Diabète monogénique (MODY) : diagnostic et traitement

Résumé

Le maturity-onset diabetes of the young, ou MODY, regroupe un ensemble hétérogène de diabètes monogéniques dus principalement à une altération de la détection du glucose ou de l'insulinosécrétion. Le diagnostic doit être évoqué devant un diabète ou une hyperglycémie persistante à un âge jeune lorsque le tableau clinique ne correspond ni à un diabète de type 1 ni à un diabète de type 2, en particulier en cas d'autoanticorps anti-îlots négatifs, de peptide C conservé, d'insulinorésistance faible ou normale et de diabète sur plusieurs générations. L'absence d'antécédents familiaux ou la présence d'une obésité n'excluent toutefois pas un MODY. Le diagnostic repose sur l'analyse de génétique moléculaire et ne doit pas se fonder uniquement sur des critères cliniques.

Le diagnostic génétique oriente la prise en charge. Le MODY-GCK entraîne habituellement une hyperglycémie à jeun modérée, stable et présente toute la vie, sans nécessité de traitement hypoglycémiant, sauf au cours de certaines grossesses. Les MODY-HNF1A et MODY-HNF4A entraînent une défaillance progressive de l'insulinosécrétion et sont traités en première intention par un sulfamide hypoglycémiant à faible dose, avec une vigilance particulière vis-à-vis des hypoglycémies. Le MODY-HNF1B est un syndrome multisystémique comportant surtout des malformations rénales et urogénitales, et nécessite souvent de l'insuline. La grossesse doit être prise en charge de façon pluridisciplinaire, car le génotype fœtal peut influencer la croissance et le risque néonatal, en particulier dans les MODY-GCK et MODY-HNF4A. Les apparentés au premier degré d'une personne porteuse d'un variant pathogène certain doivent se voir proposer un test génétique ciblé et un conseil génétique.

Contexte et épidémiologie

Le MODY est la forme la plus fréquente de diabète monogénique. Le terme désignait à l'origine un diabète autosomique dominant, de début précoce, ne nécessitant pas d'insuline au diagnostic. Cette définition classique est trop restrictive. Le MODY peut débuter après l'âge de 25 ans, survenir chez des personnes en surpoids et parfois nécessiter de l'insuline dès le diagnostic. Une définition plus utile est celle d'un diabète non auto-immun ou d'une hyperglycémie persistante non auto-immune, causés par un variant pathogène à effet majeur dans un gène unique [1].

On estime que le MODY représente environ 1,1 à 6,5 % des diabètes de l'enfant et de l'adolescent, selon la population et la méthode de sélection. Entre 50 et 90 % des cas seraient classés à tort comme diabète de type 1 ou de type 2 [2]. Dans un dépistage britannique systématique d'enfants et d'adolescents par dosage du peptide C, des autoanticorps puis analyse génétique, 2,5 % présentaient un diabète monogénique. Environ la moitié des cas attendus n'avaient pas été diagnostiqués auparavant [3]. Au Royaume-Uni, l'amélioration de la formation, les modèles cliniques de probabilité et des panels génétiques plus larges ont permis de tripler en dix ans le nombre de cas confirmés génétiquement [4].

Les causes les plus fréquentes sont des variants pathogènes dans :

• GCK, anciennement appelé MODY2
• HNF1A, anciennement appelé MODY3
• HNF4A, anciennement appelé MODY1
• HNF1B, anciennement appelé MODY5

GCK, HNF1A et HNF4A représentent ensemble la majorité des MODY confirmés génétiquement dans les populations européennes, mais la répartition varie considérablement selon les pays et les groupes ethniques [2]. Des variants dans d'autres gènes, notamment ABCC8, KCNJ11, INS, PDX1, NEUROD1 et CEL, peuvent également donner un diabète de type MODY. Les preuves concernant certains gènes MODY proposés historiquement, par exemple BLK, KLF11 et PAX4, sont insuffisantes ou controversées. Un résultat dans l'un de ces gènes doit donc être interprété avec une prudence particulière [5].

Les formes les plus fréquentes se transmettent sur le mode autosomique dominant. Chaque enfant d'un porteur a alors une probabilité de 50 % d'hériter du variant. Une pénétrance incomplète, un âge de début variable et une hyperglycémie modérée méconnue peuvent rendre l'arbre généalogique difficile à interpréter. Les variants de HNF1B et les grandes délétions surviennent en outre souvent de novo, si bien que l'absence d'antécédents familiaux est fréquente.

Cette revue porte sur le MODY et les diabètes monogéniques apparentés au MODY qui débutent après la période néonatale. Tout diabète diagnostiqué avant l'âge de 6 mois doit faire l'objet d'un bilan distinct à la recherche d'un diabète néonatal [6].

Physiopathologie

Le mécanisme génétique détermine à la fois le phénotype et le traitement.

MODY-GCK

La glucokinase joue le rôle de capteur du glucose dans les cellules bêta pancréatiques et participe à la régulation du métabolisme hépatique du glucose. Un variant hétérozygote inactivateur de GCK élève le seuil de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. L'organisme régule donc la glycémie autour d'une valeur un peu plus élevée que la normale. Il en résulte une hyperglycémie à jeun modérée dès la naissance, mais une capacité d'insulinosécrétion conservée et une faible progression au cours du temps [7].

Comme la régulation défend ce niveau glycémique plus élevé, ni les antidiabétiques oraux ni des doses modérées d'insuline n'entraînent de baisse durable et significative de l'HbA1c. Cela distingue le MODY-GCK des formes progressives de diabète.

MODY-HNF1A et MODY-HNF4A

HNF1A et HNF4A codent des facteurs de transcription qui régulent le développement et la fonction des cellules bêta, du foie et d'autres organes. Les variants pathogènes entraînent une détérioration progressive de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. La glycémie à jeun peut être normale ou seulement légèrement élevée au début de l'évolution, alors que l'élévation postprandiale du glucose est marquée.

Le défaut cellulaire se situe en amont du canal potassique ATP-dépendant de la cellule bêta. Les sulfamides hypoglycémiants peuvent donc contourner une partie du défaut en fermant le canal et en stimulant la libération d'insuline. Cela explique la sensibilité marquée au traitement, surtout dans le MODY-HNF1A [8].

HNF1A régule également l'expression de SGLT2 dans les tubules rénaux. La diminution de la fonction de HNF1A abaisse le seuil rénal du glucose, ce qui peut entraîner une glycosurie pour des glycémies inférieures à 10 mmol/L, parfois avant l'apparition d'un diabète patent.

MODY-HNF1B

HNF1B est exprimé au cours du développement embryonnaire dans les reins, le pancréas, le foie et les organes génitaux. Les variants pathogènes ou la délétion de la région chromosomique 17q12 peuvent entraîner des kystes rénaux, une dysplasie rénale, des malformations urogénitales, une hypoplasie pancréatique et une insuffisance pancréatique exocrine. Le diabète résulte d'une carence insulinique associée à une insulinorésistance variable. La réponse aux sulfamides hypoglycémiants est donc nettement moins bonne que dans les MODY-HNF1A et MODY-HNF4A [9].

Tableau clinique

Quand suspecter un MODY

Aucune caractéristique clinique isolée n'a une sensibilité et une spécificité suffisantes. La suspicion doit reposer sur une évaluation globale.

Les éléments en faveur d'un MODY sont :

• un diabète ou une hyperglycémie persistante avant l'âge de 30 à 35 ans
• un diabète sur au moins deux générations consécutives, en particulier avec un phénotype similaire et un début précoce
• des autoanticorps anti-îlots négatifs
• un peptide C détectable plusieurs années après le début du diabète
• de faibles besoins en insuline et l'absence d'acidocétose, sauf en cas d'arrêt manifeste du traitement
• l'absence d'obésité marquée, d'acanthosis nigricans ou d'autre insulinorésistance évidente
• une réponse étonnamment bonne à une faible dose de sulfamide hypoglycémiant
• une hyperglycémie à jeun stable et asymptomatique, ne variant que très peu sur plusieurs années
• des signes syndromiques, par exemple kystes rénaux, malformation génitale, hypoplasie pancréatique ou insuffisance pancréatique exocrine
• une macrosomie néonatale ou une hypoglycémie néonatale chez le patient ou chez des apparentés.

Le MODY peut coexister avec une obésité et une insulinorésistance acquise. L'obésité diminue donc la probabilité d'un MODY sans exclure le diagnostic. De même, un autoanticorps positif n'exclut pas totalement un diagnostic monogénique concomitant, même si une telle association est rare [5].

Phénotype des formes génétiques fréquentes

Dans le MODY-GCK, la glycémie à jeun est habituellement de 5,5 à 8,0 mmol/L et l'HbA1c le plus souvent de 38 à 60 mmol/mol. L'élévation de la glycémie après charge orale en glucose est souvent inférieure à 4,6 mmol/L, mais une hyperglycémie provoquée par voie orale ne permet ni de confirmer ni d'exclure le diagnostic [10,11].

Dans le MODY-HNF1A, environ 63 % des porteurs développent un diabète avant 25 ans, 79 % avant 35 ans et 96 % avant 55 ans. La pénétrance dépend du type de variant, du contexte familial et de facteurs métaboliques [1]. Des symptômes osmotiques peuvent survenir, mais l'acidocétose est rare tant qu'une certaine insulinosécrétion persiste.

Dans le MODY-HNF4A, les porteurs du variant peuvent avoir été macrosomes à la naissance. Environ la moitié des enfants porteurs du variant sont macrosomes et environ 15 % présentent une hypoglycémie néonatale hyperinsulinique [12].

Dans le MODY-HNF1B, les atteintes rénales précèdent souvent le diabète. Les antécédents familiaux sont assez souvent absents. Un diabète sans atteinte rénale ni autre atteinte d'organe est possible, mais moins typique.

Bilan et diagnostic

Évaluation clinique initiale

Documenter :

1. L'âge, l'IMC et les symptômes au début du diabète.
2. La survenue d'une acidocétose et les besoins initiaux en insuline.
3. Les traitements actuels et antérieurs ainsi que la réponse aux sulfamides hypoglycémiants.
4. Les antécédents familiaux de diabète gestationnel, d'hypoglycémie néonatale et les poids de naissance.
5. Le diabète et son mode de traitement chez les apparentés au premier, deuxième et troisième degré.
6. Une néphropathie, des malformations génitales, une surdité, une atteinte hépatique, une pathologie pancréatique et des symptômes neurologiques.
7. L'origine ethnique et l'existence d'une consanguinité.

Il est utile d'établir un arbre généalogique sur au moins trois générations. Un mode de transmission autosomique dominant renforce la suspicion, mais son absence n'exclut pas un MODY.

Examens biologiques

Autoanticorps anti-îlots

En cas de diabète récent, il convient de doser au minimum les anticorps anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8 lorsque la classification du diabète est incertaine. Les autoanticorps anti-insuline sont surtout informatifs avant l'administration d'insuline exogène. La positivité de plusieurs anticorps est fortement en faveur d'un diabète de type 1.

Dans une cohorte pédiatrique suédoise, le MODY a été identifié efficacement chez les enfants dépourvus d'autoanticorps et ayant une HbA1c inférieure à 58 mmol/mol au diagnostic. La négativité des autoanticorps était le facteur discriminant le plus puissant, mais ces critères de sélection peuvent être moins performants dans les populations où le diabète de type 2 du sujet jeune est plus fréquent [2].

Peptide C

Le peptide C doit être interprété en fonction de la glycémie concomitante et de l'ancienneté du diabète. Un peptide C détectable au cours de la période qui suit le début d'un diabète de type 1 n'a pas de valeur diagnostique, car une rémission partielle est fréquente. En revanche, la persistance du peptide C après plus de 3 à 5 ans d'évolution plaide contre un diabète de type 1 avéré.

Dans une étude, un rapport peptide C/créatinine urinaire stimulé d'au moins 0,2 nmol/mmol après plus de 5 ans de diabète distinguait les MODY-HNF1A et MODY-HNF4A du diabète de type 1 avec une sensibilité de 97 % et une spécificité de 96 %. Cette méthode distingue en revanche mal le MODY du diabète de type 2 et dépend de la fonction rénale [13]. Le peptide C plasmatique est plus souvent utilisé en pratique clinique courante en Suède.

Autres examens ciblés

• Créatinine, DFGe, rapport albumine/créatinine urinaire, magnésium, urate et bilan hépatique en cas de suspicion de MODY-HNF1B.
• Élastase fécale en cas de stéatorrhée, de poids faible ou de suspicion d'insuffisance pancréatique exocrine.
• Bilan lipidique et pression artérielle dans le cadre de l'évaluation habituelle du risque.
• La CRP ultrasensible peut être très basse dans le MODY-HNF1A, mais le chevauchement avec les autres formes de diabète est trop important pour que cet examen ait une valeur diagnostique.
• Une glycosurie pour une glycémie relativement modérée peut orienter vers un MODY-HNF1A, mais manque de spécificité.

Modèle clinique de probabilité

Le calculateur MODY d'Exeter repose notamment sur l'âge au diagnostic, l'IMC, l'HbA1c, le sexe, le traitement et les antécédents parentaux. Dans l'étude princeps, la statistique C était de 0,95 face au diabète de type 1 et de 0,98 face au diabète de type 2. Le modèle était plus sensible que les critères classiques de début avant 25 ans et de diabète chez un parent [14].

Le calculateur est principalement validé pour les MODY-GCK, MODY-HNF1A et MODY-HNF4A chez des personnes d'origine européenne diagnostiquées avant l'âge de 35 ans. Une faible probabilité calculée ne doit pas empêcher une analyse génétique en présence d'éléments syndromiques évidents, par exemple kystes rénaux et diabète.

Indications de l'analyse génétique

L'analyse génétique doit être envisagée en particulier en cas de :

• diabète avant l'âge de 30 ans, autoanticorps négatifs, peptide C conservé et absence d'obésité marquée
• hyperglycémie à jeun modérée persistante chez l'enfant ou le jeune adulte, indépendamment des antécédents familiaux
• suspicion de MODY-GCK pendant la grossesse, en particulier en cas de glycémie à jeun d'au moins 5,5 mmol/L et d'IMC inférieur à 25 kg/m²
• diabète associé à des kystes rénaux, une dysplasie rénale, une malformation génitale ou une hypoplasie pancréatique
• diabète avec mode de transmission autosomique dominant évident
• diabète traité par insuline avec des besoins insuliniques étonnamment faibles et un peptide C persistant plusieurs années après le début
• diabète diagnostiqué avant l'âge de 6 mois, y compris chez un patient désormais adulte [15].

flowchart TD
A["Diabète ou hyperglycémie persistante<br>de phénotype atypique"] --> B["Préciser âge de début, IMC,<br>arbre généalogique et signes syndromiques"]
B --> C["Doser autoanticorps anti-îlots<br>et peptide C avec glycémie concomitante"]
C -->|"Autoanticorps positifs et peptide C bas"| D["Diabète de type 1 le plus probable<br>réévaluer si discordance persistante"]
C -->|"Autoanticorps négatifs et peptide C conservé"| E["Évaluer la probabilité de MODY<br>et les indices phénotypiques spécifiques"]
E -->|"Hyperglycémie à jeun modérée stable"| F["Suspecter un MODY-GCK"]
E -->|"Diabète progressif et antécédents familiaux"| G["Suspecter un MODY-HNF1A ou MODY-HNF4A"]
E -->|"Atteinte rénale, génitale ou pancréatique"| H["Suspecter un MODY-HNF1B"]
E -->|"Autre tableau atypique ou syndromique"| I["Panel large de diabète monogénique"]
F --> J["Analyse de génétique moléculaire"]
G --> J
H --> J
I --> J
J -->|"Variant pathogène ou probablement pathogène"| K["Traitement spécifique du gène,<br>suivi et dépistage familial"]
J -->|"VSI ou analyse négative"| L["Réévaluer le phénotype et le résultat<br>avec un généticien clinicien"]

Choix de la méthode génétique

Un panel ciblé par séquençage massivement parallèle (NGS) est la méthode de première intention lorsque plusieurs gènes sont possibles. Le panel doit inclure les gènes établis du diabète monogénique et permettre de détecter les variations du nombre de copies pertinentes. Les atteintes de HNF1B sont souvent dues à des délétions, ce qui impose une analyse fiable du nombre de copies. En cas de suspicion de diabète et surdité de transmission maternelle, une analyse distincte de l'ADN mitochondrial est nécessaire, habituellement à la recherche du variant m.3243A>G [15].

Si le phénotype est très évocateur d'un MODY-GCK, une analyse ciblée peut être raisonnable. En cas de panel négatif et de forte suspicion persistante, un séquençage de l'exome ou du génome peut être envisagé en génétique clinique ou dans un centre spécialisé. Un séquençage plus large augmente cependant le risque de découvertes secondaires et de variants de signification incertaine [16].

Interprétation du résultat génétique

Seul un variant pathogène ou probablement pathogène compatible avec le phénotype et le mode de transmission confirme le diagnostic. Un variant de signification incertaine (VSI) ne constitue pas un résultat diagnostique positif et ne doit pas, à lui seul, justifier l'arrêt de l'insuline, une modification de la prise en charge de la grossesse ou un test présymptomatique des apparentés.

L'interprétation doit prendre en compte :

• la fréquence du variant dans les populations de référence
• les publications antérieures et les études fonctionnelles
• le type de variant et le mécanisme pathogénique connu du gène
• la ségrégation avec le diabète dans la famille
• la concordance entre le gène et le phénotype clinique
• la classification du laboratoire selon des critères établis.

Une reclassification au cours du temps est possible. Le patient doit être informé de la possibilité d'une réévaluation ultérieure.

Diagnostics différentiels

Le diabète et surdité de transmission maternelle, le syndrome de Wolfram, les lipodystrophies et le diabète néonatal sont des formes monogéniques de diabète, mais ne sont pas classés comme MODY classique. Un diabète associé à une atrophie optique, une surdité, un diabète insipide ou une maladie neurologique doit donc conduire à un bilan syndromique plus large.

Traitement

Principes généraux

Le traitement doit être guidé par le diagnostic génétique, le degré actuel d'hyperglycémie, l'insulinosécrétion résiduelle, les comorbidités et une éventuelle grossesse. En cas d'hyperglycémie marquée symptomatique ou de suspicion de carence insulinique, l'insuline doit être instaurée immédiatement. Le bilan génétique ne doit jamais retarder le traitement d'une acidocétose ou d'un diabète avec catabolisme.

Les conseils habituels concernant l'alimentation, l'activité physique, le sevrage tabagique et la prévention cardiovasculaire s'appliquent lorsqu'ils sont pertinents. Les personnes atteintes de MODY peuvent elles aussi développer une obésité, une hypertension artérielle et une dyslipidémie indépendamment du défaut monogénique.

MODY-GCK

Les médicaments hypoglycémiants ne doivent en règle générale pas être prescrits en dehors de la grossesse. Dans une large série, l'HbA1c ne différait pas entre patients traités et non traités, et l'arrêt de l'insuline ou des antidiabétiques oraux ne modifiait pas l'HbA1c mais réduisait la charge thérapeutique [7].

Le patient doit être informé que :

• l'hyperglycémie modérée persiste toute la vie
• les objectifs glycémiques habituels du diabète de type 1 ou de type 2 ne sont pas pertinents
• une HbA1c nettement supérieure au niveau individuel attendu peut évoquer un diabète de type 1 ou de type 2 associé
• le diagnostic génétique est particulièrement important en vue d'une grossesse.

Les complications micro- ou macrovasculaires cliniquement significatives sont rares. Dans une cohorte d'âge médian 48,6 ans et d'HbA1c médiane 52 mmol/mol, 1 % des patients présentaient une complication microvasculaire cliniquement significative, une proportion comparable à celle des témoins. Une rétinopathie non proliférante minime était toutefois plus fréquente [10,17].

MODY-HNF1A

En cas d'hyperglycémie modérée, les mesures diététiques peuvent suffire initialement. Lorsque le diabète nécessite un traitement, le sulfamide hypoglycémiant est le traitement de première intention. Le MODY-HNF1A est nettement plus sensible aux sulfamides hypoglycémiants que le diabète de type 2. Dans un essai randomisé croisé, le gliclazide entraînait une baisse de la glycémie à jeun 5,2 fois plus importante que la metformine et un effet 3,9 fois plus important que le même traitement chez des personnes appariées atteintes de diabète de type 2 [18].

Commencer à faible dose, habituellement un quart de la dose initiale usuelle du diabète de type 2. Une option pratique est le gliclazide 20 à 40 mg par jour, avec une titration lente en fonction de la glycémie et des hypoglycémies [6]. La dose doit souvent être inférieure à celle utilisée dans le diabète de type 2. Un traitement prandial ou une forme à libération prolongée peuvent être envisagés selon le profil glycémique.

En cas de passage de l'insuline à un sulfamide hypoglycémiant :

1. Confirmer un variant pathogène de HNF1A.
2. Évaluer le peptide C, l'HbA1c, l'ancienneté du diabète et les antécédents d'acidocétose.
3. Réaliser le relais sous autosurveillance glycémique rapprochée, de préférence en concertation avec un diabétologue expérimenté dans le MODY.
4. Diminuer progressivement l'insuline lors de l'introduction du sulfamide hypoglycémiant.
5. Informer qu'une reprise de l'insuline peut être nécessaire en cas d'efficacité insuffisante.

Une courte ancienneté du diabète, une HbA1c plus basse et un poids normal ou faible augmentent la probabilité de succès. Après un diabète de longue durée, en particulier au-delà d'environ 11 ans, une défaillance progressive des cellules bêta peut faire que le sulfamide hypoglycémiant ne soit plus efficace qu'en complément de l'insuline [19].

Un agoniste du récepteur du GLP-1 peut être envisagé en cas de problèmes d'hypoglycémie, d'obésité ou de contrôle insuffisant, mais les preuves sont limitées. Dans un essai randomisé croisé portant sur 16 patients, le liraglutide et le glimépiride abaissaient tous deux la glycémie à jeun et postprandiale. Le glimépiride entraînait une baisse glycémique plus importante, mais 18 épisodes d'hypoglycémie contre un seul sous liraglutide [20]. Les inhibiteurs de la DPP-4 et les glinides ont également été étudiés sur de petits effectifs.

Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec une grande prudence. Le MODY-HNF1A est associé à un seuil rénal du glucose bas, et des acidocétoses ont été rapportées sous inhibition du SGLT2 [1].

MODY-HNF4A

Le sulfamide hypoglycémiant à faible dose est le traitement de première intention lorsque les mesures diététiques ne suffisent pas. La sensibilité peut être un peu moins marquée que dans le MODY-HNF1A, mais le risque d'hypoglycémie impose la même prudence posologique. L'insuline est nécessaire en cas de carence insulinique marquée, d'échec thérapeutique ou de grossesse.

Les antécédents néonatals ont une importance clinique. Un porteur peut avoir présenté initialement un hyperinsulinisme fœtal avec macrosomie ou une hypoglycémie néonatale, puis développer ultérieurement un diabète progressif.

MODY-HNF1B

L'insuline est souvent le traitement le plus adapté. Dans une cohorte de 201 adultes, 159 avaient un diabète et 79 % de ceux qui ont été suivis étaient traités par insuline. Certains ont initialement répondu à un sulfamide hypoglycémiant ou au répaglinide, mais la réponse à long terme était moins prévisible que dans le MODY-HNF1A [9].

La prise en charge doit également comprendre :

• la surveillance du DFGe, de l'albuminurie et de la pression artérielle
• le contrôle du magnésium, du potassium et de l'urate
• une imagerie rénale si elle n'a pas déjà été réalisée
• l'évaluation des malformations génitales en fonction du phénotype
• un bilan hépatique
• une élastase fécale en cas de suspicion d'insuffisance pancréatique exocrine
• une évaluation neurodéveloppementale en cas de délétion 17q12 étendue et de suspicion clinique.

La metformine peut être inadaptée en cas d'insuffisance rénale avancée. Le choix des médicaments doit être adapté à la fonction rénale et au degré de carence insulinique.

Posologies

Les posologies ci-dessous concernent l'adulte en dehors de la grossesse. Les résumés suédois des caractéristiques du produit et les conditions de remboursement suédoises doivent être respectés. Les sulfamides hypoglycémiants ne disposent généralement pas d'une autorisation spécifique dans l'indication MODY, et leur utilisation chez l'enfant peut être hors autorisation de mise sur le marché.

Grossesse

Toutes les femmes atteintes de MODY doivent se voir proposer une consultation préconceptionnelle et être prises en charge conjointement par un diabétologue, un obstétricien et un généticien clinicien. Les sulfamides hypoglycémiants traversent le placenta et sont associés, dans les études sur le diabète gestationnel, à un risque accru de croissance fœtale excessive et d'hypoglycémie néonatale par rapport à l'insuline [12].

MODY-GCK

La prise en charge dépend du génotype fœtal :

• Si la mère et le fœtus portent le variant de GCK, ils ont le même seuil glycémique. La croissance fœtale est habituellement normale et l'insuline ne doit normalement pas être administrée.
• Si la mère porte le variant mais pas le fœtus, l'hyperglycémie maternelle stimule la production d'insuline fœtale. Le fœtus pèse en moyenne environ 600 g de plus et le risque de macrosomie augmente.
• Si seuls le père et le fœtus portent le variant, le fœtus peut peser environ 500 g de moins en raison d'une insulinosécrétion plus faible face à la glycémie maternelle normale [12].

Le génotypage fœtal non invasif sur ADN fœtal libre circulant a eu, dans une étude, une sensibilité de 100 % et une spécificité de 96 %, mais sa disponibilité est limitée [12]. Un prélèvement invasif ne doit pas être réalisé dans le seul but de déterminer le statut GCK.

Lorsque le génotype fœtal est inconnu, une surveillance échographique répétée est recommandée à partir de 26 semaines de grossesse. Une circonférence abdominale supérieure au 75e percentile a traditionnellement été interprétée comme un signe que le fœtus ne porte pas le variant et comme une indication à l'insuline. La performance diagnostique de l'échographie est toutefois limitée, avec une sensibilité rapportée de 53 % et une spécificité de 61 % [12]. L'insulinothérapie doit donc être individualisée. Des doses élevées peuvent être nécessaires et la mère présente un risque accru d'hypoglycémie [21].

MODY-HNF1A

L'insuline est l'option thérapeutique la plus prudente pendant la grossesse. Le relais peut être effectué avant la conception. Si le contrôle glycémique est très bon sous sulfamide hypoglycémiant, une équipe spécialisée peut dans certains cas poursuivre le sulfamide hypoglycémiant en début de grossesse. Le glibenclamide est alors le traitement de première intention, car c'est le sulfamide hypoglycémiant le mieux étudié pendant la grossesse, et une patiente traitée par un autre sulfamide hypoglycémiant, par exemple le gliclazide, passe au glibenclamide à dose équivalente. Le relais par insuline doit être achevé avant la 26e semaine. Les données sont limitées [10,22].

La croissance fœtale est surveillée comme dans le diabète prégestationnel. Un variant fœtal de HNF1A n'influence habituellement pas le poids de naissance, même si de rares cas d'hyperinsulinisme néonatal surviennent.

MODY-HNF4A

Le MODY-HNF4A comporte un risque particulièrement élevé de macrosomie fœtale et d'hypoglycémie néonatale. Dans une synthèse, les enfants porteurs du variant pesaient en médiane 790 g de plus, 56 % étaient macrosomes et environ 15 % présentaient une hypoglycémie néonatale [12]. Le risque existe aussi lorsque le variant est transmis par le père.

La mère est habituellement traitée par insuline. La croissance fœtale doit être évaluée toutes les deux semaines à partir de la 28e semaine. Le moment et le mode d'accouchement sont individualisés en fonction de la croissance et du contexte obstétrical. Le nouveau-né doit être surveillé pour dépister une hypoglycémie pendant au moins 48 heures [22].

Suivi et pronostic

Suivi métabolique

Les MODY-HNF1A et MODY-HNF4A peuvent entraîner le même spectre de rétinopathie, de néphropathie et de neuropathie que les autres diabètes de longue durée. Le risque dépend principalement de l'exposition glycémique. Il convient donc de suivre les programmes habituels de surveillance du diabète avec HbA1c, pression artérielle, bilan lipidique, albuminurie, examen du fond d'œil et examen des pieds [23].

Les objectifs thérapeutiques doivent être individualisés. Un objectif d'HbA1c raisonnable est souvent le même que dans les autres diabètes, mais le risque d'hypoglycémie induite par les sulfamides hypoglycémiants doit être pris en compte. La mesure continue du glucose peut être utile en cas d'hypoglycémies, de grossesse ou d'efficacité thérapeutique incertaine.

Dans le MODY-GCK, un suivi aussi intensif de la microangiopathie que dans le diabète progressif n'est pas nécessaire. Une surveillance régulière reste néanmoins raisonnable pour dépister une élévation inattendue de la glycémie, un diabète de type 2 acquis ou un autre risque cardiovasculaire. Un diagnostic génétique certain doit être clairement documenté afin d'éviter une reprise intempestive du traitement.

Suivi spécifique selon le gène

La maladie liée à HNF1B a souvent un pronostic plus sévère en raison de l'atteinte rénale. Dans la grande cohorte d'adultes, 44 % présentaient une maladie rénale chronique de stade 3 à 4 et 21 % une insuffisance rénale terminale. Une rétinopathie ou une neuropathie était présente chez 46 des 114 patients évalués [9].

Enquête familiale et conseil génétique

Lorsqu'un variant pathogène a été identifié, un test ciblé doit être proposé aux apparentés adultes au premier degré après consentement éclairé. Les enfants peuvent être testés lorsque le résultat apporte un bénéfice médical pendant l'enfance, ce qui est souvent le cas pour les maladies liées à GCK, HNF1A, HNF4A et HNF1B. Le test peut :

• mettre fin à un traitement inutile dans le MODY-GCK
• permettre une surveillance glycémique précoce dans les formes progressives
• identifier des atteintes rénales ou d'autres organes dans les formes liées à HNF1B
• améliorer le conseil préconceptionnel
• préciser le risque d'hypoglycémie néonatale ou d'anomalie de la croissance fœtale.

Les porteurs présymptomatiques d'un variant de HNF1A ou de HNF4A doivent être suivis par des dosages répétés de la glycémie à jeun et de l'HbA1c. Une HbA1c normale n'exclut pas une dysglycémie postprandiale précoce. L'intervalle est déterminé individuellement en fonction de l'âge, de l'âge de début dans la famille et des résultats antérieurs.

Quand reconsidérer le diagnostic

La classification du diabète doit être réévaluée lorsque :

• une personne présumée atteinte de diabète de type 1 conserve un peptide C significatif après plusieurs années
• les besoins en insuline sont étonnamment faibles
• une personne présumée atteinte de diabète de type 2 a été diagnostiquée jeune et ne présente pas d'insulinorésistance
• plusieurs générations sont atteintes de diabète mais avec des étiquettes diagnostiques différentes
• une personne atteinte de MODY-GCK présente une HbA1c en augmentation rapide ou des symptômes
• des kystes rénaux ou d'autres anomalies du développement sont découverts après le diagnostic de diabète
• la réponse au traitement s'écarte nettement de celle attendue.

Un diagnostic génétique exact peut réduire la charge thérapeutique, améliorer le contrôle glycémique et fournir des informations pronostiques pertinentes. Les preuves concernant les formes rares de MODY se limitent cependant souvent à de petites cohortes et à des séries de cas. Les modifications aux conséquences cliniques importantes doivent donc être décidées en concertation avec un centre expérimenté dans le diabète monogénique [6].

Sources

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2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Shepherd M, Shields B, Hammersley S et al. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care 2016. PMID: 27271189
4. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH et al. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care 2022. PMID: 35061023
5. Hasballa I, Maggi D. MODY Only Monogenic? A Narrative Review of the Novel Rare and Low-Penetrant Variants. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39201476
6. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36537518
7. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
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