ApoB et cholestérol non-HDL dans l’évaluation du risque cardiovasculaire

Définition et physiopathologie

L’apolipoprotéine B (apoB) et le cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (cholestérol non-HDL, non-HDL-C) sont des mesures complémentaires de la charge en lipoprotéines athérogènes. Leur importance clinique découle du rôle causal du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et des autres lipoprotéines contenant l’apoB dans la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD).

L’athérosclérose se développe par le dépôt et la rétention progressifs du LDL-C et des autres lipoprotéines contenant l’apoB dans la paroi artérielle. Ce phénomène déclenche des réactions inflammatoires qui favorisent la formation et la progression de la plaque. À mesure que la charge en particules athérogènes retenues s’accumule au fil du temps, la probabilité de survenue d’un événement cardiovasculaire athéroscléreux aigu augmente.

Cholestérol non-HDL

Le non-HDL-C se calcule comme suit :

Non-HDL-C = cholestérol total − HDL-C

Il représente le cholestérol contenu dans toutes les lipoprotéines contenant l’apoB, notamment :

• LDL

• Lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL)

• Lipoprotéine(a) [Lp(a)]

• Lipoprotéines de très basse densité (VLDL)

• Chylomicrons et autres particules riches en triglycérides

Ainsi, le non-HDL-C fournit une estimation plus large du cholestérol athérogène que le LDL-C seul. Il est particulièrement informatif lorsque les lipoprotéines riches en triglycérides sont augmentées, comme c’est fréquemment le cas dans l’obésité, le diabète, le prédiabète, la résistance à l’insuline, le syndrome métabolique et l’hypertriglycéridémie.

Comme les particules riches en triglycérides apportent du cholestérol supplémentaire — souvent environ 30 mg/dL — les objectifs thérapeutiques de non-HDL-C sont généralement supérieurs d’environ 30 mg/dL aux objectifs correspondants de LDL-C.

Apolipoprotéine B

L’apoB est l’apolipoprotéine structurale principale des lipoprotéines athérogènes. Chaque particule de lipoprotéine athérogène porte une molécule d’apoB. Par conséquent, la concentration plasmatique d’apoB correspond approximativement au nombre de particules athérogènes circulantes plutôt qu’à la quantité de cholestérol qu’elles transportent.

La plupart des particules contenant l’apoB sont des particules LDL, avec une contribution moindre des VLDL, des IDL et de la Lp(a). L’apoB reflète donc le nombre de particules, tandis que le LDL-C et le non-HDL-C reflètent principalement leur contenu en cholestérol.

La quantité de cholestérol transportée par chaque particule varie selon sa taille et sa composition. L’apoB et les mesures du cholestérol peuvent donc être discordantes. Un patient peut présenter :

• Une apoB relativement élevée malgré un LDL-C ou un non-HDL-C normal ou bas

• Une apoB relativement basse malgré des concentrations de cholestérol plus élevées

Lorsque l’apoB est discordante avec le LDL-C ou le non-HDL-C, le risque cardiovasculaire peut être mal estimé si l’on utilise uniquement les mesures du cholestérol. Dans ces circonstances, le risque semble davantage corrélé à l’apoB. Une apoB discordamment élevée est particulièrement associée au syndrome métabolique et à une élévation modérée des triglycérides, même lorsque le LDL-C est normal ou bas.

Importance clinique

Le non-HDL-C est fortement associé au risque cardiovasculaire, tant pour l’évaluation initiale que pour l’évaluation sous traitement. Dans la plupart des études, son association avec le risque cardiovasculaire est au moins aussi forte, et souvent plus forte, que celle du LDL-C.

Dans de nombreuses études, l’apoB a également été plus étroitement associée au risque cardiovasculaire que le LDL-C, bien que l’avantage relatif de l’apoB par rapport au non-HDL-C ou au bilan lipidique standard reste discuté. Dans une vaste étude de population, le LDL-C, le non-HDL-C et l’apoB présentaient des associations similaires avec le risque initial, soulignant que ces trois mesures sont étroitement liées chez de nombreux patients.

La distinction pratique est la suivante :

• Le LDL-C estime le cholestérol contenu dans les particules LDL.

• Le non-HDL-C estime le cholestérol contenu dans toutes les particules contenant l’apoB.

• L’apoB estime le nombre de particules athérogènes.

Chez la plupart des personnes chez lesquelles ces mesures sont concordantes, leur utilité clinique est similaire. Leur principale valeur ajoutée apparaît lorsque les triglycérides sont élevés, que le LDL-C est très bas ou que des anomalies cardiométaboliques rendent le LDL-C insuffisant pour représenter la charge athérogène.

Présentation clinique et symptômes

L’élévation de l’apoB et l’augmentation du non-HDL-C sont des anomalies biologiques qui ne provoquent pas de symptômes spécifiques. Leur importance clinique réside dans le risque associé d’ASCVD plutôt que dans un syndrome clinique caractéristique.

Les patients peuvent donc consulter :

• Sans symptômes, dans le cadre d’un dépistage du risque cardiovasculaire

• Avec une maladie coronaire, cérébrovasculaire ou artérielle périphérique constituée

• Avec un diabète, une obésité, un syndrome métabolique, une résistance à l’insuline ou une hypertriglycéridémie

• Avec des antécédents familiaux évocateurs d’une dyslipidémie héréditaire ou d’une maladie coronaire prématurée

Un taux de LDL-C normal ou modérément élevé n’exclut pas un risque athérogène important lorsque les lipoprotéines riches en triglycérides, les remnants ou les particules contenant l’apoB sont augmentés.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation commence par l’appréciation du contexte global de risque cardiovasculaire. Les éléments cliniques importants comprennent :

• ASCVD connue

• Diabète

• Maladie rénale chronique

• Hypercholestérolémie familiale ou autre dyslipidémie génétique

• Hypertension artérielle et autres facteurs de risque cardiovasculaire

• Obésité, en particulier abdominale

• Syndrome métabolique ou résistance à l’insuline

• Hypertriglycéridémie

• Maladie coronaire prématurée chez le patient ou dans la famille

• Modificateurs du risque, notamment la charge athéromateuse artérielle lorsque cela est approprié

Chez les adultes asymptomatiques âgés de 40 à 89 ans sans ASCVD constituée, diabète, maladie rénale chronique, hypercholestérolémie familiale ou maladie génétique ou rare des lipides ou de la pression artérielle, les recommandations européennes préconisent d’estimer le risque à 10 ans à l’aide des algorithmes SCORE2 ou SCORE2-OP adaptés à la région.

Les signes de l’examen clinique ne sont pas spécifiques de l’élévation de l’apoB ou de l’augmentation du non-HDL-C. Le document source ne fournit ni protocole d’examen distinct ni signes physiques caractéristiques de ces anomalies.

Examens diagnostiques

Bilan lipidique standard

Le bilan lipidique standard doit comprendre :

• Cholestérol total

• LDL-C

• HDL-C

• Triglycérides

Le prélèvement lipidique peut être réalisé à jeun ou non à jeun pour le dépistage général du risque cardiovasculaire. Le dosage non à jeun possède une valeur pronostique similaire à celle du dosage à jeun et convient à l’évaluation courante. Une prudence particulière est nécessaire pour interpréter le LDL-C calculé chez les patients diabétiques, atteints d’un syndrome métabolique ou présentant une hypertriglycéridémie.

Calcul du LDL-C

Lorsque cela est approprié, le LDL-C peut être estimé à l’aide de la formule de Friedewald :

LDL-C = cholestérol total − (triglycérides/5) − HDL-C

Cette méthode est raisonnablement précise lorsque l’échantillon est prélevé à jeun et que les triglycérides ne dépassent pas environ 200 mg/dL. Par convention, la formule ne doit pas être utilisée lorsque les triglycérides dépassent 400 mg/dL. Le dosage direct du LDL-C est disponible selon plusieurs méthodes de laboratoire.

Dosage du non-HDL-C

Le non-HDL-C se déduit facilement du bilan lipidique standard :

Non-HDL-C = cholestérol total − HDL-C

Il n’exige pas que les triglycérides soient inférieurs à 400 mg/dL et reste fiable lorsque le prélèvement n’est pas réalisé à jeun. Ces caractéristiques le rendent particulièrement utile lorsque les triglycérides sont élevés ou que le LDL-C calculé risque d’être peu fiable.

Dosage de l’apoB

L’apoB peut être dosée directement dans le plasma. Elle peut être utilisée :

• Comme marqueur de risque supplémentaire

• Comme objectif thérapeutique secondaire après l’atteinte des objectifs de LDL-C

• Comme mesure lipidique primaire alternative lorsqu’elle est disponible

• Chez les patients présentant des triglycérides élevés, un diabète, une obésité, un syndrome métabolique ou un LDL-C très bas

Le document ne fournit ni méthode spécifique de dosage en laboratoire, ni intervalle de référence, ni objectif thérapeutique universel pour l’apoB.

Lp(a)

La Lp(a) est un facteur de risque indépendant et fortement héréditaire d’ASCVD. Elle peut contribuer à la stratification du risque, notamment chez les personnes présentant :

• Un LDL-C très élevé

• Une maladie coronaire prématurée

• Des antécédents familiaux importants de maladie coronaire

Le document source recommande de mesurer la Lp(a) au moins une fois au cours de la vie, en particulier dans ces situations. Il ne fournit pas d’objectif thérapeutique spécifique pour la Lp(a).

Biomarqueurs et résultats biologiques

Interprétation des principaux paramètres lipidiques

Dyslipidémie cardiométabolique

Le diabète et la résistance à l’insuline entraînent fréquemment un profil lipidique athérogène caractérisé par :

• Une augmentation des particules contenant l’apoB

• Une augmentation des lipoprotéines riches en triglycérides et des remnants

• Une diminution du HDL-C

• Une augmentation des petites particules LDL denses

Dans ces situations, le dosage de l’apoB ou le calcul du non-HDL-C peut estimer le risque plus précisément que le LDL-C seul. Un diabète mal contrôlé, l’obésité ou une hyperglycémie modérée à sévère peuvent être associés à une hypertriglycéridémie sévère, une chylomicronémie et une augmentation du VLDL-C.

HDL-C

Bien que le HDL-C soit inversement associé au risque cardiovasculaire dans les études observationnelles, l’augmentation pharmacologique du HDL-C n’a pas démontré de bénéfice clinique. Des concentrations très élevées de HDL-C peuvent paradoxalement être associées à une augmentation du risque. Le HDL-C reste utile pour estimer le risque, mais ne doit pas être traité comme un objectif thérapeutique sur la base des informations fournies.

Autres examens biologiques

Chez les patients présentant une maladie coronaire constituée ou suspectée, l’évaluation doit comprendre :

• Cholestérol total

• LDL-C

• HDL-C

• Triglycérides

• Créatinine sérique ou cystatine C, avec estimation du débit de filtration glomérulaire

• Hémoglobine glyquée (HbA1c)

Avant l’instauration d’une statine, le bilan initial doit comprendre :

• Un bilan lipidique à jeun ou non à jeun

• Alanine aminotransférase

• Créatine kinase

La glycémie doit être surveillée chez les patients traités par statine qui présentent des facteurs de risque de diabète.

Le dépistage systématique de l’homocystéine n’est pas recommandé, car les interventions visant à réduire l’homocystéine n’ont pas démontré de bénéfice clinique.

Traitement et prise en charge

Principes généraux

L’objectif principal est de réduire la charge en lipoprotéines athérogènes, le LDL-C constituant la principale cible thérapeutique. L’intensité du traitement doit être déterminée par le risque cardiovasculaire global et par l’importance de la réduction du LDL-C requise.

Des réductions absolues plus importantes du LDL-C entraînent une réduction plus importante du risque cardiovasculaire. Les personnes à risque élevé nécessitent donc un traitement plus intensif afin d’obtenir un risque résiduel plus faible.

La séquence principale de prise en charge est la suivante :

• Évaluer le risque cardiovasculaire global.

• Rechercher une ASCVD constituée, un diabète, une maladie rénale chronique, une hypercholestérolémie familiale ou d’autres situations à haut risque.

• Réaliser un bilan lipidique standard et envisager le non-HDL-C, l’apoB et la Lp(a) selon le contexte clinique.

• Prendre en charge le mode de vie et les causes secondaires.

• Instaurer un traitement par statine lorsqu’il est indiqué.

• Ajouter une association thérapeutique si les objectifs de LDL-C ne sont pas atteints.

• Réévaluer le LDL-C et, lorsque cela est pertinent, le non-HDL-C ou l’apoB.

Intervention sur le mode de vie

La modification du mode de vie constitue le fondement de la prévention de l’ASCVD. Elle peut réduire le LDL-C d’environ 10 %–20 %. La prise en charge doit comprendre des mesures diététiques et d’activité physique visant une alimentation saine et un poids corporel idéal.

En cas d’hypertriglycéridémie, les mesures liées au mode de vie ainsi que l’identification et le traitement des causes secondaires doivent précéder le traitement pharmacologique. Les habitudes alimentaires comportant de l’acide linoléique et des huiles végétales à la place des graisses animales sont associées à une réduction du LDL-C et des lipoprotéines riches en triglycérides ainsi qu’à un bénéfice cardiométabolique.

Statines

Les statines constituent le traitement pharmacologique de première intention pour réduire le LDL-C. Un traitement par statine à forte dose peut réduire le LDL-C jusqu’à 50 %. Le bénéfice cardiovasculaire dépend de l’ampleur de la réduction du LDL-C et n’est pas propre au seul traitement par statine.

Lorsque le LDL-C reste supérieur à l’objectif recommandé, une association thérapeutique peut être nécessaire.

Association de traitements hypolipémiants

Les traitements qui augmentent la clairance du LDL peuvent être associés aux statines. Le document identifie les options suivantes :

• Ézétimibe

• Acide bempédoïque

• Anticorps monoclonaux anti-PCSK9

• Inclisiran

Ces traitements sont utilisés selon l’importance de la réduction du LDL-C requise, la présence de récepteurs LDL fonctionnels, les caractéristiques du patient et ses préférences.

Les médicaments qui réduisent la production de LDL, tels que le lomitapide et l’évinacumab, sont réservés aux patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. L’obicétrapib est identifié comme une autre approche thérapeutique émergente.

Prise en charge de la charge athérogène résiduelle

Une fois les objectifs de LDL-C atteints, le non-HDL-C ou l’apoB peuvent être utilisés comme objectifs thérapeutiques secondaires, notamment en présence :

• De triglycérides élevés

• D’une obésité

• D’un syndrome métabolique

• D’un diabète

• D’un LDL-C très bas

Cette approche prend en compte le risque résiduel lié aux lipoprotéines riches en triglycérides et aux autres particules contenant l’apoB, qui peuvent ne pas être suffisamment représentées par le LDL-C.

Hypertriglycéridémie

La stratégie initiale comprend :

• Une intervention sur le mode de vie

• L’identification et la correction des causes secondaires

• Un traitement par statine afin de réduire le risque d’ASCVD et d’atteindre l’objectif de LDL-C

Après atteinte de l’objectif de LDL-C, l’icosapent éthyl à forte dose peut être envisagé chez les patients à haut risque. Les fibrates réduisent les triglycérides, mais les données concernant la protection cardiovasculaire macrovasculaire chez les patients traités par statine restent incertaines. Ils peuvent apporter un bénéfice dans les complications microvasculaires.

Risque lié à la Lp(a)

Les inhibiteurs de PCSK9 réduisent la Lp(a) d’environ 20 %–25 %, ce qui peut contribuer à leur bénéfice thérapeutique global. L’aphérèse permet d’obtenir une réduction beaucoup plus importante de la Lp(a), mais les traitements ciblés sont encore en cours de développement. La niacine ne doit pas être utilisée spécifiquement pour réduire la Lp(a), car les essais randomisés n’ont pas démontré de bénéfice clinique.

Recommandations des sociétés savantes

Évaluation du risque

Les recommandations européennes de prévention préconisent :

• SCORE2 ou SCORE2-OP chez les adultes asymptomatiques âgés de 40 à 89 ans sans ASCVD, diabète, maladie rénale chronique, hypercholestérolémie familiale ou maladie génétique ou rare des lipides ou de la pression artérielle.

• Une prise en charge prioritaire de tous les facteurs de risque modifiables chez les personnes présentant une ASCVD, un diabète, une maladie rénale modérée à sévère, une maladie lipidique génétique ou rare, ou un risque calculé élevé ou très élevé.

• La prise en compte du risque à vie, de la fragilité, de la polymédication et des préférences du patient lors de la planification du traitement.

Analyses lipidiques

Les recommandations résumées dans le document source comprennent :

• Le LDL-C comme paramètre lipidique principal pour le dépistage, le diagnostic et la prise en charge.

• Les triglycérides dans le cadre du bilan lipidique courant.

• Le non-HDL-C pour l’évaluation du risque, notamment en cas de triglycérides élevés, de diabète, d’obésité ou de LDL-C très bas.

• L’apoB pour l’évaluation du risque dans les mêmes situations cliniques.

• L’apoB comme alternative au LDL-C pour le dépistage, le diagnostic et la prise en charge lorsqu’elle est disponible ; elle peut être préférée au non-HDL-C chez les patients présentant des triglycérides élevés, un diabète, une obésité ou un LDL-C très bas.

• Le non-HDL-C comme objectif thérapeutique alternatif raisonnable chez tous les patients, en particulier ceux présentant une hypertriglycéridémie ou un diabète.

• Le LDL-C comme objectif thérapeutique principal, avec le non-HDL-C et l’apoB comme objectifs secondaires lorsqu’une charge athérogène résiduelle est préoccupante.

Les recommandations de l’American Heart Association/American College of Cardiology identifient une apoB ≥130 mg/dL et un non-HDL-C ≥190 mg/dL comme des facteurs majorant le risque, susceptibles d’influencer les discussions concernant l’instauration ou l’intensification d’un traitement par statine en prévention primaire chez les personnes à risque limite ou intermédiaire. Le dosage de l’apoB est particulièrement suggéré lorsque les triglycérides sont ≥200 mg/dL.

Les recommandations canadiennes préconisent de suivre l’apoB ou le non-HDL-C, en particulier lorsque les triglycérides sont ≥1,5 mmol/L.

Objectifs de LDL-C

Les recommandations européennes résumées précisent les objectifs suivants :

Ces objectifs s’appliquent dans les situations cliniques décrites dans le résumé des recommandations, notamment chez les patients diabétiques à risque élevé ou très élevé et chez certaines personnes apparemment saines classées selon SCORE2 ou SCORE2-OP.

Surveillance du traitement

Un bilan lipidique initial à jeun ou non à jeun doit être réalisé avant le traitement par statine, avec un dosage de l’alanine aminotransférase et de la créatine kinase.

La réponse lipidique doit être réévaluée par un nouveau bilan lipidique à jeun ou non à jeun dans un délai de 1–3 mois après l’instauration du traitement. Cette évaluation porte sur :

• L’observance

• La réponse au traitement

• Le pourcentage de réduction du LDL-C

• L’atteinte de l’objectif de LDL-C pertinent

• La nécessité d’intensifier le traitement

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiométabolique, la surveillance doit également prendre en compte le non-HDL-C ou l’apoB. La surveillance de la glycémie est appropriée chez les patients traités par statine qui présentent des facteurs de risque de diabète.

Le traitement au long cours doit rester associé à des interventions diététiques et à l’exercice physique visant une alimentation saine et un poids corporel idéal.

Pronostic et suivi

L’augmentation de l’apoB et du non-HDL-C témoigne d’une charge accrue en particules athérogènes et est associée à une augmentation du risque d’ASCVD. La relation entre le non-HDL-C et le risque cardiovasculaire est au moins aussi forte que celle du LDL-C, tandis que l’apoB peut améliorer la discrimination du risque lorsqu’il existe une discordance entre le nombre de particules et leur contenu en cholestérol.

La signification pronostique est particulièrement importante chez les patients présentant :

• Un diabète

• Une obésité

• Un syndrome métabolique

• Une résistance à l’insuline

• Une hypertriglycéridémie

• Un LDL-C très bas

• Une augmentation des lipoprotéines riches en triglycérides ou des remnants

La réduction du LDL-C diminue les infarctus du myocarde fatals et non fatals, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les événements ischémiques dans les territoires artériels périphériques. Le bénéfice absolu dépend à la fois du risque cardiovasculaire initial et de la réduction absolue du LDL-C. Par conséquent, une même réduction lipidique procure un bénéfice absolu plus important chez les patients dont le risque initial est plus élevé.

Le suivi doit comprendre une réévaluation périodique des paramètres lipidiques et du risque cardiovasculaire, en accordant une attention particulière au LDL-C comme cible principale ainsi qu’au non-HDL-C ou à l’apoB lorsqu’une charge athérogène résiduelle est probable. Les outils d’estimation du risque sont fondés sur des données de population et peuvent sous-estimer ou surestimer le risque individuel ; les modificateurs cliniques du risque et les caractéristiques du patient doivent donc être intégrés aux décisions thérapeutiques.