Diabète de type 2 : traitement médicamenteux de deuxième ligne

Résumé

Le choix du traitement médicamenteux de deuxième ligne du diabète de type 2 ne doit pas reposer sur la seule HbA1c. Avant toute intensification, il convient de réévaluer le diagnostic, l'observance, l'hygiène de vie, la fonction rénale et l'objectif thérapeutique individuel. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale chronique, les médicaments dont l'effet de protection d'organe est démontré doivent être privilégiés, indépendamment de l'HbA1c actuelle et souvent indépendamment du traitement par metformine [1].

Les inhibiteurs du SGLT2 constituent le traitement d'ajout de premier choix en cas d'insuffisance cardiaque et, généralement, en cas de maladie rénale chronique. Ils réduisent le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de progression de la maladie rénale. Un agoniste des récepteurs du GLP-1 est particulièrement indiqué en cas de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée, de surpoids important ou de besoin d'une baisse glycémique marquée. Le tirzépatide entraîne en moyenne une réduction du poids et de l'HbA1c plus importante que le sémaglutide 1 mg, mais les effets indésirables gastro-intestinaux sont fréquents et les données à long terme sur certains critères cliniques sont moins étendues que pour les agonistes des récepteurs du GLP-1 établis [2].

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont neutres sur le poids, comportent un faible risque d'hypoglycémie et peuvent être utiles chez les patients fragiles, mais leur effet hypoglycémiant est modéré et ils n'apportent pas de protection d'organe convaincante. Les sulfamides hypoglycémiants sont peu coûteux et efficaces, mais exposent à l'hypoglycémie et à la prise de poids. La pioglitazone peut être envisagée en cas d'insulinorésistance marquée, mais doit être évitée en cas d'insuffisance cardiaque et de tendance aux œdèmes. L'insuline basale est indiquée en cas d'hyperglycémie marquée ou symptomatique, de catabolisme ou lorsque les autres traitements sont insuffisants.

L'effet du traitement doit être évalué après environ 3 mois, plus tôt après l'instauration d'une insuline ou en cas d'effets indésirables. En cas d'efficacité insuffisante, le traitement doit être intensifié sans inertie thérapeutique prolongée. Parallèlement, les médicaments qui n'apportent ni baisse glycémique pertinente, ni protection d'organe, ni autre bénéfice clinique doivent être arrêtés.

Point de départ clinique

Qu'entend-on par traitement de deuxième ligne ?

Le traitement de deuxième ligne désigne le traitement médicamenteux ajouté lorsque la metformine et la prise en charge de l'hygiène de vie ne sont pas suffisamment efficaces, ou lorsque la metformine n'est pas tolérée. Cette notion est cependant moins linéaire qu'auparavant. En cas d'insuffisance cardiaque, de maladie rénale chronique ou de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée, un inhibiteur du SGLT2 ou un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut être indiqué dès l'instauration du traitement, indépendamment de l'HbA1c [1].

Cet article porte sur les adultes atteints de diabète de type 2 suivis en ambulatoire. Le traitement pendant la grossesse, la décompensation hyperglycémique aiguë, la prise en charge hospitalière périopératoire et le traitement du diabète de type 1 n'y sont pas traités.

Quand faut-il intensifier le traitement ?

Intensifier lorsque l'HbA1c dépasse l'objectif individuel malgré un délai raisonnable sous traitement stable. Pour la plupart des adultes, l'objectif retenu est d'environ 52 mmol/mol, mais des objectifs plus bas peuvent être raisonnables en cas de diabète d'évolution courte et de faible risque hypoglycémique. Des objectifs plus élevés sont souvent appropriés en cas d'âge avancé, de comorbidités importantes, d'espérance de vie réduite ou d'antécédents d'hypoglycémies sévères [1].

L'HbA1c doit généralement être contrôlée environ 3 mois après l'instauration ou une modification de dose. Il ne faut pas attendre systématiquement plus longtemps si le patient est nettement au-dessus de l'objectif. Si l'HbA1c dépasse l'objectif d'au moins 15 à 20 mmol/mol, il est peu probable qu'un médicament d'efficacité modérée suffise comme seul ajout. Il faut alors envisager d'emblée une association thérapeutique ou une insuline, selon le tableau clinique.

Avant toute intensification, il convient d'évaluer :

• si le diagnostic de diabète de type 2 reste vraisemblable
• l'observance, la posologie et l'accès aux médicaments
• la tolérance digestive et la dose réellement prise de metformine
• l'alimentation, l'activité physique, la consommation d'alcool et l'évolution pondérale
• les médicaments hyperglycémiants, en particulier les glucocorticoïdes
• la fonction rénale et l'albuminurie
• l'insuffisance cardiaque et la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse
• les hypoglycémies et le risque hypoglycémique
• le besoin de perte de poids
• l'acceptation des injections, le coût et les priorités du patient.

En cas de dégradation anormalement rapide, de perte de poids, de cétose, d'IMC bas ou normal et de faible efficacité des antidiabétiques oraux, il faut envisager une carence insulinique, un LADA, une pathologie pancréatique ou une autre forme de diabète.

Objectifs thérapeutiques guidant le choix du médicament

Le choix du médicament doit commencer par la question du problème clinique sur lequel il est le plus important d'agir. Une méta-analyse en réseau portant sur 816 essais randomisés et 471 038 participants a montré que les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent la mortalité toutes causes et plusieurs critères cardiovasculaires et rénaux, alors que les classes plus anciennes sont principalement documentées pour la baisse glycémique [2]. Le bénéfice absolu est le plus important chez les patients à haut risque de base.

Les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont des profils en partie complémentaires. Dans une méta-analyse en réseau, les deux classes ont réduit la mortalité toutes causes et la mortalité cardiovasculaire. Les inhibiteurs du SGLT2 ont davantage réduit les hospitalisations pour insuffisance cardiaque que les agonistes des récepteurs du GLP-1, tandis que les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont réduit plus nettement les AVC non fatals [3].

flowchart TD
A["HbA1c au-dessus de l'objectif individuel<br>ou nouvelle indication d'organe"] --> B["Vérifier diagnostic, observance,<br>fonction rénale et comorbidités"]
B --> C["Insuffisance cardiaque ou<br>maladie rénale chronique"]
C -->|"Oui"| D["Choisir un inhibiteur du SGLT2<br>sauf contre-indication"]
C -->|"Non"| E["Maladie cardiovasculaire<br>athéroscléreuse"]
E -->|"Oui"| F["Choisir un AR du GLP-1<br>ou un inhibiteur du SGLT2"]
E -->|"Non"| G["Perte de poids ou forte baisse<br>de l'HbA1c prioritaire"]
G -->|"Oui"| H["Choisir le tirzépatide ou<br>un AR du GLP-1"]
G -->|"Non"| I["Choisir selon le risque hypoglycémique,<br>le coût et la préférence"]
I --> J["Inhibiteur de la DPP-4, sulfamide,<br>pioglitazone ou insuline basale"]
D --> K["Évaluer efficacité et tolérance<br>dans un délai d'environ 3 mois"]
F --> K
H --> K
J --> K
K --> L["Efficacité insuffisante"]
L -->|"Oui"| M["Associer des mécanismes ou<br>débuter une insulinothérapie"]
L -->|"Non"| N["Poursuivre et surveiller<br>HbA1c et sécurité"]

Classes médicamenteuses

Inhibiteurs du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT2 augmentent l'excrétion urinaire de glucose et de sodium. L'HbA1c diminue généralement d'environ 5 à 10 mmol/mol, avec un effet hypoglycémiant moindre en cas d'altération de la fonction rénale. Le bénéfice cardiovasculaire et rénal persiste en revanche pour des valeurs de DFGe nettement inférieures à celles requises pour un effet net sur l'HbA1c.

Une méta-analyse de 13 grands essais contrôlés contre placebo a montré une réduction relative du risque de 37 % pour la progression de la maladie rénale, une réduction de 23 % de l'insuffisance rénale aiguë et une réduction de 23 % du critère décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les effets étaient comparables chez les personnes avec et sans diabète et sur l'ensemble de l'intervalle de fonction rénale étudié [4]. Une revue Cochrane portant sur des patients atteints à la fois de diabète et de maladie rénale chronique a montré une réduction de la mortalité toutes causes, de la mortalité cardiovasculaire, de l'insuffisance rénale et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque [5].

Quand privilégier un inhibiteur du SGLT2

• insuffisance cardiaque, qu'une baisse glycémique soit nécessaire ou non
• maladie rénale chronique avec albuminurie
• maladie rénale chronique avec risque de progression documenté
• maladie cardiovasculaire avérée, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque ou de maladie rénale associée
• souhait d'un traitement oral à faible risque hypoglycémique
• besoin d'une réduction modérée du poids et de la pression artérielle.

Les indications propres à chaque molécule et les seuils de DFGe pour l'instauration diffèrent. Les données rénales internationales soutiennent un traitement de protection d'organe jusqu'à un DFGe d'environ 20 ml/min/1,73 m² chez les patients appropriés [4]. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) suédois et les recommandations régionales doivent être vérifiés, car l'indication autorisée, le remboursement et la posologie peuvent évoluer.

Effets indésirables et gestion des risques

La mycose génitale est l'effet indésirable spécifique le plus fréquent. Les inhibiteurs du SGLT2 ont environ triplé les infections génitales dans les essais randomisés [2]. Les infections urinaires dans leur ensemble ne semblent pas augmenter dans les mêmes proportions.

La diurèse osmotique peut entraîner une polyurie, une hypotension et une déshydratation. Évaluer la volémie et envisager une adaptation des diurétiques de l'anse chez les patients ayant une pression artérielle basse ou une hypotension orthostatique. Une baisse initiale modérée du DFGe est attendue et ne justifie pas à elle seule l'arrêt du traitement si le patient est cliniquement stable.

L'acidocétose diabétique est rare mais peut survenir avec une glycémie seulement modérément élevée. Les facteurs de risque sont le jeûne, une maladie aiguë, la chirurgie, une restriction glucidique importante, une consommation excessive d'alcool, la déshydratation et une carence insulinique marquée. Une vaste méta-analyse d'études observationnelles a mis en évidence un risque accru d'acidocétose et d'infection génitale, mais pas d'augmentation générale des infections urinaires, des fractures ou des amputations [6].

Suspendre temporairement le traitement en cas de :

• maladie aiguë sévère
• vomissements, diarrhée ou déshydratation manifeste
• jeûne prolongé
• chirurgie majeure
• suspicion d'acidocétose.

Consulter en urgence et doser les cétones en cas de nausées, douleurs abdominales, vomissements, polypnée ou altération inexpliquée de l'état général, même si la glycémie n'est pas fortement élevée. Les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas être utilisés dans le diabète de type 1.

Agonistes des récepteurs du GLP-1

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 stimulent la sécrétion d'insuline de façon glucose-dépendante, diminuent la sécrétion de glucagon, ralentissent la vidange gastrique et augmentent la satiété. Ils abaissent efficacement l'HbA1c, comportent par eux-mêmes un faible risque hypoglycémique et entraînent généralement une perte de poids.

Une méta-analyse de sept essais de morbi-mortalité cardiovasculaire incluant 56 004 participants a montré une réduction de 12 % des événements cardiovasculaires majeurs et de la mortalité toutes causes. Les AVC ont diminué de 16 %. Un critère rénal composite large a diminué de 17 %, principalement par réduction de l'albuminurie [7]. Les molécules ne peuvent pas être considérées comme entièrement interchangeables en ce qui concerne l'effet cardiovasculaire démontré. Choisir une molécule disposant de données de morbi-mortalité lorsque la protection d'organe est l'indication principale.

Quand privilégier un agoniste des récepteurs du GLP-1

• maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée
• obésité ou surpoids cliniquement significatif
• besoin d'une baisse importante de l'HbA1c sans hypoglycémie
• maladie rénale chronique avec contrôle glycémique insuffisant malgré un inhibiteur du SGLT2
• lorsqu'une insuline devrait sinon être instaurée, en l'absence de catabolisme ou de carence insulinique marquée.

Dans l'étude GRADE, le liraglutide et l'insuline glargine ont été plus efficaces que le glimépiride et la sitagliptine pour maintenir durablement l'HbA1c sous 52 mmol/mol. Le liraglutide a entraîné une perte de poids plus importante, tandis que le glimépiride a donné le plus d'hypoglycémies sévères [8]. Les analyses cardiovasculaires de cette même étude ont suggéré moins d'événements cardiovasculaires au sens large sous liraglutide que sous l'ensemble des trois traitements comparateurs, mais l'étude n'était pas principalement dimensionnée pour ces critères [9]. Chez des participants majoritairement indemnes de maladie rénale à l'inclusion, aucune différence de critères rénaux n'a été observée entre le liraglutide, la sitagliptine, le glimépiride et l'insuline glargine sur cinq ans [10].

Effets indésirables et précautions

Les nausées, la satiété précoce, la diarrhée, la constipation et les vomissements sont fréquents, en particulier pendant la titration. Débuter à faible dose et titrer plus lentement en cas de troubles. Le patient doit manger des portions plus petites et arrêter le repas dès l'apparition de la satiété.

Éviter ou utiliser avec une grande prudence en cas de gastroparésie sévère ou d'autre trouble marqué de la motricité digestive. Une lithiase biliaire peut survenir, notamment en cas de perte de poids rapide. Une douleur abdominale sévère et persistante impose de rechercher une pancréatite, même si les données randomisées n'ont pas montré d'augmentation générale certaine des pancréatites [7].

Une baisse rapide et importante de l'HbA1c peut aggraver transitoirement une rétinopathie diabétique chez les patients ayant un niveau initial élevé et une rétinopathie avancée. S'assurer d'une surveillance du fond d'œil et envisager une intensification plus progressive dans ce groupe.

Ne pas associer un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou le tirzépatide à un inhibiteur de la DPP-4. Cette association n'apporte qu'un faible effet supplémentaire pour un coût et une charge en comprimés plus élevés.

Tirzépatide

Le tirzépatide est un double agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1. Il a un effet important sur l'HbA1c et le poids corporel. Dans SURPASS-2, qui a inclus 1 879 patients traités par metformine, l'HbA1c a diminué de 2,01 à 2,30 points de pourcentage sous tirzépatide 5 à 15 mg, contre 1,86 point de pourcentage sous sémaglutide 1 mg. La perte de poids était supérieure de 1,9 à 5,5 kg sous tirzépatide selon la dose [11].

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont dose-dépendants et comparables à ceux des agonistes des récepteurs du GLP-1. Le tirzépatide doit surtout être envisagé lorsqu'une forte baisse du poids et de la glycémie est prioritaire. Une méta-analyse en réseau a montré que le tirzépatide entraînait la plus forte perte de poids moyenne parmi les antidiabétiques analysés [2]. En cas de maladie cardiovasculaire avérée, l'ensemble des données sur les critères cliniques doit être mis en balance avec l'effet métabolique marqué.

Inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la DPP-4 renforcent l'effet incrétine endogène. Ils abaissent modérément l'HbA1c, sont neutres sur le poids et comportent un faible risque d'hypoglycémie en l'absence d'insuline ou de sulfamide hypoglycémiant. Ils sont simples d'emploi et peuvent convenir aux patients âgés ou fragiles, ou lorsqu'un traitement injectable n'est pas accepté.

La sitagliptine nécessite une adaptation posologique selon la fonction rénale. La linagliptine peut être utilisée sans ajustement de dose rénal. L'effet cardiovasculaire est globalement neutre. Une méta-analyse d'essais randomisés n'a montré aucune réduction des événements cardiovasculaires ni de la mortalité toutes causes [12]. La saxagliptine doit être évitée en cas d'insuffisance cardiaque ou de risque élevé d'insuffisance cardiaque, en raison d'un signal antérieur d'augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

Les inhibiteurs de la DPP-4 sont moins efficaces que les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le tirzépatide. Dans GRADE, la sitagliptine avait la moins bonne durabilité glycémique des quatre traitements d'ajout comparés [8].

Sulfamides hypoglycémiants

Les sulfamides hypoglycémiants stimulent la sécrétion d'insuline indépendamment de la glycémie du moment. Ils entraînent une baisse relativement rapide et nette de l'HbA1c, mais exposent à l'hypoglycémie et à la prise de poids. Le risque augmente en cas d'âge avancé, d'alimentation irrégulière, d'insuffisance rénale, de consommation excessive d'alcool et d'insulinothérapie concomitante.

Le glimépiride ou le gliclazide doivent être préférés au glibenclamide, qui comporte un risque hypoglycémique élevé et prolongé. Les sulfamides hypoglycémiants peuvent être raisonnables lorsque le coût est déterminant, lorsqu'une baisse glycémique rapide par voie orale est nécessaire ou lorsque les autres molécules ne sont pas tolérées. Le patient doit recevoir des instructions claires sur les symptômes d'hypoglycémie, la conduite automobile, les repas et la réduction de dose en cas de glycémies basses.

Dans une méta-analyse en réseau, les sulfamides hypoglycémiants ont multiplié par plus de cinq le risque d'hypoglycémie sévère par rapport au traitement standard [2]. Des analyses plus anciennes ont également soulevé la question de différences de mortalité entre les différents sulfamides, mais les données sont incertaines et influencées par des comparaisons indirectes [13].

Arrêter ou réduire le sulfamide hypoglycémiant en cas d'hypoglycémies répétées, lors de l'intensification de l'insulinothérapie ou lorsqu'un traitement incrétinomimétique puissant amène l'HbA1c près de l'objectif.

Pioglitazone

La pioglitazone améliore la sensibilité à l'insuline et peut être efficace en cas d'insulinorésistance marquée. L'effet s'installe lentement sur plusieurs semaines. En monothérapie, le médicament n'entraîne pas d'hypoglycémie, mais provoque souvent une prise de poids et une rétention hydrique.

La pioglitazone ne doit pas être utilisée en cas d'insuffisance cardiaque et doit être évitée en cas de tendance importante aux œdèmes. Les thiazolidinediones ont augmenté les hospitalisations pour insuffisance cardiaque d'environ 54 % dans une méta-analyse en réseau [2]. Les autres limites sont un risque fracturaire accru, en particulier chez la femme, et la prudence en cas d'antécédent de cancer de la vessie ou d'hématurie macroscopique inexpliquée. Un traitement à faible dose peut entraîner moins de prise de poids et d'œdèmes, mais les données sont moins solides que pour les doses standard [14].

La pioglitazone peut constituer une option en cas de stéatose hépatique métabolique avec insulinorésistance marquée, mais l'état hépatique, le poids, les œdèmes et les symptômes d'insuffisance cardiaque doivent être surveillés.

Insuline basale

L'insuline est le traitement le plus prévisible en cas de carence insulinique marquée et n'a pas d'effet hypoglycémiant plafond. Instaurer l'insuline sans délai en cas de :

• hyperglycémie symptomatique avec polyurie, polydipsie ou troubles visuels
• perte de poids involontaire ou autre catabolisme
• cétonémie ou cétonurie
• HbA1c ou glycémie plasmatique très élevée
• suspicion de carence insulinique
• efficacité insuffisante d'une association thérapeutique.

L'insuline basale peut généralement être débutée à 10 UI par jour ou à 0,1 à 0,2 UI/kg, puis titrée selon la glycémie à jeun. Un schéma pratique consiste à augmenter de 2 UI tous les trois jours jusqu'à atteindre l'objectif individuel de glycémie à jeun, avec une réduction de dose de 10 à 20 % en cas d'hypoglycémie inexpliquée. Au fil du temps, les recommandations ont évolué vers une instauration plus simple, une autotitration structurée et une association plus précoce à des médicaments limitant la prise de poids [15].

Poursuivre généralement la metformine. Un inhibiteur du SGLT2 ou un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut souvent être maintenu pour la protection d'organe et le contrôle du poids. Le sulfamide hypoglycémiant doit généralement être arrêté lors de l'ajout d'une insuline prandiale, et souvent dès la titration de l'insuline basale.

Si la glycémie à jeun est proche de l'objectif mais que l'HbA1c reste élevée, l'insuline basale ne doit pas continuer à être augmentée sans analyse de l'hyperglycémie postprandiale. Envisager alors un agoniste des récepteurs du GLP-1, le tirzépatide ou une insuline prandiale. L'association insuline basale et agoniste des récepteurs du GLP-1 peut être administrée sous forme de produits séparés ou d'association fixe et offre souvent un meilleur profil pondéral et hypoglycémique qu'une insulinothérapie intensifiée [16].

Posologie

Les doses ci-dessous correspondent aux doses usuelles chez l'adulte. La fonction rénale, l'âge, la tolérance, les traitements associés et le RCP suédois en vigueur doivent être pris en compte. Le remboursement et les indications autorisées peuvent différer des recommandations internationales.

Associations thérapeutiques

Deux médicaments en plus de la metformine

Associer des médicaments ayant des mécanismes d'action différents lorsqu'une seule molécule ne suffit pas. Les associations les plus utiles sont :

• inhibiteur du SGLT2 plus agoniste des récepteurs du GLP-1 ou tirzépatide
• inhibiteur du SGLT2 plus inhibiteur de la DPP-4 lorsque l'injection n'est pas acceptée
• agoniste des récepteurs du GLP-1 plus insuline basale
• inhibiteur du SGLT2 plus insuline basale
• metformine plus sulfamide hypoglycémiant ou pioglitazone lorsque le coût ou des circonstances cliniques particulières le justifient.

L'association d'un inhibiteur du SGLT2 et d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 entraîne une réduction additive de la glycémie et du poids. Les essais de morbi-mortalité suggèrent que l'effet cardiovasculaire des agonistes des récepteurs du GLP-1 persiste chez les patients déjà traités par inhibiteur du SGLT2, mais les données randomisées directes sur la supériorité à long terme de l'association par rapport à la monothérapie restent limitées [18].

Éviter l'association d'un agoniste des récepteurs du GLP-1 ou du tirzépatide avec un inhibiteur de la DPP-4. Éviter également l'association systématique d'un sulfamide hypoglycémiant et d'une insuline prandiale.

Lorsque trois médicaments ou plus sont nécessaires

Plusieurs médicaments peuvent être justifiés si chaque molécule a un objectif clair, par exemple :

• metformine pour la baisse glycémique
• inhibiteur du SGLT2 pour la protection cardiaque et rénale
• agoniste des récepteurs du GLP-1 pour le risque cardiovasculaire, le poids et l'HbA1c
• insuline basale pour une hyperglycémie à jeun persistante.

La polymédication sans objectif thérapeutique clair doit être évitée. Si l'HbA1c reste au-dessus de l'objectif malgré trois molécules à doses efficaces, l'observance, la technique d'injection, le diagnostic de diabète et une éventuelle carence insulinique doivent être réévalués avant d'ajouter un autre médicament.

Populations particulières

Maladie rénale chronique

Mesurer le DFGe et le rapport albuminurie/créatininurie au moins une fois par an, plus souvent en cas de maladie rénale avérée. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être privilégiés en cas de risque de progression significatif. La protection d'organe persiste même lorsque l'effet hypoglycémiant diminue [4,5].

La metformine et plusieurs inhibiteurs de la DPP-4 nécessitent une adaptation posologique ou un arrêt en cas d'altération de la fonction rénale. La linagliptine ne nécessite pas d'ajustement de dose rénal. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent souvent être utilisés en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, mais une déshydratation secondaire à des vomissements ou à une diarrhée peut dégrader la fonction rénale.

GRADE n'a montré aucune différence de critères rénaux entre le liraglutide, la sitagliptine, le glimépiride et l'insuline glargine dans une population ayant majoritairement une fonction rénale normale et une albuminurie faible à l'inclusion [10]. Ce résultat ne doit donc pas être utilisé pour contredire les essais rénaux spécifiques des inhibiteurs du SGLT2 chez les patients à haut risque.

Insuffisance cardiaque

Les inhibiteurs du SGLT2 sont les hypoglycémiants dont l'efficacité dans l'insuffisance cardiaque est la mieux étayée. Leur instauration doit être envisagée indépendamment de l'HbA1c, en l'absence de contre-indication.

La pioglitazone doit être évitée. La saxagliptine doit également être évitée. Un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut être utilisé en cas de risque athéroscléreux associé, d'obésité ou pour le contrôle glycémique, mais ne remplace pas l'inhibiteur du SGLT2 comme traitement de l'insuffisance cardiaque.

Patients âgés et fragiles

Privilégier l'absence de symptômes, un faible risque hypoglycémique et un traitement simple plutôt qu'un objectif strict d'HbA1c. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont souvent pratiques. Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent apporter un bénéfice cardiaque et rénal important, y compris chez le sujet âgé, mais la volémie, l'hypotension orthostatique, les infections génitales et la capacité à respecter les règles de suspension temporaire doivent être évaluées.

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et le tirzépatide peuvent être inadaptés en cas de perte de poids involontaire, de sarcopénie, de dénutrition ou de sensibilité digestive marquée. Les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline nécessitent une posologie plus prudente et souvent des objectifs glycémiques plus élevés.

En cas d'hypoglycémies récidivantes, le traitement doit être simplifié même si l'HbA1c est au-dessus d'un objectif antérieur. L'hypoglycémie est un échec thérapeutique, et non un prix acceptable pour obtenir une HbA1c basse.

Grossesse et projet de grossesse

Les inhibiteurs du SGLT2, les agonistes des récepteurs du GLP-1, le tirzépatide, les inhibiteurs de la DPP-4 et la pioglitazone ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse, un relais planifié vers un traitement dont la sécurité est documentée, généralement l'insuline, est nécessaire, ainsi qu'une prise en charge par une équipe spécialisée en diabète et grossesse.

Suivi

Après l'instauration

Contrôler après environ 2 à 6 semaines si le médicament nécessite une titration ou présente des risques précoces de sécurité notables. L'HbA1c est généralement évaluée après environ 3 mois.

Évaluer le bénéfice réel

Ne pas poursuivre un médicament coûteux ou mal toléré en l'absence d'effet significatif. Évaluer :

• l'évolution de l'HbA1c
• le poids et le tour de taille
• les hypoglycémies
• la fonction rénale et l'albuminurie
• les symptômes d'insuffisance cardiaque et les hospitalisations
• les effets indésirables
• la charge thérapeutique et l'observance
• la persistance de l'indication d'organe même lorsque l'effet sur l'HbA1c est faible.

Un inhibiteur du SGLT2 ne doit pas être arrêté au seul motif d'une faible baisse de l'HbA1c s'il est prescrit pour la protection cardiaque ou rénale. De même, un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut être justifié malgré une HbA1c à l'objectif si le risque cardiovasculaire ou la prise en charge pondérale constitue une indication centrale.

Quand réévaluer le traitement

Si l'HbA1c n'a pas diminué comme attendu :

1. confirmer que le médicament est pris
2. vérifier la dose et le mode d'administration
3. évaluer l'alimentation, une corticothérapie et une maladie intercurrente
4. envisager une carence insulinique ou une erreur de classification du diabète
5. changer ou compléter par un mécanisme plus puissant
6. débuter l'insuline en cas de symptômes, de catabolisme ou d'hyperglycémie marquée.

Le diabète de type 2 est une maladie évolutive. Dans GRADE, 71 % des participants ont atteint ou dépassé une HbA1c de 52 mmol/mol malgré la metformine et un deuxième médicament au cours de cinq ans de suivi [8]. Le besoin de traitement supplémentaire est donc attendu et ne doit pas être considéré comme un échec du patient.

Sources

1. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2022. PMID: 36148880
2. Shi Q et al. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023. PMID: 37024129
3. Palmer SC et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021. PMID: 33441402
4. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group et al. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458
5. Natale P et al. Sodium-glucose co-transporter protein 2 inhibitors for people with chronic kidney disease and diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770818
6. Li CX et al. Safety of sodium-glucose transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 37905204
7. Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes and Endocrinology 2019. PMID: 31422062
8. GRADE Study Research Group et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36129996
9. Green JB et al. Cardiovascular Outcomes in the Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study. Circulation 2024. PMID: 38344820
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