Prise de poids d'origine médicamenteuse

Résumé

La prise de poids d'origine médicamenteuse est fréquente, mais souvent méconnue, car la maladie sous-jacente, la diminution de l'activité physique, l'amélioration de l'appétit après la guérison et l'évolution pondérale naturelle peuvent y contribuer simultanément. Le risque le plus élevé et le mieux documenté concerne la clozapine et l'olanzapine. Une prise de poids s'observe également, entre autres, avec la quétiapine, la rispéridone, la mirtazapine, certains antidépresseurs tricycliques, le lithium, le valproate, la gabapentine, la prégabaline, l'insuline, les sulfamides hypoglycémiants, les thiazolidinediones et la corticothérapie systémique prolongée [1,2].

L'évaluation repose sur la relation chronologique, le profil de risque connu, la courbe de poids et l'exclusion des autres causes. Une prise de poids d'au moins 5 % est cliniquement significative, et une prise d'au moins 7 % est souvent retenue comme seuil de prise de poids importante liée aux antipsychotiques. Une prise de poids plus modeste peut également être importante en cas de prédiabète, de diabète, d'obésité abdominale, d'insuffisance cardiaque ou de risque cardiovasculaire élevé.

La prise en charge doit suivre quatre étapes :

1. Confirmer la variation pondérale et déterminer si elle est due à la masse grasse, à une rétention hydrosodée ou à une autre maladie.
2. Réexaminer l'indication, la posologie, la durée du traitement, les associations et les alternatives possibles neutres sur le plan pondéral.
3. Instaurer précocement des mesures diététiques structurées, une activité physique, des mesures portant sur le sommeil et un accompagnement comportemental.
4. Traiter le surpoids, l'obésité et les comorbidités métaboliques établis selon les principes habituels, sans compromettre le traitement nécessaire de la maladie sous-jacente.

En cas de prise de poids induite par les antipsychotiques, la metformine est la mieux documentée et entraîne en moyenne une perte de poids supérieure ou une prise de poids inférieure d'environ 3 kg par rapport au placebo [3,4]. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont également montré une efficacité, notamment chez les personnes traitées par clozapine ou olanzapine, mais les données sont plus limitées et le traitement doit respecter les indications et contre-indications habituelles ainsi que les règles de prescription suédoises [5]. Les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas être utilisés uniquement pour une prise de poids induite par les antipsychotiques en l'absence d'indication métabolique, cardiovasculaire ou rénale établie.

Un médicament dont l'indication est forte et bien fondée ne doit pas être arrêté uniquement en raison d'une prise de poids. Cela vaut en particulier pour la clozapine dans la schizophrénie résistante, le valproate dans certaines épilepsies généralisées, les bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite et les glucocorticoïdes dans les maladies inflammatoires graves. La décision de changement doit toujours mettre en balance le risque de rechute et le bénéfice métabolique.

Définition, mécanismes et facteurs de risque

La prise de poids d'origine médicamenteuse est une augmentation pondérale probablement causée, en totalité ou en partie, par un médicament. Le diagnostic est clinique. Aucun examen biologique isolé ne permet de confirmer le lien.

La prise de poids peut résulter de plusieurs mécanismes :

• Augmentation de l'appétit et diminution de la satiété.
• Envie accrue d'aliments à forte densité énergétique.
• Sédation, fatigue ou toute autre diminution de l'activité physique spontanée.
• Diminution de la dépense énergétique.
• Modification de l'insulinosécrétion ou de l'insulinosensibilité.
• Modification du stockage des graisses et de la fonction adipocytaire.
• Rétention hydrosodée, observée notamment avec les glucocorticoïdes, les thiazolidinediones, les gabapentinoïdes et certains traitements hormonaux.
• Amélioration d'une maladie ayant auparavant entraîné une anorexie et une perte de poids.

Sous antipsychotiques, le blocage des récepteurs histaminiques H1 et sérotoninergiques 5-HT2C constitue un mécanisme central. Le blocage H1 hypothalamique peut activer des voies de régulation de l'appétit, augmenter la prise alimentaire, réduire la thermogenèse et favoriser le stockage des graisses [6]. Le blocage muscarinique M3, l'action sur le système dopaminergique et les modifications de l'insuline, de la leptine, de l'adiponectine et du microbiote intestinal peuvent également y contribuer. Les mécanismes varient d'une molécule à l'autre et expliquent pourquoi des médicaments d'une même classe peuvent avoir des profils pondéraux nettement différents.

Facteurs de risque liés au patient

Le risque est particulièrement élevé dans les situations suivantes :

• Enfants et adolescents.
• Premier épisode de traitement antipsychotique.
• Antécédent de prise de poids rapide sous psychotropes.
• Antécédents familiaux d'obésité ou de diabète de type 2.
• Prédiabète, diabète ou syndrome métabolique.
• Faible activité physique et sédation marquée.
• Troubles du sommeil ou apnées du sommeil.
• Traitement concomitant par plusieurs médicaments favorisant la prise de poids.
• Sevrage tabagique sans accompagnement préventif de l'appétit et du poids.
• Grossesse, post-partum ou transition ménopausique, périodes où plusieurs causes de variation pondérale peuvent coïncider.

Les enfants et les adolescents sont plus sensibles que les adultes. Une prise de poids importante et des anomalies métaboliques peuvent survenir dès les 12 premières semaines, et des molécules relativement neutres sur le plan pondéral chez l'adulte peuvent néanmoins provoquer une nette prise de poids chez l'enfant [7].

Diagnostic

Anamnèse

Recueillir les éléments suivants :

• Poids avant l'instauration et poids actuel.
• Début de la prise de poids par rapport à l'instauration ou à l'augmentation de dose.
• Modification de l'appétit, de la taille des portions, envies de sucré et alimentation nocturne.
• Sédation, fatigue et diminution de l'activité physique.
• Dyspnée, orthopnée, œdèmes des membres inférieurs ou prise de poids rapide évocatrice d'une rétention hydrosodée.
• Troubles du cycle menstruel, grossesse ou symptômes ménopausiques.
• Symptômes d'hypothyroïdie, de syndrome de Cushing, de dépression, d'apnées du sommeil ou d'une autre maladie contributive.
• Alcool, cannabis et autres substances.
• Sevrage tabagique.
• L'ensemble des médicaments sur ordonnance, des médicaments en vente libre et des produits de phytothérapie.

Une relation chronologique renforce la suspicion, mais la prise de poids peut se poursuivre lentement pendant plusieurs années. Une amélioration après arrêt ou changement de traitement conforte le lien, mais une normalisation complète du poids ne peut être attendue. Chez l'enfant, seule une partie du poids pris sous antipsychotiques a disparu après l'arrêt [7].

Examen clinique et mesures

Relever :

• Poids, taille et IMC.
• Tour de taille.
• Pression artérielle.
• Signes d'œdème périphérique ou d'insuffisance cardiaque.
• Signes cliniques d'endocrinopathie lorsque l'anamnèse est évocatrice.

L'IMC ne doit pas être utilisé comme seul indicateur de risque. Un patient dont l'IMC est de 24 kg/m² et qui prend rapidement 7 % de son poids peut présenter un effet indésirable médicamenteux important, même si son IMC reste inférieur au seuil de l'obésité.

Les seuils de tour de taille doivent être interprétés en tenant compte de l'âge, de l'origine ethnique et de la composition corporelle.

Examens biologiques

Le bilan est individualisé mais comprend souvent :

• HbA1c ou glycémie à jeun.
• Cholestérol total, LDL, HDL et triglycérides.
• ALAT en cas d'obésité, de diabète ou de suspicion de stéatose hépatique métabolique.
• TSH en cas de symptômes ou de suspicion clinique de dysthyroïdie.
• Créatinine et débit de filtration glomérulaire estimé avant ou pendant un traitement par certains médicaments de l'obésité ou par metformine.

Sous glucocorticoïdes, la glycémie à jeun peut être relativement peu modifiée malgré une hyperglycémie marquée plus tard dans la journée. La glycémie après le déjeuner ou le dîner peut donc être plus informative, en particulier en cas de prise matinale de prednisolone.

Diagnostics différentiels

Envisager en particulier :

• Rétention hydrosodée liée à une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale ou une hépatopathie.
• Hypothyroïdie.
• Grossesse.
• Syndrome de Cushing.
• Hypogonadisme.
• Syndrome des ovaires polykystiques.
• Apnées du sommeil.
• Dépression, hyperphagie boulimique ou usage de substances.
• Diminution de l'activité physique due à une douleur, une maladie neurologique ou un handicap.

Une prise de plusieurs kilogrammes en quelques jours est généralement davantage liée à l'eau qu'à une augmentation de la masse grasse et ne doit pas être attribuée de façon réflexe à un apport énergétique accru.

Suivi et risque métabolique

Sous traitement antipsychotique

Mesurer avant l'instauration du traitement :

• Poids et IMC.
• Tour de taille.
• Pression artérielle.
• HbA1c ou glycémie à jeun.
• Bilan lipidique.
• Statut tabagique et activité physique.

Le poids doit être surveillé plus étroitement que les paramètres biologiques. Un schéma pratique consiste en un contrôle à l'instauration, à 4, 8 et 12 semaines, puis au moins une fois par an. La pression artérielle, la glycémie et les lipides sont habituellement contrôlés à l'instauration, vers 12 semaines puis annuellement, avec des contrôles plus rapprochés en cas de résultats anormaux ou de risque élevé [8]. Le tour de taille et l'IMC sont souvent moins bien suivis que la pression artérielle et les paramètres biologiques, alors qu'ils sont cliniquement utiles [8].

La répartition des responsabilités entre la psychiatrie et les soins primaires doit être documentée. Une répartition insuffisante des responsabilités est une cause importante de non-réalisation des contrôles métaboliques [8].

Risque cardiovasculaire

La prise de poids d'origine médicamenteuse ne doit pas être évaluée isolément. Contrôler parallèlement le diabète, l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, le tabagisme, l'alimentation, l'activité physique et une éventuelle maladie rénale. Les personnes atteintes de troubles psychiatriques sévères ont un risque cardiovasculaire nettement plus élevé et une espérance de vie plus courte que la population générale [9].

Le traitement hypolipémiant dépend du risque cardiovasculaire global du patient, et non de la cause de la prise de poids.

En cas de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie, on vise habituellement à la fois un LDL inférieur à 1,4 mmol/L et une réduction d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale. L'hypertension artérielle doit être confirmée par des mesures répétées au cabinet, une automesure tensionnelle ou une mesure ambulatoire. L'objectif est individualisé en fonction de l'âge, des comorbidités et de la tolérance.

Vue d'ensemble des médicaments courants

Les alternatives du tableau ne sont pas interchangeables sur le plan thérapeutique dans toutes les situations. Un changement ne doit être effectué que si l'alternative est appropriée pour l'indication considérée.

Antipsychotiques

Profil de risque

Les antipsychotiques sont la cause la mieux étudiée de prise de poids d'origine médicamenteuse. La clozapine et l'olanzapine ont nettement le risque le plus élevé. La quétiapine, la rispéridone et la palipéridone ont un risque intermédiaire. L'aripiprazole, le brexpiprazole, la cariprazine, la lurasidone et la ziprasidone ont en moyenne un profil métabolique plus favorable [2,10].

Dans une méta-analyse en réseau de 100 essais randomisés portant sur 25 952 patients, la variation pondérale par rapport au placebo, pour une durée médiane de traitement de 6 semaines, allait d'environ moins 0,2 kg avec l'halopéridol à plus 3,0 kg avec la clozapine. L'olanzapine entraînait la plus forte augmentation de l'IMC. La clozapine et l'olanzapine avaient systématiquement l'effet le plus défavorable sur le poids, la glycémie et les lipides [2].

L'halopéridol et la perphénazine ne doivent donc pas être classés de manière générale parmi les molécules à haut risque de prise de poids. Leur retentissement métabolique est souvent moindre que celui de la clozapine et de l'olanzapine, mais d'autres effets indésirables, en particulier les symptômes extrapyramidaux et l'hyperprolactinémie, peuvent en limiter l'utilisation.

Les antipsychotiques sont par ailleurs efficaces et souvent indispensables. La clozapine réduit la morbidité et la mortalité dans la schizophrénie résistante malgré son risque métabolique. Les effets indésirables métaboliques doivent donc être prévenus et traités, et ne doivent pas conduire automatiquement à un arrêt. Les revues montrent que les domaines d'effets indésirables les mieux documentés des antipsychotiques sont les effets métaboliques et endocriniens, les troubles moteurs et la sédation [11].

Changement d'antipsychotique

Envisager un changement si :

• La prise de poids est rapide ou cliniquement significative.
• Un diabète ou une dyslipidémie marquée apparaît.
• Il existe une alternative équivalente pour l'affection psychiatrique du patient.
• Le patient accepte le risque de rechute et peut bénéficier d'un suivi rapproché.

Un changement à partir de la clozapine ne doit être effectué qu'après avis spécialisé. Il peut entraîner une rechute psychiatrique et la perte de poids attendue n'est pas toujours importante. En cas de traitement stabilisé, l'ajout d'un traitement de la prise de poids peut donc être plus sûr qu'un changement.

Metformine

La metformine est l'adjuvant le mieux documenté en cas de prise de poids induite par les antipsychotiques. Une méta-analyse de 12 essais randomisés portant sur 743 patients a montré une perte de poids supérieure de 3,27 kg à celle du placebo, une diminution de l'IMC et une amélioration de l'insulinorésistance [3]. Une analyse actualisée de 20 études et 1 070 patients a retrouvé une différence moyenne de 3,32 kg et une diminution de l'IMC de 1,24 kg/m². L'effet persistait dans les études de 12 à 24 semaines [4].

L'effet semble plus important lorsque la metformine est instaurée précocement, en particulier lors du premier épisode psychotique, qu'après plusieurs années de prise de poids établie. Dans une revue Cochrane, la metformine utilisée en prévention réduisait la prise de poids d'environ 4 kg par rapport au groupe contrôle, mais le niveau de preuve a été jugé faible en raison d'études de petite taille et de courte durée [12].

Sous clozapine, une méta-analyse spécifique a montré une différence de 3,12 kg par rapport au placebo ainsi qu'une amélioration du tour de taille, de la glycémie à jeun et des triglycérides [13].

Le traitement par metformine requiert les mêmes précautions que dans les autres indications. Évaluer la fonction rénale, la tolérance digestive et le risque de carence en vitamine B12 en cas de traitement prolongé. La posologie et la titration sont individualisées et doivent suivre le résumé des caractéristiques du produit en vigueur et les pratiques locales.

Agonistes des récepteurs du GLP-1

Une méta-analyse sur données individuelles de trois études portant au total sur 164 patients a montré une perte de poids supérieure de 3,71 kg sous agoniste des récepteurs du GLP-1 par rapport au groupe contrôle après 16 semaines en moyenne. L'effet était plus important chez les personnes traitées par clozapine ou olanzapine. Le tour de taille, l'IMC, l'HbA1c, la glycémie à jeun et la masse grasse viscérale étaient améliorés, tandis que les nausées étaient plus fréquentes [5].

Les résultats sont prometteurs, mais les données sont nettement moins nombreuses que pour la metformine. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent être particulièrement pertinents en cas de diabète de type 2 ou d'obésité associés, mais ne doivent pas être présentés comme une option de première intention généralisée pour toutes les personnes présentant une prise de poids induite par les antipsychotiques. La disponibilité, le remboursement et les indications autorisées en Suède doivent être pris en compte.

Autres traitements adjuvants

Dans des méta-analyses anciennes, le topiramate a entraîné une perte de poids moyenne d'environ 2,5 kg, mais ses effets indésirables cognitifs, les paresthésies, le risque de lithiase rénale et la tératogénicité en limitent l'utilisation [14]. Les preuves en faveur d'un traitement préventif systématique sont incertaines [12].

Le zonisamide peut entraîner une perte de poids, mais les données sont limitées et il expose à des effets indésirables neurologiques et métaboliques potentiellement importants. Les antagonistes des récepteurs H2, la réboxétine, la fluoxétine, la bétahistine et d'autres adjuvants disposent de preuves insuffisantes ou de faible niveau. Ils ne doivent pas se substituer à l'optimisation de l'antipsychotique, à l'accompagnement hygiéno-diététique et au traitement établi de l'obésité.

Antidépresseurs et thymorégulateurs

Antidépresseurs

La mirtazapine et plusieurs antidépresseurs tricycliques, en particulier l'amitriptyline, sont nettement associés à une augmentation de l'appétit et à une prise de poids. La paroxétine a un profil pondéral plus défavorable que plusieurs autres ISRS. Dans des revues comparatives, la mirtazapine et la paroxétine ont entraîné une prise de poids plus importante que plusieurs autres antidépresseurs de deuxième génération [15].

Une étude par émulation d'essai cible portant sur 183 118 nouveaux utilisateurs a comparé huit antidépresseurs courants. À 6 mois, l'escitalopram entraînait une prise de poids supérieure de 0,41 kg, la paroxétine de 0,37 kg et la duloxétine de 0,34 kg par rapport à la sertraline. Le bupropion entraînait une prise de poids inférieure de 0,22 kg et un risque relatif inférieur de 15 % de prendre au moins 5 % de poids. Les différences de poids moyen étaient faibles, mais peuvent être significatives pour un patient déjà obèse ou ayant des antécédents de prise de poids d'origine médicamenteuse [16].

Le bupropion est souvent l'antidépresseur le plus favorable sur le plan pondéral, mais il est inapproprié notamment en cas d'épilepsie et de certains troubles des conduites alimentaires. La fluoxétine et la sertraline sont souvent relativement neutres sur le plan pondéral à court terme, mais les ISRS peuvent eux aussi entraîner une prise de poids au long cours. L'escitalopram n'est pas avec certitude neutre sur le plan pondéral et ne doit pas être présenté systématiquement comme choix de première intention pour des seules raisons pondérales.

Le choix doit également tenir compte des caractéristiques de la dépression, de l'anxiété, du sommeil, de la douleur, des effets indésirables sexuels, des interactions et de la réponse thérapeutique antérieure. Les recommandations sur la dépression mettent l'accent sur la décision partagée et l'individualisation plutôt que sur une molécule qui serait la meilleure pour tous [17].

Lithium et valproate

Le lithium peut entraîner une prise de poids, notamment par augmentation de la soif, de l'apport énergétique et parfois par hypothyroïdie. Contrôler la TSH selon les modalités habituelles. Une prise de poids sans dysthyroïdie ne constitue pas en soi un motif d'arrêt d'un traitement par lithium efficace.

Le valproate est nettement associé à une prise de poids, à une modification de l'appétit et à une obésité abdominale [1]. Dans le trouble bipolaire, la lamotrigine peut être plus neutre sur le plan pondéral, mais elle prévient principalement les épisodes dépressifs et ne peut pas remplacer le valproate dans toutes les situations cliniques. Dans l'épilepsie, le type de crises et le risque tératogène orientent le choix de la molécule.

Antiépileptiques et gabapentinoïdes

Les antiépileptiques diffèrent nettement par leur profil pondéral :

• Le valproate, la gabapentine, la prégabaline et le vigabatrin entraînent souvent une prise de poids.
• La carbamazépine peut entraîner une certaine prise de poids.
• La lamotrigine, le lévétiracétam et la phénytoïne sont en règle générale neutres sur le plan pondéral.
• Le topiramate et le zonisamide entraînent souvent une perte de poids [18,19].

Le profil pondéral ne doit pas primer sur le contrôle des crises. Une analyse Cochrane de la monothérapie montre que la lamotrigine et le lévétiracétam ont un bon maintien thérapeutique dans l'épilepsie focale, tandis que le valproate conserve un profil d'efficacité solide dans les crises tonico-cloniques généralisées [20]. Un changement inapproprié peut donc entraîner une récidive des crises, des blessures et des problèmes de permis de conduire.

La gabapentine et la prégabaline peuvent en outre provoquer des œdèmes périphériques. Une prise de poids rapide avec des jambes gonflées peut donc être d'origine hydrique et doit être distinguée d'une augmentation lente de la masse grasse. Lorsque l'indication est une douleur neuropathique, d'autres alternatives peuvent parfois être essayées, mais il faut tenir compte du type de douleur, des comorbidités et des interactions.

Bêtabloquants

Les bêtabloquants peuvent entraîner une prise de poids modeste, surtout en début de traitement. Les mécanismes possibles sont une diminution des capacités physiques, la fatigue, une baisse de la thermogenèse d'origine sympathique et une diminution de la dépense énergétique. Rien ne permet d'affirmer que les bêtabloquants provoquent un trouble métabolique comparable à l'obésité hypothalamique.

Dans l'étude GEMINI, portant sur 1 106 patients atteints de diabète de type 2 et d'hypertension artérielle, le poids a augmenté à 5 mois de 1,19 kg en moyenne sous tartrate de métoprolol, contre 0,17 kg sous carvédilol. La différence entre les groupes était de 1,02 kg [21].

Prise en charge clinique

En cas d'hypertension artérielle non compliquée sans autre indication, on utilise habituellement un IEC, un ARA II, un inhibiteur calcique ou un diurétique apparenté aux thiazidiques avant un bêtabloquant. En cas de prise de poids, l'indication peut donc être réévaluée.

En revanche, les bêtabloquants ne doivent pas être arrêtés uniquement pour des raisons pondérales lorsque l'indication est forte, par exemple :

• Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite.
• Angor symptomatique.
• Certaines tachyarythmies.
• Après un infarctus du myocarde, lorsque la poursuite du traitement est jugée indiquée.

Le carvédilol peut être envisagé lorsqu'il constitue une alternative médicalement équivalente, mais il n'est pas le bon choix pour tous. Le timolol et l'acébutolol ne doivent pas être recommandés de manière générale comme substituts favorables sur le plan pondéral. Les bêtabloquants ne doivent pas être arrêtés brutalement en raison du risque de tachycardie de rebond, d'angor et d'élévation tensionnelle.

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes systémiques peuvent provoquer une augmentation de l'appétit, une insulinorésistance, une hyperglycémie, une accumulation de graisse centrale, une fonte musculaire et une rétention hydrosodée. Le risque augmente avec la dose et la durée du traitement, mais la sensibilité individuelle varie.

La prise en charge comprend :

• Confirmer que l'indication persiste.
• Utiliser la dose minimale efficace pendant la durée la plus courte possible.
• Envisager un traitement local ou un traitement d'épargne cortisonique lorsque la maladie le permet.
• Informer précocement sur l'augmentation de l'appétit et l'alimentation à forte densité énergétique.
• Surveiller la pression artérielle, le poids et la glycémie chez les patients à risque.
• Adapter le traitement du diabète si nécessaire.

La glycémie à jeun peut sous-estimer l'hyperglycémie cortico-induite. Un contrôle glycémique après le déjeuner ou le dîner est souvent plus informatif en cas de prise matinale de prednisolone. Une insulinothérapie transitoire peut être nécessaire en cas d'hyperglycémie marquée.

Les glucocorticoïdes ne nécessitent pas toujours une décroissance progressive. La nécessité dépend de la molécule, de la dose, de la durée du traitement et du risque de freinage de l'axe corticotrope. Les patients présentant un freinage corticotrope établi ont besoin de consignes particulières en cas de fièvre, d'intervention chirurgicale et d'autre stress physiologique, mais toutes les personnes ayant reçu une corticothérapie courte ne doivent pas systématiquement augmenter leur dose en cas de maladie.

Le calcium et la vitamine D, les bisphosphonates ou la protection gastrique ne sont pas prescrits automatiquement à tous. La prophylaxie dépend du risque fracturaire, de la dose de glucocorticoïdes, de la durée du traitement, du risque digestif et des traitements associés.

Antidiabétiques

Plusieurs antidiabétiques influent sur le poids :

Une méta-analyse en réseau dans le diabète de type 2 débutant a confirmé la prise de poids sous sulfamides hypoglycémiants et thiazolidinediones, tandis que les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 entraînaient une perte de poids [22].

En cas de prise de poids d'origine médicamenteuse et de diabète de type 2, il convient si possible de réduire l'exposition aux antidiabétiques favorisant la prise de poids sans dégrader l'équilibre glycémique. L'insuline ne doit jamais être arrêtée si elle est nécessaire pour prévenir une hyperglycémie symptomatique ou une acidocétose.

Les inhibiteurs du SGLT2 imposent d'informer sur les mycoses génitales, la déshydratation et la rare acidocétose euglycémique. La fonction rénale et l'état d'hydratation clinique doivent être évalués. Le traitement doit être temporairement suspendu en cas de jeûne, de chirurgie majeure ou de maladie aiguë grave, conformément au résumé des caractéristiques du produit en vigueur et aux protocoles locaux. L'affirmation selon laquelle aucun examen biologique n'est nécessaire à l'instauration est donc trompeuse.

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent entraîner des nausées, des vomissements et un ralentissement de la vidange gastrique. La prise en charge périopératoire doit être individualisée selon la molécule, les symptômes, l'intervalle d'administration, l'intervention et les recommandations anesthésiques locales. Une interruption systématique d'une semaine entière chez tous les patients n'est pas une règle universelle.

Contraceptifs hormonaux

Les patientes attribuent souvent une prise de poids à la contraception hormonale, mais l'effet moyen est faible pour la plupart des méthodes. Une revue Cochrane de 22 études portant sur 11 450 femmes a trouvé des preuves limitées d'une prise de poids importante sous méthodes progestatives. Dans la plupart des études, la prise de poids moyenne était inférieure à 2 kg après 6 à 12 mois, et les groupes de comparaison prenaient souvent à peu près autant de poids [23].

La médroxyprogestérone retard constitue l'exception la plus nette. Certaines études montrent une prise de poids et une augmentation de la masse grasse plus importantes qu'avec un dispositif intra-utérin au cuivre ou en l'absence de méthode hormonale, mais les preuves sont principalement observationnelles et exposées à un risque de biais [23,24].

En cas de suspicion de prise de poids liée à la contraception :

• Documenter le poids avant et après l'instauration.
• Exclure d'autres causes concomitantes.
• Discuter si la méthode donne par ailleurs satisfaction.
• Envisager un changement à partir de la médroxyprogestérone retard en cas de prise de poids rapide ou marquée.
• Informer que le dispositif intra-utérin au cuivre est dépourvu d'hormones et neutre sur le plan pondéral.
• Éviter de déconseiller une contraception efficace au seul motif d'une prise de poids importante attendue que les preuves ne confirment pas.

Antihistaminiques

La signalisation histaminique H1 participe à la régulation de l'appétit et de la dépense énergétique. Un blocage H1 central puissant est un mécanisme établi de la prise de poids sous olanzapine et clozapine, entre autres [6]. Pour les antihistaminiques courants, la documentation clinique à long terme est plus faible, mais les molécules sédatives de première génération peuvent augmenter l'appétit, la fatigue et l'inactivité.

En cas de traitement prolongé, l'indication doit être réévaluée. Dans les maladies allergiques, un antihistaminique de deuxième génération moins sédatif peut souvent constituer une meilleure alternative. Le changement doit toutefois tenir compte de l'efficacité, de la sédation, des effets indésirables anticholinergiques et des autres médicaments du patient. Les antagonistes des récepteurs H2 ne doivent pas être utilisés systématiquement pour traiter une prise de poids d'origine médicamenteuse.

Mesures hygiéno-diététiques

Les mesures hygiéno-diététiques doivent être proposées parallèlement à l'optimisation de la liste des médicaments. Elles ne doivent pas servir à faire porter toute la responsabilité au patient lorsque le médicament augmente manifestement l'appétit ou entraîne une sédation.

Alimentation

Mettre l'accent sur :

• Des repas réguliers.
• La réduction des boissons à forte densité énergétique, de l'alcool, des sucreries et des grignotages.
• Un apport suffisant en protéines et en aliments riches en fibres.
• Les légumes, les légumineuses, les céréales complètes et le poisson.
• L'anticipation de l'alimentation en soirée et des envies de sucré d'origine médicamenteuse.
• L'adaptation à la situation financière, au logement, aux capacités cognitives et aux habitudes culturelles.

Le recours à un diététicien est particulièrement utile en cas de prise de poids rapide, d'obésité, de diabète, de trouble des conduites alimentaires, de déficience cognitive ou de trouble psychiatrique sévère.

Activité physique

Viser 150 à 300 minutes d'activité physique d'intensité modérée par semaine, ou 75 à 150 minutes d'intensité élevée, associées à des activités de renforcement musculaire. Le niveau de départ est adapté aux capacités fonctionnelles du patient. Même de modestes augmentations à partir d'un faible niveau d'activité sont utiles.

La sédation, les symptômes extrapyramidaux, la douleur et l'anxiété sociale peuvent limiter la capacité à suivre des conseils généraux. Un kinésithérapeute et l'activité physique sur prescription peuvent faciliter la démarche.

Sommeil et facteurs psychosociaux

Le manque de sommeil et des apnées du sommeil non traitées peuvent augmenter la faim et compromettre le contrôle du poids. Interroger sur le ronflement, les pauses respiratoires constatées par l'entourage, la somnolence diurne et l'irrégularité du rythme veille-sommeil.

En cas de trouble psychiatrique sévère, un soutien concret et répété est souvent nécessaire. Les rappels, le soutien familial, la coordination des consultations et le contact avec un pharmacien ou un infirmier peuvent améliorer le suivi. Les interventions pharmaceutiques comportant un contact direct au sein d'équipes pluriprofessionnelles peuvent améliorer la réalisation du dépistage métabolique [9].

Régimes hypocaloriques et substitution complète des repas

La substitution complète des repas par un régime hypocalorique ou très hypocalorique peut entraîner une perte de poids initiale importante en cas d'obésité. Une revue systématique a retrouvé une perte de poids similaire chez les personnes avec et sans diabète de type 2, avec une perte totale d'environ 8 à 21 kg dans les études incluses. Les données étaient toutefois limitées et hétérogènes [25].

Le traitement doit être structuré et sous surveillance médicale, en particulier en cas de :

• Traitement du diabète par insuline ou sulfamide hypoglycémiant.
• Traitement antihypertenseur.
• Traitement diurétique.
• Maladie rénale.
• Trouble des conduites alimentaires.
• Grossesse.
• Trouble psychiatrique sévère.
• Traitement par des médicaments dont les besoins posologiques sont modifiés par un changement rapide de l'alimentation ou du poids.

Un plan de stabilisation pondérale doit être établi avant le début. Après une phase hypocalorique initiale, la poursuite des substituts de repas, une alimentation riche en protéines et les médicaments de l'obésité ont amélioré la stabilisation pondérale dans des essais randomisés. Dans une méta-analyse, la perte de poids initiale était en moyenne de 12,3 kg. Pendant la phase d'entretien qui suivait, les médicaments amélioraient la stabilité pondérale de 3,5 kg et la poursuite des substituts de repas de 3,9 kg par rapport au groupe contrôle [26]. Les médicaments étudiés étaient en partie anciens, de sorte que les résultats ne peuvent pas être directement transposés aux molécules actuelles.

Le risque de syndrome de renutrition inappropriée n'est normalement pas élevé chez une personne obèse bien nourrie suivant un régime hypocalorique programmé. Ce risque doit en revanche être évalué en cas de dénutrition marquée, de poids très faible, d'apports alimentaires minimes prolongés, de dépendance à l'alcool ou de troubles électrolytiques importants.

Traitement pharmacologique de l'obésité

Si l'optimisation médicamenteuse et les mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas, un traitement habituel de l'obésité peut être envisagé. Il est généralement discuté à partir d'un IMC d'au moins 30 kg/m², ou d'au moins 27 kg/m² en présence d'une comorbidité liée au poids, mais les indications autorisées et les règles de remboursement suédoises diffèrent selon les molécules.

Le choix dépend :

• De l'effet pondéral attendu.
• D'un diabète, d'une maladie cardiovasculaire et d'une maladie rénale.
• Des comorbidités psychiatriques et neurologiques.
• D'un trouble des conduites alimentaires.
• D'un désir de grossesse.
• Des interactions et des contre-indications.
• Des effets indésirables, du mode d'administration et du coût.
• Du risque de reprise de poids après l'arrêt.

L'obésité d'origine médicamenteuse se traite en principe comme toute autre obésité, mais le médicament responsable peut continuer à s'opposer à la perte de poids. Des objectifs réalistes et un traitement au long cours sont donc importants. Les associations non autorisées ou non étudiées doivent être évitées.

Algorithme pratique de prise en charge

Étape 1 : confirmer le problème

• Mesurer le poids, l'IMC et le tour de taille.
• Calculer la variation pondérale en pourcentage.
• Évaluer la cinétique.
• Distinguer une augmentation de la masse grasse d'un œdème.
• Contrôler la pression artérielle, l'HbA1c ou la glycémie et le bilan lipidique.

Étape 2 : réexaminer la liste des médicaments

Pour chaque médicament suspecté :

• L'indication est-elle actuelle et forte ?
• La dose est-elle plus élevée que nécessaire ?
• La prise de poids a-t-elle suivi l'instauration ou une augmentation de dose ?
• Plusieurs médicaments ont-ils le même effet favorisant la prise de poids ?
• Existe-t-il une alternative médicalement équivalente ?
• Quel risque comporte une réduction de dose ou un changement ?

Privilégier la monothérapie lorsque c'est cliniquement possible, mais éviter les modifications qui augmentent le risque de psychose, de manie, de dépression, de crises d'épilepsie ou de dégradation cardiovasculaire.

Étape 3 : instaurer des mesures précoces

• Donner une information concrète sur le profil pondéral attendu.
• Planifier les contrôles du poids dès l'instauration.
• Proposer un accompagnement diététique et une activité physique.
• Traiter les troubles du sommeil et le tabagisme.
• Impliquer les proches lorsque le patient le souhaite.

Étape 4 : si la prise de poids se poursuit

Envisager :

• Une réduction de dose si l'objectif thérapeutique peut être maintenu.
• Un changement pour une molécule moins pourvoyeuse de prise de poids.
• La metformine en cas de prise de poids induite par les antipsychotiques.
• Un traitement habituel du diabète tenant compte du profil pondéral.
• Des médicaments de l'obésité selon l'indication autorisée.
• Un régime hypocalorique structuré.
• Une orientation vers une consultation spécialisée de l'obésité, un diététicien, un kinésithérapeute, un psychiatre, un neurologue ou un endocrinologue.

Étape 5 : suivre à la fois l'efficacité et la maladie sous-jacente

Après une modification médicamenteuse, il faut suivre à la fois le poids et le contrôle de la maladie. Documenter :

• La variation pondérale en kilogrammes et en pourcentage.
• Le tour de taille.
• L'appétit et la satiété.
• Les symptômes psychiatriques ou neurologiques.
• L'HbA1c, la glycémie et les lipides lorsque c'est pertinent.
• Les effets indésirables et l'observance.
• L'appréciation par le patient lui-même du bénéfice et de la contrainte.

Situations cliniques particulières

Prise de poids rapide

Une prise de plusieurs kilogrammes en quelques jours ou semaines doit conduire à rechercher un œdème, une insuffisance cardiaque, une atteinte rénale et des médicaments entraînant une rétention hydrosodée. Les thiazolidinediones, les glucocorticoïdes, les gabapentinoïdes et certains médicaments cardiovasculaires peuvent y contribuer.

Grossesse

Les médicaments de la perte de poids ne doivent normalement pas être utilisés pendant la grossesse. Le valproate et le topiramate comportent en outre des risques importants pour la reproduction. Un changement de traitement avant une grossesse nécessite un avis spécialisé et ne doit pas être réalisé d'une manière qui déstabilise une épilepsie ou un trouble psychiatrique sévère.

Enfants et adolescents

Utiliser des courbes d'IMC adaptées à l'âge et au sexe. Suivre la taille, le poids, l'évolution de l'IMC, la pression artérielle, la glycémie et les lipides. Les interventions centrées sur la famille sont souvent indispensables. Les enfants peuvent présenter une prise de poids liée aux antipsychotiques plus rapide et plus importante que les adultes [7].

Patients âgés et fragiles

L'IMC et la perte de poids doivent être interprétés en tenant compte de la masse musculaire, de l'état nutritionnel et des capacités fonctionnelles. Une réduction pondérale agressive peut aggraver la sarcopénie et le risque de chute. Donner la priorité à la révision des traitements, à un apport protéique suffisant, au renforcement musculaire selon les capacités et au traitement des œdèmes ou de l'insuffisance cardiaque.

Calculs nutritionnels et risque de syndrome de renutrition inappropriée

Les valeurs forfaitaires de 25 kcal/kg pour les patients alités et de 30 kcal/kg pour les patients non alités sont utilisées en nutrition clinique, mais ne doivent pas être directement converties en prescription de perte de poids en ambulatoire. Les besoins énergétiques varient selon l'âge, la composition corporelle, la maladie, l'activité physique et le stress métabolique. En présence d'œdèmes ou d'ascite, le calcul doit reposer sur le poids sec estimé.

Le syndrome de renutrition inappropriée doit surtout être suspecté en cas de dénutrition. Le risque est élevé notamment en présence de l'un des éléments suivants :

• IMC inférieur à 16 kg/m².
• Perte de poids involontaire supérieure à 15 % en 3 à 6 mois.
• Apports nutritionnels minimes pendant plus de 10 jours.
• Kaliémie, phosphatémie ou magnésémie basses avant la renutrition.

Un risque peut également exister en cas d'association d'un IMC inférieur à 18,5 kg/m², d'une perte de poids supérieure à 10 %, d'apports minimes pendant plus de 5 jours et de facteurs de risque tels qu'une dépendance à l'alcool, une insulinothérapie, une chimiothérapie cytotoxique ou des diurétiques. Il s'agit d'une situation clinique différente d'un traitement programmé de l'obésité chez un patient par ailleurs bien nourri.

Sources

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3. de Silva VA et al. Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2016. PMID: 27716110
4. Peng TR et al. The Optimal Dosage and Duration of Metformin for Prevention and Treatment of Antipsychotic-Induced Weight Gain: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Schizophrenia Bulletin 2025. PMID: 39509416
5. Siskind D et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for antipsychotic-associated cardio-metabolic risk factors: A systematic review and individual participant data meta-analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2019. PMID: 30187620
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7. Libowitz MR, Nurmi EL. The Burden of Antipsychotic-Induced Weight Gain and Metabolic Syndrome in Children. Frontiers in Psychiatry 2021. PMID: 33776816
8. Bui TNT et al. Metabolic Monitoring for Adults Living with a Serious Mental Illness on a Second-Generation Antipsychotic Agent: A Scoping Review. Administration and Policy in Mental Health 2025. PMID: 39154118
9. Sud D et al. The role of pharmacy in the management of cardiometabolic risk, metabolic syndrome and related diseases in severe mental illness: a mixed-methods systematic literature review. Systematic Reviews 2021. PMID: 33789745
10. Cernea S et al. Pharmacological Management of Glucose Dysregulation in Patients Treated with Second-Generation Antipsychotics. Drugs 2020. PMID: 32930957
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