Insuffisance hypophysaire : exploration et traitement

Résumé

L'insuffisance hypophysaire correspond au déficit d'une ou de plusieurs hormones hypophysaires secondaire à une atteinte de l'hypophyse ou de l'hypothalamus. Chez l'adulte, elle est le plus souvent due à une tumeur sellaire ou parasellaire, à la chirurgie ou à la radiothérapie, mais une hypophysite, un traumatisme crânien, une hémorragie sous-arachnoïdienne, une apoplexie hypophysaire et une nécrose du post-partum sont également observées. Le bilan doit évaluer l'ensemble des axes hypophysaires, la cause sous-jacente et un éventuel retentissement visuel. Une hormone périphérique basse associée à une hormone hypophysaire trophique basse ou normale de façon inappropriée oriente vers un déficit central. La TSH ne peut être utilisée ni pour exclure une hypothyroïdie centrale ni pour en guider le traitement. La GH basale n'a aucune valeur diagnostique, et le déficit en GH de l'adulte nécessite habituellement un test de stimulation.

Le déficit en ACTH est la composante la plus urgente. En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, d'apoplexie hypophysaire ou de déficit en cortisol cliniquement significatif, des prélèvements sont réalisés si cela ne retarde pas le traitement, puis l'hydrocortisone est administrée immédiatement. La glucocorticothérapie doit toujours être instaurée avant la lévothyroxine si un déficit associé en ACTH n'a pas été exclu. Le traitement au long cours repose habituellement sur l'hydrocortisone 15 à 20 mg par jour, répartie en deux ou trois prises. Le patient a besoin de consignes écrites pour les situations de maladie intercurrente, d'une carte d'insuffisance surrénale et d'un kit d'injection à disposition. L'hypothyroïdie centrale est traitée par lévothyroxine et surveillée par la T4 libre, habituellement avec un objectif dans la moitié supérieure de l'intervalle de référence. L'hypogonadisme est traité par stéroïdes sexuels en l'absence de contre-indication, tandis qu'un désir d'enfant nécessite des gonadotrophines ou de la GnRH pulsatile. La substitution en GH est envisagée en cas de déficit en GH de l'adulte confirmé, une fois les autres axes stabilisés. Le déficit en arginine-vasopressine est traité par desmopressine, mais un surdosage peut provoquer une hyponatrémie sévère.

Contexte et épidémiologie

L'insuffisance hypophysaire recouvre un déficit partiel ou total de la sécrétion antéhypophysaire d'ACTH, de TSH, de LH, de FSH, de GH et de prolactine. Une atteinte de la posthypophyse ou de la tige pituitaire peut en outre entraîner un déficit en arginine-vasopressine, anciennement appelé diabète insipide central. Le terme de panhypopituitarisme est habituellement employé lorsque plusieurs axes antéhypophysaires, mais pas nécessairement tous, sont déficitaires.

Les conséquences cliniques dépendent des axes atteints, de la rapidité d'installation du déficit et de l'existence concomitante d'un processus expansif. Un déficit isolé en ACTH peut engager le pronostic vital, tandis que le déficit en GH et l'hypogonadisme s'installent souvent lentement et sont découverts à l'occasion d'un retentissement métabolique, d'une ostéoporose, d'une infertilité ou d'une altération de la qualité de vie. Les recommandations internationales préconisent donc une évaluation systématique de l'ensemble des axes hypophysaires lorsqu'une pathologie structurelle hypothalamique ou hypophysaire a été mise en évidence [1].

Une étude populationnelle fréquemment citée, menée dans une population adulte du nord-ouest de l'Espagne, a estimé la prévalence à environ 45,5 pour 100 000 habitants et l'incidence à 4,2 nouveaux cas pour 100 000 habitants et par an [2]. Ces chiffres sous-estiment probablement la fréquence réelle, car les déficits partiels, les déficits post-traumatiques et les hypophysites médicamenteuses passent facilement inaperçus [3]. L'insuffisance hypophysaire est associée à une morbidité accrue et à une mortalité prématurée. Dans une méta-analyse de 12 études portant sur 23 515 patients, le ratio standardisé de mortalité était de 1,55, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1,14 à 2,11. Le risque était particulièrement élevé chez les femmes, les patients plus jeunes, les patients atteints de craniopharyngiome ou de déficit en arginine-vasopressine et ceux ayant reçu une radiothérapie [4].

Causes fréquentes

Les tumeurs hypophysaires et leur traitement sont les causes les plus fréquentes chez l'adulte. En cas de tumeur à croissance lente, l'axe somatotrope est souvent atteint en premier, puis les gonadotrophines, la TSH et enfin l'ACTH. Cette séquence n'est toutefois pas suffisamment fiable pour orienter les prélèvements. Dans l'hypophysite, un déficit précoce en ACTH est fréquent.

Le syndrome de Sheehan résulte d'une nécrose ischémique du post-partum, le plus souvent après une hémorragie obstétricale importante ou une hypotension. Une agalactie, l'absence de retour de couches, une asthénie chronique, une hypotension, une hypoglycémie et une hyponatrémie sont des indices importants. Le diagnostic peut être retardé de nombreuses années et l'IRM montre souvent une selle turcique partiellement ou complètement vide [5].

L'insuffisance hypophysaire radio-induite est dose-dépendante, cumulative et généralement irréversible. L'axe somatotrope est le plus sensible. Après 30 à 50 Gy délivrés sur l'hypothalamus et l'hypophyse, un déficit en GH peut survenir chez 50 à 100 % des patients, tandis que les déficits en TSH et en ACTH apparaissent souvent plus tardivement. Après radiothérapie conventionnelle des tumeurs hypophysaires, 30 à 60 % des patients avaient développé un déficit en gonadotrophines, en TSH ou en ACTH à dix ans [6]. Le suivi endocrinien doit donc être poursuivi à vie.

Après un traumatisme crânien ou une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale, la fréquence rapportée varie considérablement selon la sélection des patients, la méthode d'exploration et le moment de l'évaluation. Une revue systématique a retrouvé une insuffisance hypophysaire chronique chez 27,5 % des patients après traumatisme crânien et chez 47 % après hémorragie sous-arachnoïdienne, mais de nombreuses anomalies précoces étaient transitoires [7]. Un dépistage systématique après une commotion cérébrale légère n'est pas recommandé. Les patients ayant présenté un traumatisme modéré ou sévère, une hospitalisation prolongée ou des symptômes persistants doivent en revanche être évalués.

L'hypophysite peut être primaire ou secondaire à des médicaments, à une maladie inflammatoire systémique ou à une affection maligne. Les symptômes sont liés au déficit hormonal et parfois à une augmentation de volume de l'hypophyse avec céphalées ou troubles visuels. Le diagnostic peut généralement être posé sur les données cliniques et l'IRM, après avoir envisagé une tumeur, une infection et une autre maladie infiltrative [8]. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, en particulier les inhibiteurs de CTLA-4 ou les associations, peuvent provoquer une hypophysite. Celle-ci entraîne souvent un déficit permanent en ACTH, alors que l'IRM peut être normale, notamment après inhibition de PD-1 ou de PD-L1 [9].

Tableau clinique

Les symptômes sont souvent aspécifiques et peuvent être attribués à tort au vieillissement, à une dépression, à une affection maligne, à un traumatisme crânien antérieur ou à une autre maladie chronique. L'association de plusieurs signes discrets importe davantage qu'un symptôme isolé.

L'hyperpigmentation et l'hyperkaliémie relèvent de l'insuffisance surrénale primaire, et non de l'insuffisance surrénale centrale. En cas de déficit central en ACTH, la sécrétion d'aldostérone est habituellement préservée, car elle est principalement régulée par le système rénine-angiotensine. L'hyponatrémie reste néanmoins fréquente, du fait de la stimulation de la sécrétion de vasopressine par le déficit en cortisol et de l'altération de l'excrétion de l'eau libre. Une insuffisance surrénale centrale doit donc être évoquée devant une hyponatrémie euvolémique inexpliquée, même en l'absence d'hyperkaliémie [10].

Signes d'alarme

Une évaluation urgente s'impose en cas de :

• instabilité hémodynamique, vomissements, hypoglycémie ou altération de la conscience
• céphalée brutale et intense, baisse de l'acuité visuelle, amputation du champ visuel ou paralysie oculomotrice
• polyurie d'apparition rapide et natrémie croissante après chirurgie hypophysaire ou traumatisme crânien
• hyponatrémie sévère avec symptômes neurologiques
• suspicion d'hypophysite chez un patient traité par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
• céphalées, hypotension ou hypoglycémie du post-partum après une hémorragie importante.

Exploration et diagnostic

Évaluation initiale

L'anamnèse doit rechercher un antécédent de tumeur hypophysaire, de neurochirurgie, de traumatisme crânien, d'hémorragie sous-arachnoïdienne, de radiothérapie cérébrale ou de la base du crâne, d'hémorragie obstétricale, de maladie auto-immune ou granulomateuse, ainsi qu'un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, opioïdes ou glucocorticoïdes. Il convient de rechercher des céphalées, des symptômes visuels, une soif, la diurèse, les cycles menstruels, la libido, la fertilité, l'allaitement, les variations pondérales et un antécédent de trouble pubertaire ou de la croissance.

L'examen clinique doit comporter la mesure de la pression artérielle couchée et debout, le pouls, le poids, le tour de taille, l'étude du champ visuel par confrontation, l'oculomotricité et la recherche de signes d'hypogonadisme ou d'hypothyroïdie. Une périmétrie formelle est nécessaire si une lésion sellaire atteint ou comprime le chiasma. En cas de lésion hypophysaire de découverte fortuite, un dépistage à la fois d'une hypersécrétion hormonale et d'une insuffisance hypophysaire est recommandé [11].

Bilan biologique de base

Les prélèvements sont réalisés de préférence le matin, avant la prise de glucocorticoïdes :

• cortisol plasmatique entre 07 h et 09 h, si besoin avec dosage simultané de l'ACTH plasmatique
• T4 libre et TSH
• prolactine
• hommes : testostérone totale à jeun avant 10 h, LH et FSH
• femmes non ménopausées : estradiol, LH et FSH, en tenant compte du jour du cycle
• femmes ménopausées : LH et FSH, l'absence de l'élévation attendue orientant vers un hypogonadisme central
• IGF-1, interprété selon l'âge
• sodium, potassium, créatinine, glucose et osmolalité sérique
• en cas de polyurie : volume urinaire, osmolalité urinaire et natriurèse simultanés.

En cas de suspicion de tumeur sécrétante, le bilan est complété par des explorations ciblées appropriées, par exemple l'IGF-1 en cas de suspicion d'acromégalie, l'exploration de l'axe du cortisol en cas de suspicion de maladie de Cushing et la prolactine en cas de suspicion de prolactinome.

Axe corticotrope (ACTH et cortisol)

Une cortisolémie matinale inférieure à environ 83 nmol/L, soit 3 microgrammes/dL, est fortement évocatrice d'une insuffisance surrénale. Une valeur supérieure à environ 414 à 500 nmol/L, soit 15 à 18 microgrammes/dL, plaide généralement contre un déficit cliniquement significatif. Ces seuils dépendent de la méthode de dosage, et des seuils décisionnels plus bas peuvent s'appliquer avec les dosages spécifiques modernes du cortisol. Les valeurs intermédiaires nécessitent un test dynamique ou une réévaluation dans un contexte clinique pertinent [1,12].

Le test court au Synacthène est réalisé avec 250 microgrammes de tétracosactide par voie intraveineuse ou intramusculaire, et le cortisol est dosé avant l'injection puis à 30 et parfois à 60 minutes. Le pic jugé adéquat dépend de la méthode de dosage du laboratoire. Le test peut être faussement normal au cours des quatre à six premières semaines suivant une lésion hypophysaire ou hypothalamique récente, car le cortex surrénalien peut encore répondre à l'ACTH.

Le test d'hypoglycémie insulinique explore à la fois la réserve corticotrope et la réserve somatotrope et est considéré comme une méthode de référence, mais il nécessite un personnel expérimenté et une surveillance. Il ne doit pas être utilisé en cas de cardiopathie ischémique, d'épilepsie ou d'autre risque significatif lié à l'hypoglycémie. Le test à la métyrapone peut être utilisé en unité spécialisée.

Les glucocorticoïdes à doses pharmacologiques modifient l'axe et peuvent interférer avec le dosage. L'hydrocortisone doit généralement être interrompue au moins 18 à 24 heures avant un test programmé, si cela peut se faire sans danger. La prednisolone peut nécessiter un arrêt plus prolongé. Les œstrogènes oraux augmentent la globuline liant le cortisol et donc le cortisol sérique total.

Axe thyréotrope

L'hypothyroïdie centrale est diagnostiquée devant une T4 libre basse associée à une TSH basse, normale ou seulement légèrement élevée chez un patient atteint d'une pathologie hypophysaire ou hypothalamique. Une TSH normale n'exclut pas une hypothyroïdie centrale. Une T4 libre légèrement abaissée au cours d'une affection aiguë sévère peut refléter un syndrome de maladie non thyroïdienne ; un nouveau dosage après la récupération est donc souvent nécessaire.

En cas de T4 libre limite, une baisse nette par rapport au niveau antérieur du patient, les symptômes et la présence d'autres axes déficitaires peuvent conforter le diagnostic. Le test de stimulation de la TSH n'a pas de place établie.

Axe gonadotrope

Chez l'homme, le diagnostic requiert des symptômes et une testostéronémie matinale à jeun basse à plusieurs reprises. Une testostérone basse associée à des LH et FSH basses ou normales de façon inappropriée oriente vers un hypogonadisme central. En cas de valeur limite ou de SHBG modifiée, la testostérone libre calculée ou mesurée doit être prise en compte.

Chez la femme non ménopausée, une aménorrhée ou une oligoménorrhée avec un estradiol bas et des gonadotrophines basses ou normales de façon inappropriée oriente vers un hypogonadisme central. Une grossesse, une hyperprolactinémie, une pathologie thyroïdienne primaire, une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle et une hyperandrogénie doivent être exclues. Chez la femme ménopausée, l'absence de valeurs nettement élevées de LH et de FSH oriente le diagnostic.

Axe somatotrope

La GH basale ne doit pas être utilisée, car sa sécrétion est pulsatile. Un IGF-1 bas renforce la suspicion, mais peut aussi être dû à une dénutrition, une hépatopathie, un diabète mal équilibré, une insuffisance rénale, une hypothyroïdie non traitée ou à la prise d'œstrogènes oraux. Un IGF-1 normal n'exclut pas un déficit en GH de l'adulte.

Les tests de stimulation ne doivent en règle générale être réalisés que si un traitement est envisagé. Le test d'hypoglycémie insulinique est la méthode de référence. Le test au glucagon est une alternative lorsque le test d'hypoglycémie insulinique est contre-indiqué. Les seuils doivent être adaptés au test, à la méthode de dosage et à l'IMC, car l'obésité diminue la réponse de la GH. La macimoréline permet un test oral plus court, mais sa disponibilité varie [13].

En présence d'une pathologie hypothalamique ou hypophysaire organique, d'au moins trois autres déficits hypophysaires confirmés et d'un IGF-1 nettement bas, la probabilité d'un déficit en GH dépasse 95 %. Le test de stimulation peut alors généralement être évité [13].

Déficit en arginine-vasopressine

Chez l'adulte, la polyurie est définie en pratique par une diurèse supérieure à 3 litres par jour ou à 50 mL/kg par jour. Le diagnostic suppose des urines hypotoniques, habituellement avec une osmolalité urinaire inférieure à 300 mOsm/kg, après évaluation d'une hyperglycémie, d'un traitement diurétique, d'une hypercalcémie, d'une hypokaliémie, d'une néphropathie et d'une polydipsie primaire.

En cas d'hypernatrémie franche et d'osmolalité urinaire basse, le diagnostic est souvent évident. Dans les cas douteux, on a recours à une épreuve de restriction hydrique surveillée ou à un test au sérum salé hypertonique avec dosage de la copeptine en unité spécialisée. Le déficit en arginine-vasopressine est souvent dû à une atteinte néoplasique, traumatique ou auto-immune de l'hypothalamus, de la tige pituitaire ou de la posthypophyse [14]. Son association à une insuffisance antéhypophysaire renforce la suspicion d'un craniopharyngiome, d'une métastase, d'un germinome, d'une hypophysite ou d'une maladie infiltrative plutôt que d'un adénome hypophysaire banal.

Imagerie et examen ophtalmologique

L'IRM hypophysaire en coupes fines avant et après injection de produit de contraste est l'examen de première intention. Évaluer :

• la taille de la lésion et ses rapports avec le chiasma
• un épaississement ou une interruption de la tige
• une prise de contraste homogène ou hétérogène
• une hémorragie ou un infarctus
• une selle turcique vide
• l'hypersignal T1 normal de la posthypophyse
• une atteinte du sinus caverneux.

Le scanner en urgence peut être le premier examen en cas de céphalée brutale, mais un scanner normal n'exclut pas une apoplexie hypophysaire. L'IRM est plus sensible.

Algorithme diagnostique pratique

flowchart TD
A["Suspicion d'insuffisance hypophysaire"] --> B["Évaluer un déficit aigu en cortisol,<br>une atteinte visuelle et une polyurie"]
B -->|"Instabilité aiguë ou suspicion d'apoplexie"| C["Prélèvements urgents sans délai<br>et administration d'hydrocortisone"]
B -->|"Stable"| D["Prélèvements matinaux pour l'ensemble<br>des axes hypophysaires"]
D --> E["Hormone périphérique basse avec hormone<br>hypophysaire basse ou normale inappropriée"]
E --> F["IRM hypophysaire<br>et bilan étiologique ciblé"]
F --> G["Champ visuel si la lésion atteint le chiasma"]
D --> H["Résultat du cortisol ou de la GH<br>non contributif"]
H --> I["Test dynamique en<br>service d'endocrinologie"]
F --> J["Traiter la cause sous-jacente<br>et substituer les déficits confirmés"]
J --> K["Suivi endocrinien à vie<br>ou adapté à l'étiologie"]

Diagnostics différentiels

Traitement

Le traitement comprend la stabilisation en urgence, le traitement de la cause et la substitution hormonale. La chirurgie tumorale, la radiothérapie, le traitement du prolactinome et le traitement spécifique des maladies infiltratives ou infectieuses ne sont pas détaillés ici.

Ordre de mise en route du traitement

1. Sécuriser l'axe corticotrope et traiter le déficit en ACTH.
2. Traiter ensuite l'hypothyroïdie centrale.
3. Corriger les troubles hydriques et natrémiques significatifs.
4. Optimiser les stéroïdes sexuels et le traitement de l'infertilité.
5. Envisager la substitution en GH lorsque les autres axes sont stables.

La lévothyroxine administrée avant le glucocorticoïde peut accélérer le métabolisme du cortisol et déclencher une insuffisance surrénale aiguë. La GH peut diminuer la conversion de la cortisone en cortisol et abaisser simultanément la T4 libre. Les déficits en ACTH comme en TSH peuvent donc devenir cliniquement manifestes après l'instauration du traitement.

Déficit aigu en ACTH et insuffisance surrénale aiguë

En cas d'hypotension, de vomissements, d'hypoglycémie, de faiblesse marquée, de troubles de la conscience ou d'autre suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, le traitement ne doit pas attendre les résultats. Prélever si possible le cortisol et l'ACTH, puis administrer 100 mg d'hydrocortisone par voie intraveineuse ou intramusculaire. Poursuivre avec 200 mg par 24 heures en perfusion continue ou 50 mg par voie intraveineuse toutes les six heures. Administrer simultanément du chlorure de sodium isotonique, initialement souvent 1 litre au cours de la première heure, en adaptant aux fonctions cardiaque et rénale. L'hypoglycémie est traitée par glucose intraveineux [12,15].

Lorsque l'état du patient s'améliore, la dose est réduite progressivement avec relais par voie orale. La fludrocortisone n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance surrénale centrale.

Traitement d'entretien du déficit en ACTH

L'hydrocortisone est habituellement administrée à raison de 15 à 20 mg par jour en deux ou trois prises. La moitié aux deux tiers de la dose sont pris au réveil, le reste à midi et, si besoin, en début d'après-midi. Une prise tardive le soir doit être évitée. La prednisolone 3 à 5 mg le matin peut être utilisée lorsque l'observance ou la disponibilité rendent une prise unique préférable, mais les glucocorticoïdes à longue durée d'action augmentent le risque de surdosage [3].

L'ajustement posologique repose principalement sur la clinique. Une prise de poids, une obésité abdominale, une hypertension artérielle, un diabète, des ecchymoses et une ostéoporose évoquent un surdosage. Une asthénie, une perte de poids, des nausées et une intolérance orthostatique peuvent évoquer un sous-dosage, mais sont aspécifiques. Le dosage systématique du cortisol urinaire ou sérique n'est pas adapté à l'ajustement de la dose.

En cas de fièvre ou d'infection pouvant être prise en charge à domicile, la dose orale quotidienne est habituellement doublée, parfois triplée en cas de fièvre élevée. Si le patient vomit, ne peut pas garder les comprimés ou s'aggrave, 100 mg d'hydrocortisone doivent être administrés par voie intramusculaire et une prise en charge en urgence doit être sollicitée. Tous les patients doivent avoir :

• des consignes écrites en cas de maladie intercurrente
• une carte d'insuffisance surrénale ou un bracelet d'alerte médicale
• de l'hydrocortisone injectable disponible pour l'urgence
• un proche formé
• un plan pour la chirurgie, le jeûne, la grossesse et les voyages.

Hypothyroïdie centrale

La lévothyroxine est habituellement administrée à une dose substitutive complète calculée d'environ 1,6 microgramme/kg par jour chez l'adulte jeune sans cardiopathie. Les patients âgés et ceux atteints de coronaropathie débutent à 25 à 50 microgrammes par jour avec une titration lente.

La T4 libre est contrôlée après six à huit semaines. L'objectif est habituellement une T4 libre dans la moitié supérieure de l'intervalle de référence, en tenant compte des symptômes, de l'âge et des comorbidités. Le prélèvement doit être effectué avant le comprimé du jour ou au moins quatre heures après la prise. La TSH ne doit pas être utilisée pour ajuster la dose en cas d'hypothyroïdie centrale [1,3].

Hypogonadisme chez l'homme

La testostérone est recommandée chez les hommes symptomatiques présentant un déficit confirmé à plusieurs reprises, en l'absence de projet de paternité. L'objectif est une testostéronémie située dans la zone moyenne des valeurs normales du laboratoire et une amélioration des symptômes. La préparation est choisie selon la préférence du patient, le coût, la disponibilité et le profil d'effets indésirables.

Le traitement ne doit pas être instauré en cas de désir actuel de paternité, de cancer de la prostate ou du sein, de PSA élevé inexpliqué, d'hématocrite élevé, d'apnée du sommeil sévère non traitée, d'insuffisance cardiaque non contrôlée, de thrombophilie, ou d'infarctus du myocarde ou d'AVC au cours des six derniers mois [16]. La testostérone, l'hématocrite et l'effet clinique sont contrôlés après trois à six mois, puis au moins une fois par an. L'évaluation du PSA est individualisée selon l'âge et le risque.

Hypogonadisme chez la femme

Les femmes non ménopausées doivent se voir proposer une substitution œstrogénique en l'absence de contre-indication, habituellement jusqu'à l'âge attendu de la ménopause. L'estradiol transdermique est souvent préférable en cas de pathologie hypophysaire, car il exerce moins d'effets hépatiques, moins d'effets prothrombotiques et une moindre inhibition de la production d'IGF-1 que les œstrogènes oraux. En présence d'un utérus, un progestatif est nécessaire pour la protection endométriale.

Une substitution insuffisante en stéroïdes sexuels peut contribuer à une faible densité minérale osseuse, à une composition corporelle moins favorable et au risque cardiovasculaire. Le déficit gonadotrope non traité a été associé à une mortalité accrue, tandis qu'une substitution adéquate en stéroïdes sexuels semble atténuer cette surmortalité [17].

Fertilité

La testostérone et la substitution œstrogénique classique ne restaurent pas la fertilité. Chez l'homme, on utilise l'hCG pour stimuler la production intratesticulaire de testostérone, avec ajout de FSH en l'absence de spermatogenèse. Le traitement dure souvent 12 à 24 mois. En cas de déficit hypothalamique en GnRH avec fonction hypophysaire préservée, la GnRH pulsatile peut être utilisée.

Chez la femme, une induction de l'ovulation par FSH et hCG sous surveillance en médecine de la reproduction est nécessaire. Les femmes atteintes d'insuffisance hypophysaire ont globalement une fertilité plus faible et un risque obstétrical plus élevé que les femmes ayant une fonction hypophysaire normale, même en cas d'assistance médicale à la procréation [18].

Déficit en GH chez l'adulte

La substitution en GH est envisagée en cas de déficit sévère en GH confirmé, en l'absence de cancer évolutif et lorsque le patient est jugé susceptible d'en tirer bénéfice. Le traitement peut améliorer la composition corporelle, la capacité physique, la densité minérale osseuse et certains indicateurs de qualité de vie [19].

La dose initiale est individualisée :

• moins de 30 ans : souvent 0,3 à 0,5 mg par voie sous-cutanée par jour
• 30 à 60 ans : souvent 0,2 à 0,3 mg par jour
• plus de 60 ans, diabète ou obésité : 0,1 à 0,2 mg par jour.

La dose est titrée toutes les quatre à huit semaines en fonction de l'IGF-1, de l'effet clinique et des effets indésirables. L'objectif est un IGF-1 dans l'intervalle de référence ajusté à l'âge, souvent dans sa moitié supérieure, sans symptômes de surdosage. Les femmes sous œstrogènes oraux ont souvent besoin d'une dose de GH plus élevée.

Les effets indésirables dose-dépendants fréquents sont les œdèmes, les paresthésies, les arthralgies, les myalgies et le syndrome du canal carpien. Surveiller la glycémie, l'HbA1c, le bilan lipidique, la T4 libre et l'axe corticotrope. Le traitement par GH peut améliorer plusieurs critères intermédiaires cardiovasculaires, mais aucun bénéfice certain sur la mortalité n'a été démontré [20].

Déficit en arginine-vasopressine

La desmopressine peut être administrée par voie orale, sublinguale ou intranasale. La dose minimale permettant un contrôle acceptable de la soif et de la polyurie doit être utilisée. Une fourchette posologique orale habituelle est de 0,05 à 0,2 mg une à trois fois par jour. Par voie intranasale, on utilise souvent 10 à 20 microgrammes une à deux fois par jour. La biodisponibilité varie selon la forme galénique et les doses ne sont pas directement interchangeables [14].

Le patient doit boire selon sa soif et laisser régulièrement survenir un échappement diurétique, par exemple en retardant une prise environ une fois par semaine. Cela diminue le risque de rétention hydrique et d'hyponatrémie. En cas d'hospitalisation, de jeûne, de troubles de la conscience ou d'adipsie, une surveillance rigoureuse du bilan hydrique et des contrôles fréquents de la natrémie sont nécessaires.

Apoplexie hypophysaire

Une apoplexie hypophysaire doit être suspectée en cas de céphalée aiguë intense, d'atteinte visuelle, de paralysie oculomotrice ou de troubles de la conscience. Réaliser en urgence un ionogramme, une numération formule sanguine, un bilan d'hémostase et des dosages hormonaux hypophysaires, sans retarder l'hydrocortisone. L'IRM est l'examen de première intention. Le neurochirurgien, l'endocrinologue et l'ophtalmologiste doivent être contactés en urgence.

La décompression chirurgicale est envisagée en cas de baisse visuelle sévère ou progressive, d'amputation étendue du champ visuel ou d'altération de la conscience. Les patients présentant des signes légers et stables peuvent être traités de façon conservatrice sous surveillance étroite [21]. Une méta-analyse a retrouvé de meilleurs résultats visuels lorsque la chirurgie indiquée était réalisée dans les sept jours, mais pas de différence nette entre traitement chirurgical et traitement conservateur chez des patients sélectionnés [22].

Hypophysite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

En cas d'apparition d'une asthénie, de céphalées, de nausées, d'une hypotension ou d'une hyponatrémie sous immunothérapie, il faut doser le cortisol matinal, l'ACTH, la T4 libre, la TSH, le sodium et le glucose et explorer l'axe gonadotrope. Une IRM normale n'exclut pas le diagnostic. Le déficit en cortisol est traité immédiatement.

Les glucocorticoïdes à forte dose restaurent rarement la fonction hypophysaire perdue et doivent être réservés aux céphalées marquées, à l'atteinte visuelle ou à d'autres signes compressifs. La toxicité endocrinienne peut généralement être prise en charge par substitution, sans arrêt définitif du traitement anticancéreux [9].

Tableau récapitulatif des posologies

Les spécialités exactes, les dosages, les règles de remboursement et les schémas posologiques autorisés peuvent différer en Suède. Vérifier le RCP suédois en vigueur, en particulier pour la testostérone, les œstrogènes, la GH et la desmopressine.

Suivi et pronostic

Le suivi doit être adapté à la pathologie sous-jacente, au nombre d'axes déficitaires et au caractère potentiellement transitoire de l'atteinte. Après chirurgie hypophysaire, hypophysite, apoplexie ou traumatisme crânien, la fonction peut se rétablir ; un déficit ne doit donc pas être considéré comme définitif avant d'avoir été réévalué. Après radiothérapie, en revanche, de nouveaux déficits peuvent apparaître pendant des décennies.

Suivi recommandé

Au moins une fois par an, il convient d'évaluer :

• les symptômes de sous-dosage ou de surdosage
• le poids, le tour de taille et la pression artérielle
• la T4 libre
• la testostérone, l'hématocrite et, si indiqué, le PSA chez l'homme traité par testostérone
• le profil des saignements et la protection progestative chez la femme traitée par œstrogènes
• l'IGF-1, la glycémie, l'HbA1c et le bilan lipidique en cas de traitement par GH
• la natrémie et l'équilibre hydrique en cas de traitement par desmopressine
• la densité minérale osseuse en fonction de l'âge, de l'hypogonadisme, du déficit en GH et des autres facteurs de risque
• le besoin d'éducation aux règles à suivre en cas de maladie intercurrente et la disponibilité de l'hydrocortisone d'urgence.

La fréquence des IRM dépend du type et de la taille de la lésion. En cas de macro-incidentalome non traité, une IRM à six mois puis des contrôles progressivement espacés ont été recommandés si la lésion est stable. Les micro-incidentalomes peuvent généralement être contrôlés après un an [11]. Le champ visuel est contrôlé en cas de contact avec le chiasma ou de compression de celui-ci, ainsi qu'en cas d'apparition de symptômes visuels.

Après un traumatisme crânien modéré ou sévère, les troubles liés à l'ACTH et à l'équilibre hydrique doivent être recherchés en phase aiguë. Une évaluation endocrinienne plus large peut être réalisée après trois à six mois, avec réévaluation après environ un an, car les anomalies précoces régressent souvent. L'exploration de l'axe somatotrope est habituellement reportée à la phase chronique [23].

Les patients atteints d'insuffisance hypophysaire ont un risque accru d'obésité, de dyslipidémie, de diabète, d'ostéoporose, de fractures et de maladie cardiovasculaire. Ce risque dépend à la fois de la tumeur ou du traitement sous-jacents et du sous-dosage ou du surdosage hormonal. Le surdosage en glucocorticoïdes est un facteur de risque modifiable particulièrement important. Les patients hospitalisés présentant un déficit associé en arginine-vasopressine constituent un groupe à haut risque, car une hypernatrémie, une déshydratation et une hyponatrémie induite par la desmopressine peuvent toutes survenir rapidement [24].

La grossesse en cas d'insuffisance hypophysaire doit être planifiée avec l'endocrinologue et un suivi obstétrical spécialisé. Les besoins en lévothyroxine augmentent souvent, la dose d'hydrocortisone peut nécessiter un ajustement plus tard au cours de la grossesse et une dose de stress est requise lors de l'accouchement. La desmopressine peut être utilisée en cas de déficit en arginine-vasopressine. La GH est habituellement arrêtée dès que la grossesse est confirmée, car la GH placentaire prend progressivement le relais.

Une insuffisance hypophysaire bien diagnostiquée et correctement traitée est souvent compatible avec un bon niveau fonctionnel et une survie prolongée. Le pronostic est aggravé par un diagnostic tardif, un craniopharyngiome ou une atteinte hypothalamique, la radiothérapie, une comorbidité métabolique marquée, les épisodes d'insuffisance surrénale aiguë et un équilibre hydrique non contrôlé. L'éducation thérapeutique et un plan d'urgence clair sont donc aussi importants que le traitement médicamenteux quotidien.

Sources

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11. Freda PU et al. Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011. PMID: 21474686
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23. Gilis-Januszewska A, Kluczyński Ł, Hubalewska-Dydejczyk A. Traumatic brain injuries induced pituitary dysfunction: a call for algorithms. Endocrine Connections 2020. PMID: 32412425
24. Ebrahimi F, Andereggen L, Christ ER. Morbidities and mortality among hospitalized patients with hypopituitarism: Prevalence, causes and management. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38802643