Diabète secondaire : étiologies, diagnostic et traitement

Résumé

Le diabète secondaire est une hyperglycémie permanente survenant à la suite d'une maladie, d'un médicament ou d'un traitement identifiable. Ses principales causes sont les maladies du pancréas exocrine, les hypersécrétions hormonales endocriniennes, les glucocorticoïdes et autres médicaments diabétogènes, la transplantation d'organe, les lipodystrophies ainsi que certaines infections ou certains traitements. Le diabète monogénique appartient à la même classe générale des types spécifiques de diabète, mais il est d'origine génétique et généralement décrit séparément. Le diagnostic de diabète repose sur les mêmes seuils de glycémie et d'HbA1c que pour le diabète de type 1 et de type 2, mais c'est l'étiologie qui oriente la suite des explorations et du traitement [1].

Il faut évoquer un diabète secondaire devant un phénotype atypique, par exemple un poids normal ou bas, une dégradation rapide de l'équilibre glycémique, une pathologie pancréatique associée, une stéatorrhée, un amaigrissement inexpliqué, des symptômes endocriniens, une répartition anormale des graisses, une corticothérapie en cours, une immunothérapie ou une transplantation. Un diabète de découverte récente après l'âge de 50 ans associé à un amaigrissement ou à des symptômes abdominaux et dorsaux doit faire suspecter un cancer du pancréas. En cas de suspicion de carence insulinique, on contrôle les corps cétoniques, le peptide C et les auto-anticorps anti-îlots.

Il convient de traiter la cause sous-jacente lorsque cela est possible. L'insuline est nécessaire précocement en cas de carence insulinique marquée, de pancréatectomie, de diabète induit par l'immunothérapie, de diabète associé à la mucoviscidose, d'acidocétose, de catabolisme ou d'hyperglycémie sévère. Dans le diabète pancréatoprive, l'insuffisance pancréatique exocrine associée, la dénutrition et le risque accru d'hypoglycémie doivent être activement pris en charge. Dans l'hyperglycémie cortico-induite, la surveillance glycémique et le profil d'action de l'insuline doivent être adaptés à l'horaire d'administration du corticoïde. Le diabète secondaire peut s'améliorer après traitement étiologique, mais la persistance du diabète est fréquente et impose une surveillance continue des risques micro- et macrovasculaires.

Contexte et périmètre

Le diabète est classé en diabète de type 1, diabète de type 2, diabète gestationnel et autres types spécifiques de diabète. Ce dernier groupe comprend notamment les maladies du pancréas exocrine, les défauts monogéniques, les endocrinopathies ainsi que les diabètes induits par des médicaments ou des agents chimiques [1]. Le terme de diabète secondaire est utilisé en clinique lorsque l'hyperglycémie est considérée comme la conséquence d'une autre maladie ou d'un traitement.

Le diabète gestationnel n'entre pas dans le périmètre de cet article. Le diabète monogénique n'est pas secondaire à une maladie acquise, mais il est brièvement abordé, car il est souvent diagnostiqué à tort comme un diabète de type 1, de type 2 ou secondaire. L'hyperglycémie de stress au cours d'une maladie aiguë ne constitue pas non plus en soi un diabète secondaire. Le diagnostic suppose que le trouble glycémique persiste ou remplisse les critères diagnostiques établis en dehors de la situation de stress immédiate.

Le diabète secondaire est probablement sous-diagnostiqué. Le diabète pancréatoprive pourrait représenter environ 1 à 9 % de l'ensemble des diabètes, 4 à 5 % constituant une estimation de travail raisonnable, mais les prévalences publiées dépendent fortement des définitions diagnostiques et des biais de sélection [2]. Dans les séries cliniques, la majorité des patients présentant un diabète consécutif à une pathologie pancréatique ont été enregistrés comme diabétiques de type 2 malgré des antécédents de pancréatite aiguë ou chronique [3].

L'intérêt clinique d'une classification correcte est considérable. L'étiologie influe sur :

• le besoin en insuline et le risque d'acidocétose
• le risque d'hypoglycémie sévère
• le choix et la tolérance des hypoglycémiants
• le besoin d'extraits pancréatiques et de prise en charge nutritionnelle
• la possibilité de guérir ou d'améliorer le diabète par un traitement étiologique
• la nécessité d'un bilan tumoral, d'un diagnostic génétique ou d'un bilan endocrinologique
• le pronostic et le suivi.

Étiologies et physiopathologie

Vue d'ensemble

Diabète des maladies du pancréas exocrine

Le diabète pancréatoprive, souvent appelé diabète de type 3c, peut être causé par une pancréatite aiguë, récidivante ou chronique, une résection pancréatique, un cancer du pancréas, la mucoviscidose, l'hémochromatose et d'autres maladies destructrices du pancréas [2].

Dans la pancréatite chronique, l'inflammation, la fibrose et la perte de parenchyme pancréatique entraînent une diminution progressive de l'insulinosécrétion. Parallèlement, la sécrétion de glucagon et de polypeptide pancréatique peut diminuer. L'altération de la réponse glucagonique, la malabsorption, la variabilité des apports alimentaires et la consommation d'alcool peuvent, ensemble, provoquer d'importantes variations glycémiques et des hypoglycémies sévères. L'insulinorésistance hépatique et la diminution de l'effet incrétine peuvent concomitamment contribuer à l'hyperglycémie [2,4].

Un diabète est présent chez environ 25 à 80 % des patients atteints de pancréatite chronique selon la durée de la maladie, l'étiologie et la population étudiée. Le risque augmente avec l'ancienneté de la maladie, la présence de calcifications pancréatiques et les antécédents de résection pancréatique [2,4].

Une pancréatite aiguë peut elle aussi être suivie d'un diabète permanent. Les méta-analyses et revues montrent une fréquence du diabète d'environ 15 % à un an et d'environ 20 à 23 % à cinq ans. Le risque continue d'augmenter avec un suivi plus long [3,5]. Les pancréatites sévères et nécrosantes comportent un risque plus élevé, mais un diabète peut également survenir après un épisode bénin, probablement par une association d'inflammation, de dysfonction des cellules bêta et d'insulinorésistance.

Après une pancréatectomie totale, il existe une carence insulinique absolue associée à la perte du glucagon pancréatique. Le patient nécessite une insulinothérapie définitive et présente un risque élevé d'hypoglycémie. Après une résection partielle, le risque dépend du volume pancréatique restant, de la tolérance glucidique préopératoire et de la maladie sous-jacente.

Cancer du pancréas et diabète de découverte récente

Le cancer du pancréas peut provoquer un diabète avant que la tumeur ne devienne radiologiquement ou cliniquement manifeste. Le mécanisme semble en partie paranéoplasique, associant insulinorésistance et altération de la fonction des cellules bêta, plutôt que la seule destruction du pancréas [2].

Parmi les personnes de plus de 50 ans présentant un diabète de découverte récente, environ 0,8 à 1 % ont un cancer du pancréas dans les années qui suivent. Le risque est donc trop faible pour justifier une imagerie pancréatique systématique chez tous, mais nettement plus élevé dans des groupes à risque sélectionnés. Un amaigrissement au moment de la découverte du diabète, une glycémie en augmentation rapide malgré la perte de poids, des douleurs abdominales ou dorsales, un ictère et une pancréatite sans cause évidente renforcent l'indication d'imagerie. Le modèle END-PAC utilise les variations du poids, de la glycémie et l'âge. Un score d'au moins 3 avait, dans une méta-analyse, une sensibilité de 55,8 % et une spécificité de 82,0 %, mais le modèle n'est pas encore suffisamment validé pour guider à lui seul le dépistage [6].

Insuffisance pancréatique exocrine

L'insuffisance exocrine est fréquente dans la pancréatite chronique, la mucoviscidose, le cancer du pancréas et après chirurgie pancréatique. Elle peut entraîner stéatorrhée, diarrhée, ballonnements, amaigrissement, sarcopénie et carence en vitamines liposolubles. Une élastase fécale inférieure à 100 microgrammes/g est fortement évocatrice d'insuffisance pancréatique exocrine, tandis qu'une valeur de 100 à 200 microgrammes/g constitue une zone intermédiaire. Le prélèvement doit être réalisé sur des selles moulées ou semi-solides [7].

Une élastase fécale basse ne prouve pas à elle seule que le diabète est pancréatoprive. Une fonction exocrine légèrement diminuée peut aussi s'observer dans les diabètes de type 1 ou de type 2 anciens.

Diabète associé à la mucoviscidose

Le diabète associé à la mucoviscidose associe une carence insulinique et une insulinorésistance variable. Sa fréquence augmente avec l'âge et peut concerner environ la moitié des adultes atteints de mucoviscidose. Le trouble glycémique est associé à une dégradation de la fonction respiratoire, à un état nutritionnel moins bon et à une mortalité plus élevée. L'insuline est le traitement de première intention reconnu, même si les études médicamenteuses comparatives sont de petite taille et n'ont pas démontré de façon certaine une supériorité sur le répaglinide pour tous les critères de jugement [8].

Maladies endocriniennes

L'excès hormonal provoque généralement un diabète par insulinorésistance, augmentation de la production de glucose ou inhibition de l'insulinosécrétion [9].

• Syndrome de Cushing : un trouble glycémique est présent chez environ 43 à 84 % des patients. Le cortisol augmente la néoglucogenèse, la protéolyse et la lipolyse, inhibe la captation musculaire du glucose et favorise l'accumulation de graisse viscérale. Le diabète peut s'améliorer après un traitement curatif, mais le risque cardiométabolique et le trouble glycémique peuvent persister [10].
• Acromégalie : l'hormone de croissance augmente la lipolyse, la production hépatique de glucose et l'insulinorésistance. Un diabète a été rapporté chez environ 19 à 56 % des patients. La chirurgie transsphénoïdale ou tout autre contrôle efficace de l'hypersécrétion d'hormone de croissance améliore souvent le métabolisme glucidique. Le pasiréotide peut en revanche altérer l'insulinosécrétion et déclencher un diabète [9].
• Phéochromocytome et paragangliome : les catécholamines augmentent la néoglucogenèse et la glycogénolyse, inhibent l'insulinosécrétion et augmentent l'insulinorésistance. L'équilibre glycémique s'améliore souvent après la résection tumorale. Une hypoglycémie réactionnelle peut survenir en postopératoire lorsque l'inhibition catécholaminergique de l'insulinosécrétion disparaît [11].
• Hyperthyroïdie : l'augmentation de l'absorption du glucose, de la production hépatique de glucose et du renouvellement de l'insuline peut aggraver un diabète préexistant. Un diabète franc dû à la seule hyperthyroïdie est moins fréquent.
• Glucagonome et somatostatinome : le glucagonome entraîne une augmentation de la production hépatique de glucose. Le somatostatinome inhibe la sécrétion d'insuline et d'incrétines. Le traitement de la tumeur est essentiel.

Diabète médicamenteux

Les glucocorticoïdes sont la cause médicamenteuse la plus fréquente. Les autres classes médicamenteuses importantes sont les antipsychotiques, les inhibiteurs de la calcineurine, les inhibiteurs de mTOR, certains inhibiteurs de tyrosine kinase, les inhibiteurs de PI3K et d'AKT, les analogues de la somatostatine, certains antirétroviraux et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire [12].

Le délai entre l'instauration du traitement et l'hyperglycémie varie de quelques jours à plusieurs années. Le médicament peut provoquer un nouveau diabète, révéler un prédiabète préexistant ou aggraver un diabète déjà diagnostiqué.

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes systémiques provoquent une hyperglycémie chez environ un tiers des patients non diabétiques auparavant et un diabète permanent chez un peu moins d'un cinquième d'entre eux dans les études compilées [12,13]. Le risque augmente avec la dose, la durée, l'âge avancé, l'obésité, les antécédents familiaux et une intolérance au glucose préexistante.

Une prise matinale de prednisolone entraîne typiquement une élévation de la glycémie après le déjeuner et dans l'après-midi, tandis que la glycémie à jeun du lendemain matin peut être normale. La dexaméthasone induit une hyperglycémie plus continue sur le nycthémère. Les seuls prélèvements à jeun méconnaissent donc de nombreux cas.

Antipsychotiques

La clozapine et l'olanzapine sont particulièrement associées à la prise de poids, à l'insulinorésistance et à la dysfonction des cellules bêta. L'aripiprazole, la lurasidone et la ziprasidone présentent en général un risque métabolique plus faible. La stabilité psychiatrique doit être mise en balance avec l'impact métabolique, et tout changement de traitement doit se faire en concertation avec le psychiatre [12].

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 peuvent provoquer une carence insulinique d'installation rapide, en règle générale définitive. Dans une revue systématique, le diabète est apparu après un délai médian de 12 semaines. Environ 70 % des patients présentaient une acidocétose inaugurale et 92 % un peptide C bas. Des auto-anticorps anti-îlots n'étaient détectés que chez environ 40 % des patients ; leur absence n'exclut donc pas le diagnostic [14].

Les glucocorticoïdes à forte dose ne restaurent pas la fonction des cellules bêta et ne doivent pas être administrés pour traiter ce diabète. L'immunothérapie peut souvent être reprise une fois l'acidocétose traitée et l'insulinothérapie stabilisée [15].

Diabète après transplantation d'organe

Le diabète post-transplantation résulte de l'interaction entre les facteurs de risque classiques du diabète de type 2, le stress chirurgical et les immunosuppresseurs diabétogènes. Le tacrolimus exerce une toxicité sur les cellules bêta, tandis que les glucocorticoïdes provoquent principalement une insulinorésistance et une hyperglycémie postprandiale. La fréquence après transplantation cardiaque, pulmonaire et hépatique est estimée à environ 20 à 40 % [16].

L'hyperglycémie de la période postopératoire immédiate est très fréquente et doit être traitée, mais elle ne doit pas être automatiquement classée comme un diabète post-transplantation avéré. Le diagnostic doit être réévalué lorsque le patient est cliniquement stable et l'immunosuppression moins intensive. L'hyperglycémie provoquée par voie orale est plus sensible que l'HbA1c, en particulier dans la phase précoce après transplantation, lorsque l'anémie, les transfusions et la modification du renouvellement érythrocytaire altèrent la fiabilité de l'HbA1c [16,17].

Lipodystrophie et VIH

Les syndromes lipodystrophiques se caractérisent par une perte partielle ou généralisée du tissu adipeux sous-cutané. L'excès d'énergie est stocké de façon ectopique dans le foie et le muscle, ce qui peut entraîner une insulinorésistance marquée, un diabète, une hypertriglycéridémie et une stéatose hépatique. Le diagnostic est clinique et peut être étayé par l'analyse de la composition corporelle et le diagnostic génétique. La concentration de leptine ne permet pas à elle seule de confirmer ou d'exclure le diagnostic [18].

Dans l'infection par le VIH, l'inflammation chronique, le vieillissement, la lipodystrophie, l'hépatite C et le traitement antirétroviral y contribuent. Les inhibiteurs de protéase anciens inhibent GLUT4 et peuvent induire une insulinorésistance. Le diabète est traité essentiellement selon les mêmes principes que le diabète de type 2, mais les interactions médicamenteuses et la répartition des graisses doivent être prises en compte [19].

Hémochromatose

La surcharge en fer peut léser les cellules bêta pancréatiques et, parallèlement, augmenter l'insulinorésistance par le biais de l'atteinte hépatique. Une hémochromatose doit être envisagée devant un diabète associé à une élévation du coefficient de saturation de la transferrine, une atteinte hépatique, une hyperpigmentation, une arthropathie, un hypogonadisme ou des antécédents familiaux. Le traitement précoce de la surcharge en fer peut prévenir les complications, mais un diabète constitué ne régresse pas toujours [20].

Diabète monogénique en diagnostic différentiel

Un MODY (maturity-onset diabetes of the young) doit être envisagé devant un diabète de survenue à un âge jeune, une agrégation familiale sur plusieurs générations, des auto-anticorps anti-îlots négatifs et un peptide C préservé. L'obésité ou l'absence d'antécédents familiaux n'excluent pas un MODY. Les diabètes liés à GCK, HNF1A et HNF4A représentent plus de 90 % des MODY génétiquement confirmés dans de nombreuses séries européennes [21].

Le GCK-MODY se traduit par une hyperglycémie à jeun stable et modérée et ne nécessite généralement aucun traitement en dehors de la grossesse. Les HNF1A- et HNF4A-MODY sont souvent très sensibles aux sulfamides hypoglycémiants. Le diabète lié à HNF1B peut s'associer à des kystes rénaux, des malformations génitales, une hypoplasie pancréatique et une insuffisance exocrine, et nécessite souvent de l'insuline. Le diagnostic doit être confirmé génétiquement avant toute modification thérapeutique importante.

Présentation clinique

Les symptômes du diabète secondaire sont souvent les mêmes que ceux des autres diabètes : polyurie, polydipsie, asthénie, vision floue, amaigrissement et infections récidivantes. C'est la cause sous-jacente qui fournit les principaux indices diagnostiques.

Éléments devant faire évoquer le diagnostic

• Diabète après une pancréatite aiguë ou chronique, une chirurgie pancréatique ou un cancer du pancréas.
• Stéatorrhée, diarrhée, carence en vitamines liposolubles, faible poids ou sarcopénie.
• Besoins en insuline en augmentation rapide ou dégradation inexpliquée de l'équilibre glycémique.
• Diabète de découverte récente après l'âge de 50 ans associé à un amaigrissement involontaire.
• Acidocétose sous traitement par inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1.
• Hyperglycémie postprandiale marquée après l'instauration d'un glucocorticoïde.
• Morphotype cushingoïde, vergetures pourpres larges, faiblesse musculaire proximale ou hypertension artérielle résistante.
• Traits acromégaloïdes, augmentation de la taille des mains et des pieds, apnée du sommeil ou hypersudation d'apparition récente.
• Céphalées, palpitations et sueurs paroxystiques avec hypertension artérielle labile.
• Perte de tissu adipeux régionale ou généralisée, acanthosis nigricans, hypertriglycéridémie sévère ou stéatose hépatique.
• Début précoce, agrégation familiale et insulinosécrétion endogène préservée.

Le diabète pancréatoprive peut être instable. Dans une série ancienne, 78 % des patients insulinotraités atteints de pancréatite chronique rapportaient des hypoglycémies et 17 % des hypoglycémies sévères [2]. L'acidocétose est moins fréquente que dans le diabète de type 1 classique lorsque la sécrétion de glucagon est également diminuée, mais elle peut survenir en cas de carence insulinique marquée, d'infection ou d'interruption du traitement.

Bilan et diagnostic

Confirmer le diabète

En l'absence d'hyperglycémie symptomatique non équivoque, un résultat pathologique doit être confirmé par un nouveau prélèvement, soit par le même test, soit par un autre test diagnostique [1]. L'HbA1c peut être trompeuse en cas d'anémie, d'hémolyse, de transfusion récente, de grossesse, d'insuffisance rénale avancée et de diabète d'installation rapide.

Au cours d'une pancréatite aiguë, d'un sepsis, d'une intervention chirurgicale ou d'une corticothérapie à forte dose, l'hyperglycémie peut être transitoire. L'HbA1c au moment du diagnostic peut aider à identifier une hyperglycémie prolongée antérieure, mais une HbA1c normale n'exclut pas un diabète d'installation rapide.

Évaluer une carence insulinique aiguë

Contrôler la cétonémie, les gaz du sang et les électrolytes en cas de nausées, vomissements, douleurs abdominales, tachypnée, déshydratation ou hyperglycémie marquée. Être particulièrement large dans la mesure des corps cétoniques en cas de :

• traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaire
• pancréatectomie
• peptide C bas ou en diminution rapide
• traitement par inhibiteur de SGLT2
• dégradation clinique rapide.

Le peptide C doit être interprété en fonction de la glycémie concomitante. Un peptide C bas en situation d'hyperglycémie évoque une carence insulinique. Une valeur normale ou élevée au cours d'une hyperglycémie marquée peut néanmoins être insuffisante par rapport au niveau glycémique. L'insuffisance rénale élève le peptide C par diminution de son élimination.

Les auto-anticorps anti-îlots, principalement anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8, sont dosés lorsqu'un diabète de type 1 ou un diabète auto-immun latent fait partie du diagnostic différentiel. Des anticorps négatifs n'excluent pas un diabète induit par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Anamnèse étiologique et examen clinique

Recenser :

1. La date de découverte du diabète par rapport à une pancréatite, une intervention chirurgicale, une transplantation et l'instauration d'un médicament.
2. Alcool, tabagisme, état nutritionnel, poids antérieur et évolution pondérale actuelle.
3. Symptômes gastro-intestinaux et signes de malabsorption.
4. Glucocorticoïde, dose, voie d'administration et horaire de prise.
5. Antipsychotiques, anticancéreux, immunosuppression et traitement antirétroviral.
6. Symptômes endocriniens.
7. Antécédents familiaux, âge au diagnostic chez les apparentés et éléments syndromiques.
8. Répartition des graisses, pigmentation cutanée, acanthosis nigricans et sites d'injection.

Examens ciblés

Dans la pancréatite chronique, un contrôle annuel de la glycémie à jeun et de l'HbA1c est recommandé. Si l'un des tests est anormal, une hyperglycémie provoquée par voie orale avec 75 g de glucose doit être réalisée [4]. Après une pancréatite aiguë, une stratégie pratique consiste à contrôler la glycémie à jeun et l'HbA1c après environ trois mois, puis annuellement, avec des contrôles plus rapprochés après une pancréatite nécrosante ou récidivante [3,5].

Dans la mucoviscidose, une hyperglycémie provoquée par voie orale annuelle est réalisée à partir de l'âge d'environ dix ans dans la pratique internationale, car la glycémie à jeun et l'HbA1c ont une faible sensibilité pour la maladie débutante.

Algorithme de prise en charge

flowchart TD
A["Hyperglycémie ou diabète<br>confirmé"] --> B["Évaluer cétones, équilibre acido-basique<br>et stabilité clinique"]
B -->|"Carence insulinique aiguë"| C["Traiter l'acidocétose<br>ou l'hyperglycémie sévère"]
B -->|"Patient stable"| D["Anamnèse : pancréas, médicaments,<br>endocrinopathie, transplantation"]
D --> E["Peptide C et si besoin<br>auto-anticorps anti-îlots"]
E --> F["Maladie pancréatique ou<br>symptômes de malabsorption"]
F -->|"Oui"| G["Élastase fécale, nutrition<br>et imagerie pancréatique"]
F -->|"Non"| H["Bilan hormonal, génétique<br>ou médicamenteux ciblé"]
G --> I["Traiter le diabète et<br>l'insuffisance exocrine"]
H --> I
C --> I
I --> J["Réévaluer étiologie et traitement<br>après traitement étiologique"]

Diagnostics différentiels

Diabète de type 1

L'acidocétose, une installation rapide des symptômes, un peptide C très bas et des auto-anticorps anti-îlots positifs orientent vers un diabète de type 1. Une pancréatite chronique associée n'exclut pas un diabète de type 1.

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 peut coexister avec une pathologie pancréatique, une endocrinopathie ou un traitement médicamenteux. L'obésité, l'acanthosis nigricans, des antécédents familiaux marqués et un peptide C élevé évoquent une insulinorésistance, mais ne prouvent pas qu'il s'agit d'un diabète de type 2 primitif.

Hyperglycémie de stress

Une maladie aiguë, la douleur, un sepsis, une intervention chirurgicale et l'administration intraveineuse de glucose peuvent provoquer une hyperglycémie transitoire. Si l'HbA1c est normale et que la glycémie se normalise après la guérison, le diagnostic de diabète ne doit pas être posé sans prélèvements de contrôle.

Diabète monogénique

À évoquer devant un début précoce, une agrégation familiale, des auto-anticorps négatifs et un peptide C persistant. Le diabète lié à HNF1B peut notamment ressembler à un diabète pancréatoprive, car une hypoplasie pancréatique et une insuffisance exocrine peuvent en faire partie.

Diabète de type 5

Un récent consensus international a proposé la dénomination de diabète de type 5 pour le diabète survenant chez des sujets jeunes, très minces, ayant une dénutrition prolongée depuis la vie fœtale ou l'enfance, une insulinosécrétion diminuée, une sensibilité à l'insuline normale, des auto-anticorps anti-îlots négatifs et une faible propension à l'acidocétose. Cette entité concerne principalement les pays à revenu faible et intermédiaire et ne doit pas être confondue avec le diabète pancréatoprive ou avec l'insuffisance pondérale habituelle du diabète de type 1 [22].

Traitement

Principes généraux

1. Traiter l'hyperglycémie et une éventuelle carence insulinique aiguë.
2. Traiter ou supprimer la cause déclenchante lorsque cela est possible.
3. Adapter le choix thérapeutique au mécanisme prédominant, carence insulinique ou insulinorésistance.
4. Traiter la dénutrition et l'insuffisance pancréatique exocrine.
5. Prévenir l'hypoglycémie par l'éducation thérapeutique, un capteur de glucose et une titration prudente.
6. Réévaluer le besoin thérapeutique après une intervention chirurgicale, l'arrêt d'un médicament ou la guérison d'une endocrinopathie.

L'objectif d'HbA1c est individualisé. Un objectif d'environ 52 mmol/mol est souvent raisonnable chez un patient stable sans risque hypoglycémique marqué, mais des objectifs moins stricts sont nécessaires en cas de diabète pancréatoprive avec hypoglycémies récidivantes, de cancer avancé ou de comorbidités importantes.

Diabète pancréatoprive

L'insuline est le traitement de première intention en cas d'hyperglycémie marquée, d'amaigrissement, de peptide C bas, de dénutrition, de grossesse, d'hospitalisation ou de maladie pancréatique avancée. Le schéma basal-bolus, le comptage des glucides, la pompe à insuline et la mesure continue du glucose sont utilisés selon les principes du diabète de type 1, mais les doses doivent être titrées prudemment en raison de l'altération de la réponse glucagonique.

La metformine peut être envisagée en cas d'hyperglycémie modérée, notamment avec une HbA1c inférieure à environ 64 mmol/mol, et d'insulinorésistance associée. Les effets indésirables gastro-intestinaux et l'amaigrissement en limitent souvent l'utilisation. Les sulfamides hypoglycémiants exposent à un risque d'hypoglycémie et sont inadaptés en cas d'apports alimentaires irréguliers. Les données concernant les agonistes des récepteurs du GLP-1, les inhibiteurs de la DPP-4 et les inhibiteurs de SGLT2 dans le diabète pancréatoprive sont limitées. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent être inadaptés en cas de faible poids, de nausées, de gastroparésie ou de problèmes nutritionnels actifs. Les inhibiteurs de SGLT2 exigent une grande prudence en cas de carence insulinique en raison du risque d'acidocétose.

L'arrêt du tabac et l'abstinence alcoolique sont recommandés. L'alcool inhibe la production hépatique de glucose et peut provoquer des hypoglycémies prolongées chez les patients insulinotraités.

Extraits pancréatiques et nutrition

Les extraits pancréatiques sont prescrits en cas d'insuffisance exocrine avérée. Les enzymes sont prises au cours du repas et la dose est adaptée à la taille du repas et à sa teneur en graisses. Une efficacité insuffisante est souvent due à une dose trop faible, à un moment de prise inadéquat ou à l'absence de prise lors des collations. Un traitement antisécrétoire gastrique peut être nécessaire en cas d'efficacité insuffisante, en particulier avec les préparations non gastrorésistantes [7].

Un régime très pauvre en graisses doit être évité, car il peut aggraver les carences énergétiques et vitaminiques. Surveiller le poids, la masse musculaire, l'albumine, le magnésium et les vitamines liposolubles. Une ostéodensitométrie est justifiée en cas d'insuffisance exocrine et doit, selon les recommandations d'experts, être répétée tous les un à deux ans [7].

Hyperglycémie cortico-induite

Mesurer la glycémie avant le déjeuner, une à deux heures après le déjeuner ou avant le dîner lorsqu'une prise matinale de prednisolone est utilisée. En cas de valeurs répétées supérieures à 11,1 mmol/L, la surveillance est étendue aux mesures préprandiales et au coucher. Les patients ayant un diabète connu doivent généralement mesurer leur glycémie au moins quatre fois par jour pendant un traitement à forte dose [13,23].

En cas d'hyperglycémie modérée et stable, le traitement existant peut être intensifié. En cas d'hyperglycémie marquée, de maladie aiguë ou de doses de corticoïdes appelées à varier, l'insuline offre la plus grande flexibilité. L'insuline NPH convient souvent à une prise matinale de prednisolone. La dexaméthasone nécessite généralement de l'insuline NPH deux fois par jour ou une insuline basale d'action prolongée. La dose d'insuline doit être réduite lors de la décroissance du glucocorticoïde. Un principe pratique consiste à modifier la dose d'insuline d'environ la moitié de la variation de dose du glucocorticoïde exprimée en pourcentage [13].

Les doses ci-dessous sont des propositions de départ issues de la littérature hospitalière internationale et nécessitent une adaptation individuelle. Une dose initiale plus faible est utilisée en cas d'âge avancé, de DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m², de faibles apports alimentaires ou de risque hypoglycémique élevé.

Les protocoles d'insulinothérapie suédois et les préparations enzymatiques disponibles en Suède peuvent différer des schémas internationaux sur lesquels reposent ces propositions de doses.

Diabète induit par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Traiter l'acidocétose selon le protocole habituel. Un schéma basal-bolus définitif est ensuite nécessaire dans la plupart des cas. La mesure continue du glucose est souvent précieuse. Une corticothérapie à forte dose ne doit pas être administrée dans le but de restaurer l'insulinosécrétion [14,15].

Le traitement oncologique est suspendu pendant la décompensation métabolique aiguë, mais le diabète ne constitue pas automatiquement un motif d'arrêt définitif de l'immunothérapie. La décision est prise conjointement par l'oncologue et l'endocrinologue.

Diabète post-transplantation

L'insuline est utilisée en cas d'hyperglycémie postopératoire précoce. Lorsque la fonction du greffon, la nutrition et l'immunosuppression sont stables, le traitement peut être individualisé. La metformine peut être utilisée en présence d'une fonction rénale suffisante et stable. Les inhibiteurs de la DPP-4 ont un faible risque hypoglycémique, mais n'ont pas de bénéfice cardiorénal démontré. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 constituent une alternative en cas d'obésité, et les inhibiteurs de SGLT2 peuvent être envisagés après stabilisation de la fonction du greffon, en tenant compte du risque d'acidocétose, d'infection génitale, des problèmes urinaires et de la fonction rénale [16].

L'immunosuppression ne doit pas être modifiée de façon systématique pour améliorer l'équilibre glycémique. La survie du greffon et du patient prime. Un relais du tacrolimus, une réduction de la corticothérapie ou un autre schéma ne peuvent être envisagés que dans des cas sélectionnés, en concertation avec un spécialiste de transplantation [16,17].

Endocrinopathie

Le traitement étiologique est essentiel :

• chirurgie ou autre traitement freinateur de la sécrétion de cortisol dans le syndrome de Cushing
• chirurgie, analogue de la somatostatine, pegvisomant ou autre traitement spécifique dans l'acromégalie
• alpha-blocage suivi de chirurgie dans le phéochromocytome ou le paragangliome
• traitement de l'hyperthyroïdie
• traitement antitumoral dans le glucagonome ou le somatostatinome.

La metformine est souvent appropriée lorsque l'insulinorésistance prédomine. L'insuline est nécessaire en cas d'hyperglycémie sévère, de catabolisme ou de dysfonction marquée des cellules bêta. Après traitement étiologique, les doses doivent être rapidement réduites en cas de baisse de la glycémie. Après chirurgie d'un phéochromocytome, la glycémie doit être surveillée étroitement durant le premier jour postopératoire en raison du risque d'hypoglycémie [11].

Lipodystrophie

Les mesures diététiques, l'activité physique et la metformine constituent le traitement de base. En cas d'insulinorésistance marquée, des doses d'insuline très élevées et des formulations d'insuline concentrées peuvent être nécessaires. Les triglycérides, le foie, les reins et le cœur font l'objet d'une surveillance régulière.

La métréleptine est efficace dans la lipodystrophie généralisée avec hypoleptinémie et peut, en milieu spécialisé, être envisagée dans certaines formes partielles sévères. Après son instauration, les besoins en insuline peuvent chuter rapidement. Selon les recommandations internationales, la dose d'insuline chez les patients bien équilibrés peut devoir être initialement réduite d'environ 50 %, avec une surveillance glycémique rapprochée [18]. La disponibilité et les règles de remboursement en Suède peuvent différer de la pratique internationale.

Antipsychotiques et autres médicaments

Ne discuter l'arrêt, la réduction de dose ou le changement de traitement que si la maladie sous-jacente le permet. La metformine est souvent le traitement de première intention en cas de prise de poids et d'hyperglycémie associées aux antipsychotiques. Un agoniste des récepteurs du GLP-1 peut être envisagé en cas d'obésité. Les statines ne doivent normalement pas être arrêtées en raison de leur faible effet diabétogène, car le bénéfice cardiovasculaire est généralement nettement supérieur [12].

Suivi et pronostic

Le diabète secondaire peut être réversible, partiellement réversible ou permanent. La probabilité de rémission est maximale lorsque l'excès hormonal ou l'exposition médicamenteuse est traité précocement, avant l'apparition de lésions définitives des cellules bêta. Le diabète consécutif à une pancréatectomie totale ou aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est en règle générale définitif.

Contrôler après le traitement étiologique :

• le profil glycémique et les hypoglycémies
• l'HbA1c après environ trois mois
• le peptide C si le degré de carence insulinique résiduelle est incertain
• la nécessité d'une décroissance ou d'un arrêt de l'insuline et des autres médicaments
• le poids, la masse musculaire et les marqueurs nutritionnels
• la fonction pancréatique exocrine lorsque cela est pertinent.

Les patients atteints de diabète pancréatoprive sont exposés au risque de rétinopathie, de néphropathie, de neuropathie et de maladie cardiovasculaire et doivent être suivis selon les mêmes principes fondamentaux que les autres diabètes. Une attention particulière doit en outre être portée à la dénutrition, à l'ostéoporose, à l'alcool, au tabagisme et à l'hypoglycémie.

Après une pancréatite aiguë, la glycémie doit être évaluée après environ trois mois, puis annuellement. Après une pancréatite chronique, un contrôle au moins annuel est recommandé. Après une corticothérapie, la glycémie est surveillée jusqu'à normalisation. Si l'hyperglycémie persiste après l'arrêt, l'HbA1c est contrôlée après trois mois, car le traitement peut avoir révélé un diabète de type 2 préexistant.

Dans le diabète post-transplantation, le diabète comme le prédiabète sont associés à un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires, de mortalité et de perte du greffon. Une hyperglycémie provoquée par voie orale régulière doit être envisagée chez les patients à haut risque, même lorsque la glycémie à jeun et l'HbA1c sont normales [16].

Un diabète de découverte récente avec poursuite de l'amaigrissement, dégradation rapide de l'équilibre glycémique ou apparition de symptômes pancréatiques doit conduire à une réévaluation de l'étiologie. Une classification antérieure en diabète de type 2 ne doit pas empêcher la recherche d'un cancer du pancréas ou d'une autre cause secondaire.

Sources

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2. Hart PA et al. Type 3c pancreatogenic diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016. PMID: 28404095
3. Richardson A, Park WG. Acute pancreatitis and diabetes mellitus: a review. Korean J Intern Med 2021. PMID: 33147904
4. Rickels MR et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology 2013. PMID: 23890130
5. Śliwińska-Mossoń M et al. The Cause and Effect Relationship of Diabetes after Acute Pancreatitis. Biomedicines 2023. PMID: 36979645
6. Hajibandeh S et al. Accuracy of the END-PAC Model in Predicting the Risk of Developing Pancreatic Cancer in Patients with New-Onset Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomedicines 2023. PMID: 38002040
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8. Onady GM, Stolfi A. Drug treatments for managing cystic fibrosis-related diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2020. PMID: 33075159
9. Popoviciu MS et al. Diabetes Mellitus Secondary to Endocrine Diseases: An Update of Diagnostic and Treatment Particularities. Int J Mol Sci 2023. PMID: 37628857
10. Sharma A, Vella A. Glucose metabolism in Cushing's syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2020. PMID: 32250974
11. Lopez C et al. Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma. Int J Mol Sci 2023. PMID: 36982228
12. Jain AB, Lai V. Medication-Induced Hyperglycemia and Diabetes Mellitus: A Review of Current Literature and Practical Management Strategies. Diabetes Ther 2024. PMID: 39085746
13. Aberer F et al. A Practical Guide for the Management of Steroid Induced Hyperglycaemia in the Hospital. J Clin Med 2021. PMID: 34065762
14. Wu L et al. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023. PMID: 37220262
15. Castinetti F et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocr Relat Cancer 2019. PMID: 30400055
16. Sharif A et al. International consensus on post-transplantation diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 2024. PMID: 38171510
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18. Brown RJ et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016. PMID: 27710244
19. Cummins NW. Metabolic Complications of Chronic HIV Infection: A Narrative Review. Pathogens 2022. PMID: 35215140
20. Adams PC, Ryan JD. Diagnosis and Treatment of Hemochromatosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2025. PMID: 39889898
21. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young. J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
22. Wadivkar P et al. Classifying a distinct form of diabetes in lean individuals with a history of undernutrition: an international consensus statement. Lancet Glob Health 2025. PMID: 40975084
23. Roberts A et al. Management of hyperglycaemia and steroid glucocorticoid therapy: a guideline from the Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care group. Diabet Med 2018. PMID: 30152586