Lithiase biliaire, cholécystite et pancréatite sous traitement par agonistes du GLP-1

Résumé

Le traitement par agonistes du récepteur du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1-RA : sémaglutide, tirzépatide, liraglutide) entraîne une augmentation modérée mais bien documentée du risque de lithiase biliaire et d'événements biliaires, et un risque incertain, très faible, de pancréatite aiguë. Les douleurs abdominales, les nausées et les vomissements sont déjà des effets indésirables très fréquents de la classe et peuvent masquer une cause biliaire ou pancréatique.

• Dans une méta-analyse de 76 essais randomisés (ECR, 103 371 patients), le risque relatif (RR) de maladie vésiculaire ou biliaire combinée était de 1,37 (intervalle de confiance, IC, à 95 % 1,23-1,52), de 1,27 pour la cholélithiase et de 1,36 pour la cholécystite. Le risque était le plus élevé dans les études sur la perte de poids (RR 2,29), aux doses élevées (1,56 contre 0,99) et en cas de traitement prolongé (1,40 contre 0,79) [1].
• L'excès de risque absolu de cholélithiase est d'environ 2 cas supplémentaires pour 1 000 patients traités lorsque toutes les populations sont regroupées (la durée de suivi varie) [2]. Dans les études sur la perte de poids des résumés des caractéristiques du produit (RCP), la différence est de 5-9 pour 1 000 (Wegovy 1,6 contre 0,7-1,1 %) [22, 26].
• La perte de poids n'explique vraisemblablement pas l'ensemble du risque d'après les RCP de Saxenda et de Wegovy aux États-Unis, tandis que le RCP du tirzépatide décrit une covariation avec la perte de poids [24, 25, 26].
• La pancréatite aiguë est rare : fréquence adjudiquée de 0,2 % contre moins de 0,1 % pour le placebo dans le programme de phase 3a de Wegovy, mais 0,2 contre 0,3 % dans SELECT [22]. Les méta-analyses d'ECR donnent des résultats dispersés, allant de l'absence d'augmentation à un RR de 1,44 [6, 7, 8].
• D'après les RCP européens, le médicament doit être arrêté en cas de suspicion de pancréatite et ne doit pas être repris si le diagnostic est confirmé. Une élévation isolée de l'amylase ou de la lipase ne suffit pas pour poser le diagnostic [22, 23, 24, 25]. La reprise est hors AMM et suppose un avis spécialisé.
• La lithiase biliaire est prise en charge comme habituellement (échographie, bilan hépatique, cholécystectomie en cas de crises typiques récidivantes ou de complication) ; la cholangite nécessite en premier lieu une antibiothérapie et un drainage des voies biliaires. En cas de diabète de type 2, le reste du traitement hypoglycémiant est adapté pendant l'interruption et le jeûne.
• L'acide ursodésoxycholique (AUDC) réduit la formation de calculs biliaires lors d'une perte de poids rapide après un régime ou une chirurgie bariatrique (RR 0,33, nombre de patients à traiter, NNT, 9) [13], mais les études sous traitement par GLP-1 font défaut et son utilisation est hors AMM.

Contexte

Lithiase biliaire et perte de poids

Le risque de lithiase biliaire augmente avec l'obésité, mais aussi pendant une perte de poids active. C'est l'évolution plutôt que le poids final qui détermine le risque : trois facteurs sont cités, à savoir l'importance de la restriction calorique, la rapidité de la perte de poids et la durée de celle-ci [12]. Les mécanismes décrits sont la stase biliaire lorsque l'apport alimentaire diminue, une saturation accrue de la bile en cholestérol lorsque le cholestérol est libéré des réserves corporelles, ainsi qu'une cristallisation accrue [12]. Les données quantitatives proviennent d'anciennes études portant sur des régimes très hypocaloriques, dans lesquelles de nouveaux calculs pouvaient être mis en évidence dès quatre semaines et l'incidence était plusieurs fois supérieure à celle observée chez les personnes obèses en général ; environ un tiers des patients devenaient symptomatiques et la moitié d'entre eux étaient opérés [12]. Des études de prévention par AUDC ont été menées précisément dans le contexte du régime et de la chirurgie bariatrique [13, 14]. Ces données ne sont pas directement transposables au traitement médicamenteux actuel, mais le principe reste valable : plus la perte de poids est rapide et importante, plus le risque est élevé.

La perte de poids obtenue avec les médicaments modernes est importante. Dans STEP 1, la variation moyenne du poids après 68 semaines était de 14,9 % avec le sémaglutide 2,4 mg contre 2,4 % avec le placebo [21]. Une augmentation des calculs biliaires avec un tel effet est donc attendue. Parallèlement, le RCP de Wegovy aux États-Unis indique que l'incidence de la maladie vésiculaire aiguë était plus élevée qu'avec le placebo, même après ajustement sur le degré de perte de poids [26], et le RCP de Saxenda que la perte de poids n'explique qu'en partie la fréquence plus élevée [25].

Effet direct possible sur la vésicule biliaire

Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 52 adultes en surpoids sans diabète, a comparé le liraglutide 3,0 mg au placebo pendant 12 semaines. La vidange vésiculaire maximale (fraction d'éjection) ne différait pas de façon certaine (différence moins 3,7 points de pourcentage, IC à 95 % moins 13,1 à 5,7), mais le temps médian jusqu'à la vidange maximale était plus long avec le liraglutide (151 contre 77 minutes) [11]. L'étude était de petite taille et ne montre pas d'obstacle net à la vidange. Elle n'exclut pas une vidange retardée comme mécanisme contributif, ce qui est compatible avec le fait que les RCP décrivent un effet qui s'ajoute à la perte de poids. Le mécanisme de la pancréatite n'est élucidé dans aucune des sources examinées.

Lithiase biliaire et pancréatite sont liées

La lithiase biliaire est la cause la plus fréquente de pancréatite aiguë (40-70 %), suivie de l'alcool (25-35 %). Les causes médicamenteuses et métaboliques sont rares et plus souvent attribuées à tort qu'à raison [16]. Cela a deux conséquences pour le patient traité par un GLP-1. Une pancréatite survenant sous traitement doit toujours faire rechercher une lithiase biliaire, même si le médicament est suspecté. Et une partie des pancréatites chez les patients traités peut être une conséquence de la perte de poids, déclenchée par des calculs biliaires. Il s'agit d'une hypothèse : aucune des sources examinées n'indique quelle proportion des pancréatites sous traitement par GLP-1 est d'origine biliaire.

Lithiase biliaire et maladie des voies biliaires sous traitement par GLP-1

Essais randomisés et méta-analyses

Le tableau résume les principales synthèses. Elles dépendent de la manière dont les événements biliaires ont été rapportés dans les études (souvent comme critère de tolérance, et non comme critère principal), ce qui limite la précision.

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Figure : Risque relatif d'événements vésiculaires et biliaires sous traitement par GLP-1 d'après les méta-analyses d'essais randomisés [1, 2, 4]. La ligne en pointillés marque un RR de 1. Zeng concerne le tirzépatide contre placebo ou insuline basale.

Ce que signifient les estimations de risque

Quatre interprétations du matériel sont possibles, avec des degrés de certitude variables.

1. Le risque est réel mais limité. Les synthèses concordantes montrent un risque accru de cholélithiase, mais les effets sur la cholécystite et les autres événements biliaires sont moins certains [1, 2]. La différence entre He (cholécystite significative) et Chiang (effet probablement faible ou nul) reflète des sélections d'études différentes et des manières différentes de pondérer les preuves, pas nécessairement une réalité différente.
2. L'indication compte. Les études sur la perte de poids ont donné un RR de 2,29 contre 1,27 dans le diabète et les autres indications, avec une interaction significative [1]. Cela concorde avec le fait que ce sont la quantité et la rapidité de la perte de poids qui déterminent le risque, et que les doses visant la perte de poids donnent davantage d'événements que les doses glycémiques.
3. Dose et durée. Des doses plus élevées et un traitement plus long ont donné un risque plus élevé [1]. Cela signifie que le risque n'est pas un phénomène ponctuel à l'initiation mais qu'il persiste pendant tout le traitement, dans la mesure où une perte de poids est en cours. L'évolution du risque après stabilisation du poids n'a pas pu être évaluée dans les sources examinées.
4. Les différences entre substances sont incertaines. Safwan a trouvé une augmentation significative pour le sémaglutide mais pas pour le tirzépatide, malgré une perte de poids plus importante avec le tirzépatide [3], tandis que Zeng a trouvé un risque combiné accru pour le tirzépatide [4]. Les comparaisons indirectes entre substances reposent sur des populations d'étude différentes et ne doivent pas servir à choisir un médicament. Une grande cohorte à comparateur actif chez des patients atteints de diabète de type 2 va dans le même sens [27].

Risque absolu dans les RCP

Les fréquences figurant dans les RCP constituent la meilleure base pour l'information du patient. Les chiffres concernent des études contrôlées d'une durée d'un à presque deux ans et ne peuvent pas être convertis en risque sur la vie entière.

Deux points du tableau méritent un commentaire. Pour Wegovy, les chiffres du placebo diffèrent entre l'UE (1,1 %) et les États-Unis (0,7 %), ce qui reflète des regroupements d'études différents. L'excès de risque est donc de 0,5 et 0,9 point de pourcentage respectivement, ce qui, selon un calcul propre, correspond à un nombre de patients à traiter pour observer un événement délétère (NNH) d'environ 200 et 110 respectivement sur 68 semaines de traitement. Pour Mounjaro, la différence avec le placebo dans les études sur le poids est de 0,4 point de pourcentage (NNH environ 250), et elle est plus grande dans l'étude sur l'insuffisance cardiaque (1,7 point de pourcentage), ce qui montre à quel point la fréquence dépend du risque de base de la population. La fréquence plus élevée reflète vraisemblablement les caractéristiques de la population (âge avancé, obésité et insuffisance cardiaque), mais le RCP n'en indique pas la cause. Le RCP du tirzépatide indique que les événements vésiculaires aigus dans les études sur le poids étaient associés positivement à la perte de poids [24].

Dans les RCP européens examinés, une mise en garde particulière sur la lithiase biliaire figure en rubrique 4.4 uniquement pour Saxenda. Pour Wegovy, Ozempic et Mounjaro, les événements sont présentés en rubrique 4.8. Dans l'information américaine sur Wegovy, en revanche, il existe une mise en garde concernant la maladie vésiculaire aiguë, avec le conseil de pratiquer une exploration de la vésicule biliaire et un suivi clinique en cas de suspicion de cholélithiase [26]. La différence entre l'UE et les États-Unis tient à la formulation, non à une divergence des preuves.

Données observationnelles

Dans une base de données d'assurance américaine (5 411 patients sans diabète, 2006-2020), le liraglutide (n = 4 144) et le sémaglutide (n = 613) pour la perte de poids ont été comparés à la naltrexone-bupropion (n = 654). Le hazard ratio ajusté pour la maladie des voies biliaires était de 1,50 (IC à 95 % 0,89-2,53), donc non significatif [5]. Le matériel est restreint, le groupe de comparaison est inhabituel, et l'étude en dit donc davantage sur la difficulté d'obtenir des estimations précises dans les données observationnelles que sur l'absence de risque. Les données randomisées doivent peser davantage.

Pancréatite sous traitement par GLP-1

Données randomisées

Les mesures de risque du tableau sont le risque relatif (RR), l'odds ratio (OR) et le hazard ratio (HR).

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Figure : Risque estimé de pancréatite sous traitement par GLP-1 [4, 5, 6, 7, 8]. Les mesures de risque (RR, OR, HR) ne sont pas directement comparables. La ligne en pointillés marque 1.

Risque absolu et interprétation

Dans les essais randomisés, la pancréatite est si rare que chaque méta-analyse repose sur peu d'événements. Le programme de phase 3a de Wegovy a rapporté une pancréatite aiguë adjudiquée chez 0,2 % des patients contre moins de 0,1 % avec le placebo (États-Unis : 4 patients, 0,2 cas pour 100 patients-années, contre 1 patient), mais 0,2 % contre 0,3 % dans l'étude de résultats cardiovasculaires SELECT [22, 26]. Pour Ozempic, les chiffres correspondants étaient de 0,3 contre 0,2 % en phase 3a et de 0,5 contre 0,6 % dans l'étude cardiovasculaire de deux ans [23]. Mounjaro et Saxenda mentionnent la pancréatite comme effet indésirable peu fréquent [24, 25]. Résumé raisonnable : quelques cas pour mille patients traités par an, sans excès de risque certain dans les plus grands matériels, mais avec une tendance constante à un risque légèrement accru dans certaines synthèses [6, 7, 8].

Trois raisons de prudence expliquent que les RCP restent néanmoins stricts :

• La pancréatite est un événement grave. L'information américaine décrit des pancréatites hémorragiques et nécrosantes, fatales et non fatales, chez des patients traités par GLP-1-RA [26].
• Les causes biliaire et métabolique doivent pouvoir être exclues, ce qui est rarement possible dans les données d'étude. L'augmentation aléatoire observée dans les méta-analyses peut donc être due à des calculs biliaires consécutifs à la perte de poids (voir plus haut).
• L'estimation élevée de l'étude de Sodhi repose sur très peu d'événements (intervalle de confiance large 1,25-66,00) et sur un groupe de comparaison inhabituel [5]. Elle ne doit pas être interprétée comme un risque réellement multiplié par neuf.

Antécédent de pancréatite

Les RCP recommandent la prudence en cas d'antécédent de pancréatite. Le RCP de Mounjaro note en outre que le tirzépatide n'a pas été étudié chez les patients ayant un antécédent de pancréatite [22, 23, 24]. Les données observationnelles vont dans le sens opposé à ce que l'on pourrait craindre. Dans une base de données de réseau américaine (TriNetX, 258 238 personnes atteintes de diabète de type 2 ou d'obésité et ayant un antécédent de pancréatite aiguë), le taux de récidive sur cinq ans était de 13,8 % chez les utilisateurs de GLP-1 sans facteur de risque contre 40,9 % chez les non-utilisateurs [9]. Une revue systématique d'octobre 2026 a identifié quatre études (10 624 patients) : le risque de récidive n'était pas augmenté, OR 0,57 (0,52-0,64) contre les inhibiteurs du SGLT2, et une récidive était observée chez 9,9 % et 11,9 % respectivement des patients traités par GLP-1. Des données comparatives n'existaient que dans deux études [10].

Ces résultats ne doivent pas être utilisés comme preuve d'innocuité. Ils sont rétrospectifs, reposent sur des données de dossiers médicaux et d'assurance, et les patients à qui l'on prescrit un GLP-1 après une pancréatite diffèrent systématiquement de ceux à qui on n'en prescrit pas (cause de la maladie, consommation d'alcool, abstinence, traitement de la lithiase biliaire). Ils suggèrent que la prescription ne semble pas en soi provoquer des récidives fréquentes, mais un essai randomisé fait défaut.

Évaluation clinique

Interpréter une douleur abdominale chez un patient traité

La douleur abdominale est très fréquente sous traitement par GLP-1. Dans le RCP de Wegovy, les vomissements, la diarrhée, la constipation, les nausées et les douleurs abdominales sont indiqués comme très fréquents, et la gastrite, le reflux, la dyspepsie, les éructations, les flatulences et la distension abdominale comme fréquents. Les troubles s'observent surtout pendant la période d'augmentation des doses [22]. Le document multisociétés sur le traitement par GLP-1 en période périopératoire note explicitement que ces effets indésirables peuvent compliquer le diagnostic d'affections aux symptômes similaires [17]. Il convient donc de garder un seuil bas pour regarder au-delà du médicament lorsque la douleur présente un autre profil. La prévention et la prise en charge des effets indésirables eux-mêmes sont décrites dans effets indésirables gastro-intestinaux des médicaments GLP-1.

Le contenu des lignes sur la colique biliaire, la cholécystite et la cholangite correspond au tableau clinique standard décrit dans les articles du site sur la lithiase biliaire. Il n'a pas été étudié spécifiquement chez les patients traités par GLP-1 et doit être utilisé avec une certaine prudence : les nausées et la diminution de l'apport alimentaire sous traitement peuvent atténuer la relation classique avec les repas.

Signes d'alarme

• Douleur sévère, persistante ou irradiant dans le dos, en particulier avec vomissements.
• Fièvre, frissons, ictère, urines foncées ou selles décolorées.
• Douleur de l'hypocondre droit avec sensibilité à la palpation et défense.
• Incapacité à garder les liquides, avec déshydratation. Les nausées et vomissements peuvent à eux seuls provoquer une déshydratation avec atteinte rénale, ce que souligne le RCP [22]. Voir contre-indications, précautions et autres effets indésirables.
• Douleur de survenue récente après un long intervalle sans symptômes sous dose stable.

Qui explorer

Les RCP examinés n'exigent pas d'échographie de la vésicule biliaire avant ou pendant le traitement, et le dépistage chez les patients asymptomatiques n'est pas étayé par les sources. Les calculs biliaires asymptomatiques font habituellement l'objet d'une abstention thérapeutique, car une revue systématique montre que la surveillance est sûre et réalisable [19]. La cholécystectomie à visée préventive est envisagée principalement dans des situations particulières (transplantation cardiaque, microlithiase avec faible risque opératoire) [19].

Une exploration est en revanche justifiée en cas de :

1. Douleur typique de lithiase biliaire ou douleur persistant après ajustement de la titration.
2. Complications suspectées (fièvre, ictère, douleur sévère).
3. Pancréatite suspectée (voir ci-dessous).
4. Douleur abdominale peu claire ou répétée qui ne s'atténue pas après la fin de l'augmentation des doses.

Une lithiase biliaire connue n'est pas une contre-indication : la seule contre-indication de Wegovy dans l'UE est l'hypersensibilité [22], et les autres RCP n'indiquent pas non plus la cholélithiase comme contre-indication. Les patients ayant une lithiase biliaire connue doivent être informés des fréquences élevées ci-dessus, des symptômes devant conduire à consulter, et du fait qu'une cholécystectomie programmée peut être envisagée avant le début du traitement en cas de crises de lithiase biliaire antérieures (jugement clinique, études manquantes).

Bilan en cas d'événement suspecté

Une élévation de l'amylase ou de la lipase sans autres signes de pancréatite ne doit pas être interprétée comme une pancréatite. Cela est indiqué dans les RCP du sémaglutide et du tirzépatide [22, 23, 24]. L'élévation de la lipase et de l'amylase figure en outre comme effet indésirable à part entière dans le RCP de Mounjaro (fréquent) [24]. L'American College of Gastroenterology (ACG) note que l'élévation de la lipase s'observe dans de nombreuses affections non pancréatiques et qu'un seuil plus élevé (3-5 fois la limite supérieure de référence) peut être nécessaire chez certains groupes, notamment les patients diabétiques [16]. L'évaluation de la gravité se fait selon la routine habituelle, par exemple avec le BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), les critères de Glasgow-Imrie ou les critères de Ranson.

Prise en charge

Aide à la décision

flowchart TD
A["Patient traité<br>avec douleur abdominale"] --> B["Douleur épigastrique<br>constante vers le dos<br>avec vomissements ?"]
B -->|Oui| C["Pancréatite suspectée<br>arrêter le GLP-1 immédiatement<br>lipase, échographie,<br>triglycérides"]
B -->|Non| D["Douleur de l'hypocondre droit<br>fièvre ou ictère ?"]
D -->|Oui| E["Infection biliaire<br>suspectée<br>CRP, bilan hépatique,<br>échographie"]
D -->|Non| F["Douleur récidivante<br>liée aux repas<br>sans fièvre ?"]
F -->|Oui| G["Douleur biliaire<br>probable<br>échographie et<br>bilan hépatique"]
F -->|Non| H["Effet indésirable du GLP-1<br>probable<br>réduire la dose ou prolonger<br>le palier, suivre"]
C --> I["Pancréatite confirmée ?"]
I -->|Oui| J["Ne pas reprendre le GLP-1<br>selon le RCP<br>rechercher la cause, calculs<br>biliaires d'abord. Reprise<br>hors AMM et nécessite<br>un spécialiste"]
I -->|Non| K["Pancréatite exclue<br>reprendre après<br>évaluation individuelle<br>une élévation isolée de la lipase<br>n'est pas une raison d'arrêter"]
E --> E2["Cholangite ou<br>lithiase de la voie<br>biliaire principale ?"]
E2 -->|Non| L["Cholécystite<br>antibiotiques, cholécystectomie<br>laparoscopique précoce<br>selon Tokyo 2018<br>informer l'anesthésiste<br>du GLP-1"]
E2 -->|Oui| L2["Liquides et antibiotiques<br>évaluation d'une CPRE<br>urgente ou précoce<br>selon Tokyo 2018<br>informer l'anesthésiste<br>du GLP-1"]
G --> M["Crises typiques<br>récidivantes ?"]
M -->|Oui| N["Cholécystectomie programmée<br>décision partagée sur<br>l'interruption ou<br>une dose plus lente"]
M -->|Non| O["Abstention<br>information du patient<br>poursuivre le traitement"]

Figure : Aide à la décision devant une douleur abdominale sous traitement par GLP-1. L'arrêt en cas de pancréatite suspectée et la non-reprise en cas de pancréatite confirmée suivent les RCP européens [22, 23, 24, 25]. La cholécystite et la cholangite sont prises en charge selon les critères de Tokyo 2018, voir les calculateurs pour la cholécystite et la cholangite. Les autres étapes relèvent du jugement clinique.

Conduite à tenir après le diagnostic

Autres traitements du diabète en cas de maladie aiguë et d'interruption

Chez les patients atteints de diabète de type 2 (Ozempic, Mounjaro), une interruption du traitement par GLP-1 affecte aussi le contrôle glycémique, et le jeûne et les vomissements modifient le risque associé aux autres médicaments. Les conclusions ci-dessous relèvent du jugement clinique, avec le soutien du RCP et des articles du site sur le diabète en cas de maladie aiguë et de jeûne.

• Contrôle glycémique. Contrôler la glycémie plasmatique dès le début de l'épisode aigu et régulièrement pendant l'hospitalisation. Une hyperglycémie peut survenir à l'arrêt du GLP-1, et l'insuline ou un autre traitement hypoglycémiant doit être planifié pour la période d'interruption.
• Sulfonylurée et insuline. Ces médicaments provoquent des hypoglycémies, et le RCP indique que le risque est réduit en diminuant la dose de sulfonylurée ou d'insuline lors de l'association avec un GLP-1 [22]. En cas de jeûne, de vomissements et de diminution de l'apport alimentaire, les doses doivent être adaptées à l'apport et aux valeurs glycémiques.
• Inhibiteurs du SGLT2. En cas de jeûne, de vomissements et de maladie aiguë, les inhibiteurs du SGLT2 (par exemple la dapagliflozine et l'empagliflozine) sont suspendus en raison du risque d'acidocétose, qui peut survenir malgré une glycémie normale. Les cétones sont mesurées en cas de malaise. Voir diabète en cas de jeûne et avant une opération, antidiabétiques hors insuline : aperçu et aspects aigus et acidocétose diabétique.

Colique biliaire et cholécystite

L'analgésie, l'indication de la cholécystectomie et la prise en charge des complications suivent les articles habituels du site et ne diffèrent pas chez les patients traités. Les détails figurent dans lithiase biliaire : diagnostic et traitement, cholécystite aiguë et lithiase biliaire, cholécystite et cholangite. L'analgésie peut recourir au paracétamol, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme le diclofénac ou l'ibuprofène et, si nécessaire, à un opioïde comme la morphine ou l'oxycodone, en tenant compte de la fonction rénale (en particulier en cas de déshydratation), des antécédents d'ulcère et du risque hémorragique. Des antiémétiques comme l'ondansétron peuvent être nécessaires en cas de vomissements. Les indications habituelles d'opération en cas de crises typiques s'appliquent. Après cholécystectomie, seuls 63 % des patients n'ont plus de douleurs, même lorsque la lithiase biliaire était la cause probable [20], ce qui est une raison de ne pas tout attribuer au calcul chez un patient présentant aussi des symptômes abdominaux d'origine médicamenteuse.

Deux particularités s'appliquent aux patients traités :

• Risque d'aspiration. Les RCP mettent en garde contre l'aspiration pulmonaire lors d'une anesthésie générale ou d'une sédation profonde en raison du retard de vidange gastrique [22]. Le document multisociétés (publié par l'American Gastroenterological Association, l'American Society for Metabolic and Bariatric Surgery, l'American Society of Anesthesiologists, l'International Society of Perioperative Care of Patients with Obesity et la Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons) met en avant la phase de titration, une dose plus élevée, l'administration hebdomadaire et les symptômes gastro-intestinaux persistants comme facteurs de risque, et suggère que le traitement peut être poursuivi lorsque le risque est faible. Lorsque le risque est élevé, il propose une interruption (le jour de l'intervention pour les préparations quotidiennes et une semaine avant pour les préparations hebdomadaires), un régime liquide pendant au moins 24 heures, une échographie gastrique et, en cas de suspicion persistante, une induction en séquence rapide. Le document est un guide, et non une recommandation fondée sur les preuves [17]. En cas de cholécystite aiguë, il y a rarement le temps d'une interruption d'une semaine. Voir médicaments GLP-1 avant une opération : sédation et risque d'aspiration. L'équipe d'anesthésie doit être informée de la préparation, de la dose et du moment de la dernière injection, et la décision sur la technique d'intubation est prise à ce niveau.
• Moment de l'opération. Un traitement par GLP-1 en cours ne doit pas retarder une cholécystectomie urgente indiquée (jugement clinique, en accord avec l'objectif de [17] d'éviter les interventions annulées inutilement). Voir évaluation préopératoire.

Instructions à remettre aux patients : Dose oubliée, maladie et opération sous traitement par GLP-1 et Vivre avec un traitement par GLP-1 : alimentation, effets indésirables et quand contacter les soins.

Pancréatite : arrêt et reprise

En cas de pancréatite suspectée, le médicament est arrêté et un bilan est réalisé (échographie, lipase, triglycérides, calcium, anamnèse alcoolique, liste des médicaments). La prise en charge de la pancréatite elle-même suit pancréatite aiguë et chronique. En cas de pancréatite légère d'origine biliaire, une cholécystectomie durant la même hospitalisation est recommandée, ce qui, dans une méta-analyse de 1 833 patients, n'a pas augmenté la conversion ni les complications mais a réduit la durée de séjour. En cas d'opération différée, environ 25 % des patients ont présenté des événements liés à la lithiase biliaire pendant l'attente [16, 18]. L'ACG suggère en outre une cholécystectomie après un deuxième épisode de pancréatite sans cause identifiable [16].

La décision de reprise est la plus difficile à évaluer. Les trois faits qui la guident sont :

1. Les RCP européens indiquent que le médicament ne doit pas être repris si une pancréatite a été confirmée [22, 23, 24, 25]. Le texte ne distingue pas les étiologies.
2. Les données observationnelles n'évoquent pas de risque accru de récidive chez les patients traités par GLP-1 ayant un antécédent de pancréatite [9, 10], mais elles comportent des facteurs de confusion, et des données spécifiques sur la pancréatite biliaire après cholécystectomie font défaut.
3. Les médicaments sont une cause rare de pancréatite et sont plus souvent accusés à tort qu'à raison [16]. Si la cause est clairement autre (lithiase biliaire traitée, alcool, hypertriglycéridémie), la causalité médicamenteuse est improbable mais non exclue.

La règle générale est donc de ne pas reprendre. La reprise après une pancréatite confirmée est un usage en dehors du RCP autorisé (hors AMM) et ne peut être envisagée qu'après évaluation par un spécialiste (gastroentérologue ou endocrinologue), lorsque la cause est établie avec certitude et traitée (par exemple une lithiase biliaire opérée), lorsque le patient a reçu l'information et consenti, et lorsqu'aucun autre traitement fondé sur les preuves n'est disponible ou qu'il est jugé moins bon. La décision et sa justification sont documentées, et l'épisode de pancréatite est déclaré comme effet indésirable suspecté via le système national de déclaration des effets indésirables. Pour la pancréatite biliaire après cholécystectomie, les études font défaut, et l'évaluation repose sur l'avis d'experts et sur des données observationnelles qui ne peuvent pas démontrer que la reprise est sûre [9, 10].

L'inverse s'applique à l'élévation isolée de la lipase ou de l'amylase sans autres signes de pancréatite : d'après les RCP, elle n'est pas à elle seule prédictive d'une pancréatite et n'est pas une raison d'arrêter le médicament ni de renoncer à le reprendre après une interruption pour une autre raison [22, 23, 24].

Les alternatives en l'absence de reprise sont décrites dans traitement pharmacologique de l'obésité, chirurgie de l'obésité et arrêt et interruption du traitement par GLP-1. Comme la chirurgie bariatrique provoque elle-même une perte de poids rapide et un risque de lithiase biliaire, une pancréatite ou une lithiase biliaire antérieure doit être prise en compte dans le choix.

Reprise après cholécystectomie et après interruption

Après cholécystectomie, le risque de calculs vésiculaires, de cholécystite et de colique biliaire disparaît, mais des calculs des voies biliaires peuvent encore se former et le risque de pancréatite d'autres origines persiste. Aucune étude sur la reprise d'un traitement par GLP-1 après cholécystectomie n'a été identifiée. Selon un jugement clinique, le traitement peut être repris lorsque le patient est rétabli, s'alimente normalement et n'a ni pancréatite ni cholangite en cours.

La posologie dépend de la durée de l'interruption. Les RCP n'indiquent aucune règle particulière à ce sujet, mais le texte de Wegovy sur les doses oubliées suggère d'envisager une dose de départ plus faible à la reprise si plusieurs doses ont été manquées [22]. Le tableau résume les schémas posologiques pertinents lors d'une nouvelle titration.

Le tableau concerne les adultes. Wegovy a également une indication chez l'adolescent à partir de 12 ans (obésité et poids corporel supérieur à 60 kg) avec le même schéma de titration jusqu'à 2,4 mg [22]. La disponibilité de la dose de 7,2 mg et de la forme en comprimés en Suède doit être vérifiée auprès de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicamenteux) et de la TLV (Agence suédoise des prestations dentaires et pharmaceutiques).

Pour plus d'informations sur l'interruption et la reprise de poids, voir reprise de poids et traitement d'entretien dans l'obésité.

Mesures préventives

Avant et pendant le traitement

Les recommandations et les RCP examinés ne contiennent aucune recommandation de dépistage de la lithiase biliaire. Les mesures pratiques découlent de ce que l'on sait de la formation des calculs lors d'une perte de poids :

• Informer. Le patient doit connaître les symptômes de la lithiase biliaire et de la pancréatite (comme l'exige le RCP de Saxenda pour la cholélithiase et la cholécystite, et tous les RCP pour la pancréatite) [22, 23, 24, 25].
• Éviter une perte de poids inutilement rapide lorsque cela est cliniquement possible. La rapidité est un facteur de risque [12], mais aucune étude ne montre qu'une titration plus lente d'un médicament GLP-1 réduit le risque de lithiase biliaire. L'augmentation des doses selon le schéma est la pratique courante.
• Lipides alimentaires. Une méta-analyse a constaté qu'une alimentation plus riche en lipides réduisait la formation de calculs lors de la perte de poids (RR 0,09 ; IC à 95 % 0,01-0,61), mais l'analyse séquentielle n'a pas confirmé le résultat et les données sont limitées [13]. Ce résultat ne doit pas à lui seul conduire à modifier les conseils alimentaires. Voir conseils nutritionnels sous traitement par GLP-1.
• Suivi du poids et de la masse musculaire, voir masse musculaire, protéines et musculation sous traitement par GLP-1.

Acide ursodésoxycholique

Les données concernent la perte de poids obtenue par régime ou par chirurgie bariatrique. Aucun essai randomisé de l'acide ursodésoxycholique pour prévenir la lithiase biliaire spécifiquement sous traitement par GLP-1 n'a été identifié dans la recherche bibliographique. La transposition repose sur le fait que le mécanisme déterminant, la perte de poids rapide, est commun, mais la contribution d'un éventuel effet direct du GLP-1 sur la vésicule biliaire est inconnue.

Il n'existe aucune recommandation suédoise ou européenne préconisant l'AUDC pour prévenir la lithiase biliaire sous traitement par GLP-1, et la prévention de la lithiase biliaire lors d'une perte de poids n'a pu être vérifiée comme indication autorisée dans aucun RCP examiné. L'utilisation doit donc être considérée comme hors indication autorisée. La dose prophylactique dans la méta-analyse de la chirurgie bariatrique était de 500-600 mg par jour pendant 6-12 mois [15]. La posologie, les indications et les contre-indications doivent être tirées du RCP en vigueur de la spécialité utilisée. Parmi les contre-indications à vérifier figurent notamment l'inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires et une vésicule non fonctionnelle, ce qui rend l'AUDC inadaptée pendant une phase de cholécystite ou de cholangite en cours. Si une prophylaxie est envisagée, par exemple chez un patient à risque élevé de lithiase biliaire (lithiase antérieure et perte de poids rapide programmée), la décision doit être prise individuellement, avec le patient, et documentée comme traitement hors indication. L'article général du site sur la lithiase biliaire décrit la prophylaxie médicamenteuse après chirurgie bariatrique comme une pratique présente à l'international et qui doit suivre les programmes locaux (voir lithiase biliaire).

Pour la chirurgie bariatrique, voir suivi et complications après chirurgie de l'obésité.

Populations particulières

• Adolescents. Dans l'étude de Wegovy chez les adolescents de 12 à 17 ans, la cholélithiase était de 3,8 % contre 0 % avec le placebo, et aux États-Unis la cholécystite est indiquée à 0,8 % contre 0 % [22, 26]. La fréquence est plus élevée que chez l'adulte, ce que l'information sur le produit note particulièrement. Voir obésité chez l'enfant et l'adolescent.
• Diabète de type 2. Le risque relatif est plus faible dans les études sur le diabète (1,27) que dans les études sur la perte de poids (2,29) [1]. Les valeurs cibles et le choix des médicaments chez les personnes âgées et fragiles sont décrits dans diabète chez les personnes âgées et fragiles.
• Antécédent de lithiase biliaire ou de cholécystectomie. Les patients sans vésicule biliaire n'ont pas de risque vésiculaire mais conservent un risque de calculs des voies biliaires et de pancréatite.
• Après chirurgie bariatrique. L'opération et le traitement par GLP-1 entraînent tous deux une perte de poids. L'association n'a pas été étudiée en ce qui concerne le risque de lithiase biliaire dans les sources examinées, et les données sur l'AUDC concernent la chirurgie sans GLP-1.
• Traitement médicamenteux concomitant. Voir interactions et ajustement des doses des autres traitements médicamenteux.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Lien de causalité pour la pancréatite. Les données randomisées sont dispersées : aucune augmentation dans certaines méta-analyses [6, 8], RR 1,44 dans une autre [7] et un net excès de risque dans une étude observationnelle [5]. La question de savoir si les GLP-1-RA provoquent une pancréatite, ou si des calculs biliaires consécutifs à la perte de poids y contribuent, n'est pas tranchée.
• Proportion de pancréatite biliaire sous traitement. Non rapportée dans les sources examinées.
• Différences entre substances. Le sémaglutide, le tirzépatide et le liraglutide diffèrent par leur fréquence dans les RCP, et les méta-analyses donnent un tableau en partie différent [3, 4]. Les données comparatives se limitent à des études observationnelles chez des patients atteints de diabète de type 2, dans lesquelles un critère composite de pancréatite, maladie des voies biliaires, occlusion intestinale, gastroparésie et constipation sévère ne différait pas entre le sémaglutide, le tirzépatide et le dulaglutide (HR 0,96 pour le sémaglutide contre le dulaglutide, 0,96 pour le tirzépatide contre le dulaglutide et 1,07 pour le tirzépatide contre le sémaglutide, tous non significatifs) [27]. La lithiase biliaire n'est pas présentée séparément dans le résumé de l'étude, et des données randomisées de comparaison directe avec la lithiase biliaire comme critère de jugement font défaut.
• Risque après stabilisation du poids. On ne sait pas si le risque revient à la valeur de base lorsque la perte de poids s'est arrêtée.
• Fonction vésiculaire. L'effet direct sur la vidange a été étudié dans une petite étude [11]. Des études plus vastes font défaut.
• Prophylaxie. L'AUDC sous traitement par GLP-1 n'a pas été testée. On ignore quels patients en tireraient un bénéfice.
• Reprise après pancréatite et cholécystectomie. Uniquement des données observationnelles, aucun essai randomisé [9, 10].
• Nouvelles préparations. Pour les futurs bi- et tri-agonistes et les agonistes oraux, voir nouveaux médicaments contre l'obésité. Les méta-analyses ont inclus des bi-agonistes (tirzépatide) et, dans une certaine mesure, le rétatrutide [2, 7], mais le profil de tolérance des préparations plus récentes n'est pas entièrement établi.

Disponibilité et prescription en Suède

Wegovy, Ozempic, Mounjaro et Saxenda sont autorisés de manière centralisée par l'EMA, et les RCP européens s'appliquent donc en Suède [22, 23, 24, 25]. Les indications, le remboursement et la disponibilité des préparations changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV, Agence suédoise des prestations dentaires et pharmaceutiques) et de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicamenteux) et dans médicaments GLP-1 en Suède : prescription, remboursement et disponibilité. Les effets indésirables suspectés, en particulier la pancréatite, doivent être déclarés via le système national de déclaration des effets indésirables. La conservation, le voyage et l'élimination des stylos sont décrits dans conservation, voyage et élimination. Le traitement médical global du poids est présenté dans obésité et traitement médical du poids.

Sources

1. He L, Wang J, Ping F et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Internal Medicine 2022. PMID: 35344001
2. Chiang CH, Jaroenlapnopparat A, Colak SC et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Gastrointestinal Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology 2025. PMID: 40499738
3. Safwan M, Bourgleh MS, Alotaibi SA et al. Gastrointestinal safety of semaglutide and tirzepatide vs. placebo in obese individuals without diabetes: a systematic review and meta analysis. Annals of Saudi Medicine 2025. PMID: 40189856
4. Zeng Q, Xu J, Mu X et al. Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37908750
5. Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA 2023. PMID: 37796527
6. Li L, Shen J, Bala MM et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 2014. PMID: 24736555
7. Wen J, Nadora D, Bernstein E et al. Evaluating the Rates of Pancreatitis and Pancreatic Cancer Among GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Endocrinology, Diabetes and Metabolism 2025. PMID: 40988099
8. Masson W, Lobo M, Barbagelata L et al. Acute pancreatitis due to different semaglutide regimens: An updated meta-analysis. Endocrinologia, Diabetes y Nutricion 2024. PMID: 38555109
9. Nassar M, Nassar O, Abosheaishaa H, Misra A. Decreased risk of recurrent acute pancreatitis with semaglutide and tirzepatide in people with type 2 diabetes or obesity with a history of acute pancreatitis: A propensity matched global federated TriNetX database-based retrospective cohort study. Diabetes and Metabolic Syndrome 2024. PMID: 39332263
10. Voltani DL, Pinto FG, Holland S. Risk of recurrent acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonists after prior pancreatitis: a systematic review. Acta Diabetologica 2026. PMID: 42873314
11. Nexøe-Larsen CC, Sørensen PH, Hausner H et al. Effects of liraglutide on gallbladder emptying: A randomized, placebo-controlled trial in adults with overweight or obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism 2018. PMID: 29892986
12. Weinsier RL, Ullmann DO. Gallstone formation and weight loss. Obesity Research 1993. PMID: 16350561
13. Stokes CS, Gluud LL, Casper M, Lammert F. Ursodeoxycholic acid and diets higher in fat prevent gallbladder stones during weight loss: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24321208
14. Uy MC, Talingdan-Te MC, Espinosa WZ et al. Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after bariatric surgery: a meta-analysis. Obesity Surgery 2008. PMID: 18574646
15. Alrubaiaan A, Altunaib F, AlMutairi SA et al. Efficacy of prophylactic ursodeoxycholic acid in preventing gallstone formation after metabolic bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Surgery 2026. PMID: 42380928
16. Tenner S, Vege SS, Sheth SG et al. American College of Gastroenterology Guidelines: Management of Acute Pancreatitis. American Journal of Gastroenterology 2024. PMID: 38857482
17. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
18. Lyu YX, Cheng YX, Jin HF et al. Same-admission versus delayed cholecystectomy for mild acute biliary pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. BMC Surgery 2018. PMID: 30486807
19. Alves JR, Klock DM, Ronzani FG et al. Asymptomatic cholelithiasis: expectant or cholecystectomy. A systematic review. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva 2023. PMID: 37466567
20. Comes DJ, Wennmacker SZ, Latenstein CSS et al. Restrictive Strategy vs Usual Care for Cholecystectomy in Patients With Abdominal Pain and Gallstones: 5-Year Follow-Up of the SECURE Randomized Clinical Trial. JAMA Surgery 2024. PMID: 39167382
21. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33567185
22. European Medicines Agency. Wegovy (semaglutid): produktresumé (EPAR product information), förnyat godkännande 2026-09-21.
23. European Medicines Agency. Ozempic (semaglutid): produktresumé (EPAR product information), förnyat godkännande 2022-09-21.
24. European Medicines Agency. Mounjaro (tirzepatid): produktresumé (EPAR product information).
25. European Medicines Agency. Saxenda (liraglutid): produktresumé (EPAR product information), förnyat godkännande 2019-12-09.
26. Novo Nordisk. Wegovy (semaglutide) injection and tablets: Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration 2026.
27. Crisafulli S, Alkabbani W, Paik JM et al. Comparative Gastrointestinal Safety of Dulaglutide, Semaglutide, and Tirzepatide in Adults With Type 2 Diabetes. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 41183330