Hypertriglycéridémie : prise en charge et risque cardiovasculaire

Définition et physiopathologie

L’hypertriglycéridémie (HTG) se définit par une augmentation de la concentration des triglycérides circulants. Les dosages à jeun comme ceux réalisés sans être à jeun fournissent des informations pronostiques sur le risque cardiovasculaire.

Les seuils varient selon les recommandations :

Les lipoprotéines riches en triglycérides, les lipoprotéines résiduelles et l’insulinorésistance sont associées à la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), en particulier dans l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs. La relation entre les concentrations de triglycérides et les maladies aortiques est moins clairement établie, bien que les triglycérides puissent contribuer au développement et à la progression des lésions aortiques.

L’HTG sévère, en particulier lorsqu’elle est associée à une chylomicronémie, présente une association observationnelle bien établie avec la pancréatite aiguë. Aucun essai clinique n’a démontré de manière définitive qu’une réduction pharmacologique des triglycérides prévient la pancréatite ; néanmoins, un traitement est généralement considéré comme approprié lorsque les triglycérides dépassent 500 mg/dL afin de réduire ce risque. Les implications de la chylomicronémie elle-même sur le risque d’ASCVD restent incertaines, tandis que l’HTG modérée, approximativement comprise entre 150 et 500 mg/dL, est associée à une augmentation du risque d’ASCVD. La prise en charge dans cette plage vise donc principalement la prévention de l’ASCVD et la réduction du LDL-C, du non-HDL-C et de l’apolipoprotéine B.

Causes et facteurs secondaires

La recherche de facteurs secondaires est une première étape essentielle. Les causes reconnues comprennent :

• Diabète et insulinorésistance

• Maladie thyroïdienne

• Maladie rénale

• Consommation excessive d’alcool

• Régimes riches en glucides ou en lipides

• Glucocorticoïdes

• Bêtabloquants

• Traitement œstrogénique

• Certains traitements antirétroviraux

• Médicaments post-transplantation, notamment les corticoïdes, la ciclosporine et le sirolimus

En transplantation, les corticoïdes peuvent favoriser l’insulinorésistance, la synthèse des acides gras libres et la production de lipoprotéines de très basse densité. La ciclosporine augmente le LDL-cholestérol, en partie en réduisant la disponibilité des récepteurs des LDL. Le tacrolimus semble avoir un effet moins défavorable sur les lipides. Le sirolimus peut entraîner une élévation particulièrement importante des triglycérides, notamment des augmentations dose-dépendantes.

Chez les personnes vivant avec le VIH, le traitement antirétroviral peut contribuer à l’HTG. La réduction de la consommation d’alcool et de glucides, ainsi que l’envisagement d’un remplacement par des antirétroviraux ayant moins d’effets indésirables lipidiques, peuvent améliorer les concentrations de triglycérides, à condition de maintenir la suppression virale. Une modification du traitement antirétroviral n’est pas recommandée chez les patients ayant déjà présenté un échec virologique si elle risque d’entraîner une perte de la suppression virale.

Présentation clinique et symptômes

Le matériel source ne décrit pas de symptômes spécifiques ni de manifestations physiques de l’HTG. L’HTG modérée est principalement abordée comme un marqueur de risque cardiovasculaire, tandis que l’HTG sévère est cliniquement importante en raison de son association avec la pancréatite aiguë.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation doit déterminer :

• La concentration des triglycérides et le statut à jeun ou non à jeun au moment du prélèvement.

• La présence d’une ASCVD, d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou d’une maladie aortique.

• Les causes secondaires, en particulier le diabète, les maladies thyroïdienne et rénale, la consommation excessive d’alcool, les facteurs alimentaires et les médicaments concernés.

• La catégorie de risque cardiovasculaire et l’adéquation du traitement visant à réduire le LDL-C.

• En cas d’HTG primaire sévère, la nécessité d’une évaluation lipidologique spécialisée.

Une évaluation cardiovasculaire complète doit comporter l’analyse des facteurs de risque modifiables et des maladies associées. Le matériel fourni ne précise pas de protocole d’examen clinique diagnostique ni de signes caractéristiques à l’examen.

Examens diagnostiques et résultats biologiques

Évaluation lipidique

Les concentrations de triglycérides doivent être interprétées conjointement avec le LDL-C, le non-HDL-C et l’apolipoprotéine B, en particulier en cas d’HTG modérée, lorsque les priorités thérapeutiques sont la réduction du risque d’ASCVD et la diminution des lipoprotéines athérogènes.

Les résultats des dosages des triglycérides à jeun et sans être à jeun sont tous deux informatifs. Des valeurs durablement élevées doivent conduire à rechercher des causes secondaires et à réévaluer l’observance des mesures hygiéno-diététiques et du traitement hypolipémiant.

Évaluation biologique associée

Le matériel source identifie le diabète, les maladies thyroïdienne et rénale comme d’importants facteurs secondaires, mais ne prescrit pas de bilan biologique spécifique. Il indique également qu’une surveillance de la créatine phosphokinase et des enzymes hépatiques est appropriée lorsqu’une statine est associée à un fibrate chez des personnes recevant un traitement antirétroviral.

Risque cardiovasculaire associé à l’hypertriglycéridémie

Des triglycérides supérieurs à 1.7 mmol/L (150 mg/dL) sont associés à une augmentation du risque cardiovasculaire. Toutefois, un traitement pharmacologique visant à réduire les triglycérides est généralement réservé aux patients à haut risque présentant des concentrations supérieures à 2.3 mmol/L (200 mg/dL) qui restent élevées malgré une intervention sur le mode de vie.

Les données en faveur des fibrates dans la prévention cardiovasculaire sont limitées. Dans l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs, les fibrates n’ont pas démontré de bénéfice par rapport au placebo sur les événements cardiovasculaires indésirables majeurs ni sur les événements coronaires et cérébrovasculaires. L’utilisation systématique des fibrates à la seule fin de prévenir les événements cardiovasculaires n’est donc pas recommandée dans les recommandations fournies.

L’icosapent éthyl a démontré une réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients présentant une HTG, bien que son effet spécifique dans les maladies artérielles périphériques et aortiques reste inexploré.

Principes de prise en charge

Intervention sur le mode de vie et l’alimentation

Tous les patients présentant une HTG doivent recevoir des conseils intensifs concernant le mode de vie et l’alimentation. Les principales mesures comprennent :

• Réduction de la consommation excessive d’alcool

• Réduction des excès alimentaires en glucides et en lipides

• Optimisation du poids corporel

• Activité physique régulière

• Amélioration du contrôle glycémique en présence d’un diabète ou d’une insulinorésistance

• Correction des autres facteurs de risque cardiovasculaire modifiables

Chez les personnes vivant avec le VIH, une restriction calorique et l’exercice doivent être utilisés afin de se rapprocher du poids idéal. L’entraînement en résistance a été associé à une diminution des triglycérides à jeun et de la masse du tissu adipeux, ainsi qu’à une augmentation de la masse musculaire, bien que les seules mesures hygiéno-diététiques ne permettent souvent pas d’obtenir un contrôle lipidique suffisant.

Traitement des causes secondaires

Les facteurs secondaires doivent être activement recherchés et traités. Cela comprend :

• Améliorer le contrôle du diabète

• Prendre en charge une maladie thyroïdienne

• Traiter une maladie rénale

• Réévaluer les glucocorticoïdes, les bêtabloquants, le traitement œstrogénique et les autres médicaments potentiellement contributifs

• Réduire la consommation d’alcool

• Réévaluer la teneur en glucides et en lipides de l’alimentation

• Envisager une modification du traitement antirétroviral ou du traitement de transplantation lorsque cela est cliniquement sûr

Traitement ciblé sur le LDL-C

Le traitement par statine doit être optimisé chez les patients présentant une HTG. En cas d’HTG modérée, la réduction du LDL-C, du non-HDL-C et de l’apolipoprotéine B demeure au cœur de la prévention de l’ASCVD.

Les fibrates sont principalement des médicaments réduisant les triglycérides et peuvent augmenter le HDL-C, mais les données disponibles ne soutiennent pas leur utilisation systématique pour prévenir les événements cardiovasculaires. En cas d’HTG sévère, un fibrate ou une préparation d’acides gras oméga-3 peut être ajouté aux mesures hygiéno-diététiques et au traitement par statine optimisé.

Hypertriglycéridémie sévère

Lorsque les triglycérides dépassent 500 mg/dL, une intervention est généralement considérée comme appropriée afin de réduire le risque de pancréatite. La prise en charge comprend une modification de l’alimentation, l’abstention d’alcool, le traitement du diabète et l’optimisation du traitement par statine. Des fibrates ou des acides gras oméga-3 peuvent être ajoutés.

Lorsque les triglycérides dépassent 10 mmol/L (900 mg/dL), ils doivent être réduits par une combinaison de mesures, comprenant un traitement pharmacologique, une restriction de la consommation d’alcool, le traitement du diabète et l’arrêt du traitement œstrogénique lorsqu’il est pertinent. Une HTG primaire sévère doit conduire à envisager l’orientation vers un spécialiste des lipides.

Traitement pharmacologique

Statines

Les statines constituent le principal traitement pharmacologique visant à réduire le risque d’ASCVD chez les patients présentant une HTG. Le traitement doit être optimisé avant d’envisager un traitement complémentaire ciblant les triglycérides.

Chez les personnes vivant avec le VIH, le choix de la statine doit tenir compte des interactions avec les antirétroviraux :

• La pravastatine et la fluvastatine posent moins de problèmes d’interactions, mais sont moins puissantes pour réduire le LDL-C.

• La rosuvastatine et l’atorvastatine conviennent lorsqu’une réduction intensive du LDL-C est nécessaire, mais une adaptation posologique peut être requise.

• Avec les inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, tels que l’atazanavir ou le lopinavir, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour et celle de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour.

• La lovastatine et la simvastatine sont contre-indiquées avec les inhibiteurs de protéase et l’éfavirenz en raison du risque d’exposition excessive aux statines et de rhabdomyolyse.

• La pitavastatine présente un potentiel limité d’interactions médicamenteuses, car elle subit une glucuronidation. Dans un essai portant sur les événements cardiovasculaires chez des personnes vivant avec le VIH, la pitavastatine était administrée à raison de 4 mg/jour.

• L’ézétimibe est une option chez les patients intolérants aux statines et peut être ajouté chez les patients à très haut risque qui n’obtiennent pas une réduction suffisante du LDL-C.

• L’acide bempédoïque constitue une autre option en cas d’intolérance aux statines ; le matériel fourni rapporte une réduction du LDL-C supérieure de 21 % à celle du placebo et une réduction de 13 % des événements cardiovasculaires indésirables majeurs dans une population sans VIH.

• Les chélateurs des acides biliaires ne sont pas recommandés chez les patients infectés par le VIH, car ils peuvent augmenter les triglycérides et leurs effets sur l’absorption des antirétroviraux n’ont pas été suffisamment étudiés.

• Les inhibiteurs de PCSK9 peuvent réduire substantiellement le LDL-C tout en évitant les interactions médicamenteuses liées aux statines. Dans un essai randomisé mené chez des personnes vivant avec le VIH, l’évolocumab a réduit le LDL-C de 57 % en 24 semaines ; un LDL-C inférieur à 70 mg/dL a été obtenu chez 73 % des patients recevant l’évolocumab contre 8 % des patients recevant le placebo.

Icosapent éthyl

L’icosapent éthyl est un ester éthylique purifié de l’acide eicosapentaénoïque. Il peut être envisagé en association avec une statine chez les patients à haut risque ou à très haut risque dont les triglycérides à jeun restent compris entre 135 et 499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L).

La recommandation des recommandations est la suivante :

D’autres recommandations décrivent une dose d’icosapent éthyl de 2–4 g/jour. Dans l’essai portant sur les événements cardiovasculaires cité dans le matériel source, le schéma thérapeutique était de 2 g deux fois par jour en complément des statines.

Chez les patients infectés par le VIH, les acides gras oméga-3 n’entraînent généralement pas d’interactions médicamenteuses importantes, bien que certaines préparations d’huile de poisson puissent augmenter modestement le LDL-C. L’icosapent éthyl a démontré un bénéfice cardiovasculaire chez des personnes présentant une maladie cardiovasculaire ou un diabète associé à d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, avec des triglycérides à jeun de 150–499 mg/dL.

Fibrates

Les fibrates réduisent les triglycérides et peuvent augmenter le HDL-C, mais les données en faveur d’une réduction des événements cardiovasculaires sont limitées. Ils ne sont pas recommandés systématiquement pour la prévention cardiovasculaire et n’ont montré aucun bénéfice par rapport au placebo dans l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs d’après les données synthétisées dans le matériel source.

Ils peuvent néanmoins être envisagés en cas d’HTG sévère, notamment lorsque l’objectif thérapeutique est de réduire les triglycérides et d’atténuer le risque de pancréatite. Chez les personnes vivant avec le VIH, les fibrates peuvent interagir avec les statines et certains traitements antirétroviraux. Chez les patients recevant une statine, un fibrate et un traitement antirétroviral, les enzymes hépatiques et la créatine phosphokinase doivent être surveillées.

Acides gras oméga-3

Les acides gras oméga-3 peuvent être ajoutés en cas d’HTG sévère. Chez les patients infectés par le VIH, les préparations d’huile de poisson réduisent les triglycérides et entraînent généralement peu d’interactions médicamenteuses importantes, bien que certaines préparations puissent augmenter modestement le LDL-C.

Volanésorsène

Le volanésorsène peut être envisagé dans le syndrome de chylomicronémie familiale associé à une HTG sévère :

Autres agents

Les inhibiteurs de PCSK9 sont principalement des médicaments réduisant le LDL-C plutôt que des traitements standards ciblant les triglycérides. Le matériel fourni les mentionne parmi les interventions pharmacologiques disponibles pour la prise en charge des triglycérides, mais ne fournit pas d’indication ni de posologie spécifiques concernant les triglycérides.

Les nutraceutiques hypolipémiants peuvent faciliter l’observance du traitement ou l’atteinte des objectifs de LDL-C en pratique clinique, mais aucune étude de pronostic n’est citée comme démontrant une prévention de la morbidité ou de la mortalité cardiovasculaires.

Situations cliniques particulières

Diabète et maladie coronarienne

Les patients diabétiques présentant une maladie coronarienne avérée nécessitent une prise en charge globale des facteurs de risque, comprenant une intervention sur le mode de vie et le traitement de l’obésité, de l’hypertension et de la dyslipidémie. Chez les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie coronarienne, les inhibiteurs de SGLT2 et/ou les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont recommandés afin de réduire les événements cardiovasculaires.

Maladie rénale chronique et diabète

Les patients diabétiques atteints de maladie rénale chronique présentent une augmentation progressive du risque cardiovasculaire à mesure que diminue le débit de filtration glomérulaire estimé. Un traitement fondé sur une statine réduit les événements athéroscléreux majeurs, mais ne ralentit pas de manière significative la progression de la maladie rénale chronique.

L’objectif est d’obtenir la plus grande réduction absolue du LDL-C pouvant être atteinte en toute sécurité. Une réduction intensive du LDL-C par statine, seule ou associée à l’ézétimibe, s’est révélée sûre dans les populations atteintes de maladie rénale chronique décrites. L’évolocumab conserve son effet de réduction du LDL-C au stade G3 de la maladie rénale chronique, les bénéfices cardiovasculaires ne semblant pas modifiés par le débit de filtration glomérulaire estimé initial.

Insuffisance cardiaque

De faibles concentrations de cholestérol dans l’insuffisance cardiaque sont associées à une augmentation de la mortalité. L’instauration d’un traitement hypolipémiant n’est pas recommandée dans l’insuffisance cardiaque en l’absence d’indication impérative. Ce principe se distingue du traitement d’une ASCVD établie ou de toute autre indication claire d’un traitement hypolipémiant.

Transplantation cardiaque

Après la transplantation, le cholestérol total, le LDL-cholestérol et les triglycérides augmentent fréquemment vers le troisième mois, puis diminuent partiellement au cours de l’année suivante. Les corticoïdes, la ciclosporine, le sirolimus et d’autres médicaments de transplantation peuvent y contribuer.

Les statines restent le traitement de référence et doivent être administrées indépendamment des concentrations de LDL chez les receveurs d’une transplantation cardiaque. Le matériel source associe le traitement par statine à une amélioration de la survie à un an et décrit des bénéfices de la pravastatine et de la simvastatine sur la survie, la sévérité du rejet et la vasculopathie de l’allogreffe cardiaque. Les inhibiteurs de PCSK9 ont été rapportés comme sûrs et efficaces pour réduire le LDL-C, bien que des études de pronostic restent nécessaires.

Seuils thérapeutiques fondés sur les recommandations

Une synthèse pratique des recommandations fournies est présentée ci-dessous :

Pronostic et suivi

L’HTG modérée est associée à une augmentation du risque d’ASCVD, tandis que l’HTG sévère est associée à un risque de pancréatite, en particulier en présence d’une chylomicronémie. L’effet précis de la réduction des triglycérides sur la prévention de la pancréatite reste non démontré dans les essais cliniques, mais une intervention en cas de concentrations élevées est considérée comme une pratique clinique appropriée.

Le suivi doit réévaluer :

• Les concentrations de triglycérides, de LDL-C, de non-HDL-C et, lorsqu’elle est dosée, d’apolipoprotéine B

• L’observance des mesures alimentaires et hygiéno-diététiques

• La consommation d’alcool

• Le contrôle glycémique

• Les maladies thyroïdienne et rénale

• Les causes secondaires liées aux médicaments

• Les interactions médicamenteuses

• Les enzymes hépatiques et la créatine phosphokinase lors de l’utilisation d’une association statine–fibrate avec un traitement antirétroviral

• Les signes de progression de l’ASCVD ou de pancréatite

Chez les patients présentant une HTG sévère persistante ou une HTG primaire, une évaluation lipidologique spécialisée doit être envisagée. Chez les receveurs d’une transplantation et les patients recevant des traitements complexes, la prise en charge lipidique doit être intégrée à la surveillance des complications cardiovasculaires et coordonnée entre les équipes spécialisées concernées.