérapie [2].

La rémission complète est habituellement définie par un rapport protéinurie/créatininurie inférieur ou égal à 20 mg/mmol ou une protéinurie négative ou à l'état de traces à la bandelette urinaire lors d'au moins trois contrôles consécutifs. L'absence de rémission complète après quatre semaines est suivie d'une période de confirmation de deux semaines. L'absence de rémission après six semaines au total confirme la corticorésistance et doit conduire à une biopsie rénale et à une analyse génétique [10].

En cas de forme corticorésistante sans cause monogénique, la ciclosporine ou le tacrolimus sont utilisés en immunosuppression de première intention. Si au moins une rémission partielle n'est pas obtenue après six mois, l'inhibiteur de la calcineurine doit être arrêté. En cas de maladie monogénique dont on n'attend pas de réponse, l'immunosuppression doit être arrêtée [10].

Suivi et pronostic

Paramètres de surveillance

Pendant la phase active, on surveille :

• poids, importance des œdèmes et pression artérielle
• symptômes orthostatiques et état volémique clinique
• créatinine, DFGe, natrémie et kaliémie
• albuminémie
• rapport protéinurie/créatininurie ou protéinurie des 24 heures
• lipides, à intervalles plus espacés
• symptômes d'infection et de thrombose
• toxicité des immunosuppresseurs

Après l'instauration ou l'augmentation de dose d'un bloqueur du SRAA ou d'un diurétique, la créatinine et les électrolytes sont habituellement contrôlés dans un délai d'une à deux semaines, plus tôt en cas de néphropathie avancée ou de risque volémique. Sous inhibiteur de la calcineurine, on surveille la concentration résiduelle, la créatinine, la pression artérielle, la kaliémie, la magnésémie, la glycémie et les effets indésirables neurologiques. En cas de baisse inexpliquée du DFGe au cours d'un traitement prolongé, une nouvelle biopsie peut être nécessaire pour distinguer une progression de la maladie d'une toxicité médicamenteuse.

Après rituximab, les infections, la numération formule sanguine et les immunoglobulines doivent être surveillées en fonction du risque et des cures répétées. Une hépatite B doit être exclue avant le traitement. La réponse clinique ne s'évalue pas uniquement sur le taux de lymphocytes B, car la relation entre déplétion B périphérique, rémission et rechute est imparfaite [19].

Rémission

Les définitions varient selon les diagnostics et les études, mais chez l'adulte on utilise souvent :

La rémission partielle est cliniquement importante et associée à un meilleur pronostic rénal, en particulier dans la HSF. Dans la néphropathie membraneuse, la réponse clinique peut être retardée par rapport à la rémission immunologique.

Pronostic selon l'étiologie

Les lésions glomérulaires minimes ont en règle générale un bon pronostic rénal lorsque la rémission est obtenue, mais les rechutes et la toxicité des corticoïdes sont fréquentes. La HSF a un pronostic plus sombre. Environ la moitié des adultes peuvent évoluer vers l'insuffisance rénale à long terme, en particulier en cas de protéinurie néphrotique persistante, alors qu'une rémission complète ou partielle améliore nettement le pronostic [16].

Dans la néphropathie membraneuse, environ un tiers des patients présentent une rémission spontanée sans immunosuppression. Une protéinurie élevée, un DFGe abaissé et un titre élevé d'anti-PLA2R sont de mauvais pronostic. Avec un traitement moderne adapté au risque, une proportion nettement plus faible évolue vers l'insuffisance rénale terminale que dans les cohortes anciennes non traitées [20].

Le syndrome néphrotique corticosensible de l'enfant n'affecte généralement pas la fonction rénale à long terme, mais les rechutes et les effets indésirables des traitements peuvent entraîner une morbidité importante. Environ 10 à 30 % continuent à présenter des rechutes au début de l'âge adulte. Les formes corticorésistantes, génétiques ou multirésistantes exposent à un risque nettement plus élevé de maladie rénale chronique et d'insuffisance rénale [21].

Sources

1. Wendt R et al. An Updated Comprehensive Review on Diseases Associated with Nephrotic Syndromes. Biomedicines 2024. PMID: 39457572
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