Wegovy (sémaglutide) dans l’obésité : indication, posologie et efficacité

Résumé

Wegovy est du sémaglutide en administration hebdomadaire (injection sous-cutanée) qui, dans l’UE, est autorisé en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue pour le contrôle du poids chez l’adulte avec un IMC d’au moins 30 kg/m² ou un IMC de 27 à 29,9 kg/m² et au moins une comorbidité liée au poids, ainsi que chez l’adolescent à partir de 12 ans avec une obésité et un poids corporel supérieur à 60 kg [1]. La dose est augmentée progressivement sur 16 semaines (0,25, 0,5, 1, 1,7 mg, puis 2,4 mg) et peut, chez l’adulte avec un IMC d’au moins 30 kg/m², être portée à 7,2 mg après au moins quatre semaines à 2,4 mg [1]. Ozempic et Rybelsus contiennent la même substance mais sont autorisés dans le diabète de type 2 [2, 3].

Efficacité attendue à 2,4 mg : dans STEP 1, le poids a diminué de 14,9 % contre 2,4 % sous placebo après 68 semaines (différence de 12,4 points de pourcentage) [4]. Dans le diabète de type 2, l’effet est d’environ un tiers inférieur (9,6 % contre 3,4 % dans STEP 2) [5]. Avec 7,2 mg, la perte de poids a été de 18,7 % après 72 semaines (STEP UP) [6]. Après l’arrêt, les participants ont repris en moyenne les deux tiers de la perte de poids en un an [7].

Au-delà du poids, on dispose de données randomisées sur la réduction des événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie sans diabète (SELECT, HR 0,80 pour le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’AVC) [8], sur les symptômes et la fonction dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée avec obésité (STEP-HFpEF) [9, 10], sur la douleur du genou dans l’arthrose (STEP 9) [11] et sur l’amélioration histologique dans la MASH avec fibrose F2-F3 (ESSENCE), pour laquelle le sémaglutide 2,4 mg dispose d’une autorisation européenne propre sous le nom de Kayshild [12, 13].

En Suède, Wegovy ne fait pas partie du système de remboursement des médicaments. Le TLV a rejeté la demande de la société le 2026-02-19, et le patient finance lui-même le traitement [15]. Les recommandations nationales de Socialstyrelsen de 2023 ne formulent aucune recommandation pour le sémaglutide, mais constatent que le sémaglutide donne la plus grande perte de poids parmi les médicaments de l’obésité autorisés [16].

Contexte : la même substance dans plusieurs produits

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d’homologie de séquence avec le GLP-1 humain. Sa demi-vie plasmatique est d’environ une semaine grâce à la liaison à l’albumine et à la stabilisation contre la DPP-4, et la substance reste présente dans la circulation pendant environ sept semaines après la dernière dose de 2,4 mg [1]. Wegovy a été autorisé dans l’UE en janvier 2022 [1]. Les produits contenant du sémaglutide diffèrent par leur indication, leur plage posologique et leur niveau de preuve, ce qui est souvent mal compris dans la pratique quotidienne.

Trois conséquences du tableau :

• Ozempic n’est pas utilisé pour le contrôle du poids selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP). La dose de 2 mg est inférieure aux 2,4 mg de Wegovy, et les études sur le poids (STEP) ont été réalisées avec les doses de Wegovy. L’étude STEP 2 a en outre comparé le sémaglutide 2,4 mg à 1,0 mg, la dose autorisée dans le diabète [5].
• Deux produits contenant du sémaglutide ne sont jamais administrés simultanément. Le RCP déconseille l’association avec d’autres agonistes du récepteur du GLP-1, car une augmentation du risque d’effets indésirables liés au surdosage est probable [1].
• Les doses ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme entre les produits. L’équivalence entre le sémaglutide oral et sous-cutané ne peut pas être prédite, car l’absorption des comprimés est plus variable [1].

Pour la comparaison avec le tirzépatide et le liraglutide, voir choix d’un médicament de la classe des GLP-1 dans l’obésité et les monographies du sémaglutide, du liraglutide et du tirzépatide. L’indication du tirzépatide dans l’obésité est décrite dans Mounjaro dans l’obésité.

Indication autorisée et sélection des patients

Adultes

Le RCP indique Wegovy en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue pour le contrôle du poids, y compris la perte de poids et le maintien du poids, chez l’adulte avec un IMC initial [1] :

L’IMC du RCP n’est pas ajusté selon l’origine ethnique. Le NICE britannique applique des seuils d’IMC plus bas (généralement inférieurs de 2,5 kg/m²) pour les personnes d’origine sud-asiatique, chinoise, autre asiatique, moyen-orientale, noire africaine ou afro-caribéenne lorsque le sémaglutide est envisagé [17]. En Suède, il n’existe pas d’ajustement écrit équivalent dans les sources examinées. Le bilan et la classification sont décrits dans bilan de l’obésité et obésité : définition, classification et épidémiologie. Le calculateur d’IMC du site et la stadification d’Edmonton peuvent servir d’aide.

Adolescents

Wegovy est autorisé chez l’adolescent à partir de 12 ans avec une obésité (IMC égal ou supérieur au 95e percentile selon les courbes du CDC, tableau 1 du RCP) et un poids corporel supérieur à 60 kg. La même augmentation progressive que chez l’adulte est utilisée, avec 2,4 mg ou la dose maximale tolérée comme dose d’entretien, et les doses supérieures à 2,4 mg ne sont pas recommandées. Le traitement doit être interrompu et réévalué si l’IMC n’a pas diminué d’au moins 5 % après 12 semaines à 2,4 mg ou à la dose maximale tolérée [1]. Dans STEP TEENS (201 adolescents, 68 semaines), l’IMC a diminué de 16,1 % sous sémaglutide et augmenté de 0,6 % sous placebo (différence de -16,7 points de pourcentage, IC à 95 % de -20,3 à -13,2) [18]. La lithiase biliaire (cholélithiase) a été rapportée chez 4 % contre 0 % [18]. Dans sa décision, le TLV renvoie aux recommandations nationales et à un expert clinique pour indiquer que le traitement médicamenteux des enfants et adolescents ne doit être prescrit que dans les soins spécialisés [15]. Voir obésité de l’enfant et de l’adolescent.

Ce que l’indication du RCP couvre et ne couvre pas

La rubrique 4.1 du RCP de Wegovy indique le contrôle du poids comme seule indication. Les résultats concernant la réduction du risque cardiovasculaire, l’insuffisance cardiaque liée à l’obésité et les populations étudiées sont renvoyés à la rubrique 5.1 [1]. Cela signifie que SELECT, STEP-HFpEF et STEP 9 appuient le choix du médicament chez les patients qui remplissent déjà l’indication pondérale, mais ne constituent pas des indications distinctes. L’indication MASH relève en revanche d’un produit propre, Kayshild [13]. Les données rénales (FLOW) figurent dans le RCP d’Ozempic [2].

Contre-indications et groupes chez qui l’utilisation n’est pas recommandée

La seule contre-indication est l’hypersensibilité à la substance ou aux excipients. Le RCP indique en revanche plusieurs groupes chez qui la sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées ou chez qui l’utilisation n’est pas recommandée [1] :

Le RCP ne comporte aucune contre-indication en cas de cancer médullaire de la thyroïde ou de NEM 2. Les tumeurs des cellules C de la thyroïde chez les rongeurs sont un effet de classe des agonistes du récepteur du GLP-1 ; la pertinence pour l’être humain est jugée faible mais ne peut pas être totalement exclue [1]. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception est recommandée pendant le traitement, et les contraceptifs oraux combinés ne sont pas affectés de manière cliniquement pertinente [1]. Voir contraception et conseils en matière de contraception.

Recommandations et éléments d’aide à la décision

La recommandation de Socialstyrelsen a été rédigée à un moment où le sémaglutide n’était pas encore commercialisé en Suède sous sa forme pour l’obésité, et les recommandations sont mises à jour si un autre médicament est intégré au système de remboursement [16]. Les recommandations ne constituent donc pas un argument contre le sémaglutide mais reflètent la situation du remboursement. Il convient donc d’appliquer le RCP, les données d’études et les recommandations régionales, et de consulter traitement pharmacologique de l’obésité et obésité et prise en charge médicale du poids.

flowchart TD
A["Adulte en surpoids<br>ou obèse"] --> B["IMC d’au moins 30<br>ou 27-29,9 avec<br>maladie liée au poids ?"]
B -->|Non| C["Pas d’indication<br>autorisée"]
B -->|Oui| D["Prise en charge du mode<br>de vie en cours ou planifiée ?"]
D -->|Non| E["Débuter ou orienter vers<br>une prise en charge<br>des habitudes de vie"]
D -->|Oui| F["Grossesse, allaitement,<br>insuffisance rénale sévère,<br>NYHA IV, rétinopathie<br>instable ou<br>gastroparésie sévère ?"]
E --> F
F -->|Oui| G["Ne pas utiliser Wegovy<br>ou différer"]
F -->|Non| H["Maladie cardiovasculaire<br>établie, insuffisance cardiaque<br>à FE préservée,<br>gonarthrose ou MASH ?"]
H -->|Oui| I["Le sémaglutide dispose de<br>données randomisées<br>pour cette comorbidité"]
H -->|Non| J["Choisir le produit selon<br>l’objectif de poids, la tolérance<br>et le coût"]
I --> K["Augmentation progressive sur<br>16 semaines jusqu’à 2,4 mg"]
J --> K
K --> L["Évaluer l’efficacité et<br>la tolérance, envisager 7,2 mg<br>si IMC d’au moins 30"]

Figure : Démarche décisionnelle avant un traitement par Wegovy. Les cases suivent le RCP et les populations des études.

Pharmacologie et mécanisme d’action

Le sémaglutide se lie de manière sélective au récepteur du GLP-1. L’effet sur le poids provient d’une diminution de l’appétit et de l’apport énergétique via l’hypothalamus et le tronc cérébral, possiblement aussi via le système de récompense. Dans une étude de phase 1, l’apport énergétique lors d’un repas était inférieur de 35 % après 20 semaines [1]. Le retard de vidange gastrique contribue précocement mais s’atténue (aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse de vidange n’a été observé à 2,4 mg, probablement par tolérance) [1]. Le RCP indique aussi une baisse de la pression artérielle systolique, une amélioration du profil lipidique et une baisse de la hsCRP. Le mécanisme de l’effet cardiovasculaire est jugé multifactoriel et en partie dépendant du poids et des facteurs de risque, mais le mécanisme exact n’est pas établi [1].

Le poids corporel influence l’exposition : un poids corporel supérieur de 20 % donne une exposition inférieure d’environ 18 %. Les doses de 2,4 et 7,2 mg ont donné une exposition adéquate sur l’intervalle de poids de 54 à 251 kg [1]. La biodisponibilité absolue est de 89 % par injection sous-cutanée, et le site d’injection (abdomen, cuisse, bras) n’influence pas l’exposition [1]. La fonction rénale et hépatique n’influence pas la pharmacocinétique de manière cliniquement pertinente, pas plus que le diabète ou le stade de fibrose dans la MASH [1].

Posologie

Wegovy en injection

En cas de symptômes gastro-intestinaux importants, l’augmentation progressive peut être différée ou la dose réduite au palier précédent jusqu’à l’amélioration des symptômes [1]. La dose de 7,2 mg peut être administrée en une injection ou en trois injections de 2,4 mg dans la même région du corps, à au moins 5 cm de distance, selon le stylo [1]. La dose d’entretien de 2,4 mg est la dose cible étudiée dans le programme STEP ; dans STEP 8, les participants qui ne toléraient pas 2,4 mg pouvaient rester à 1,7 mg [21].

Administration, dose oubliée et jour d’administration

Une fiche d’instructions à remettre au patient figure dans comment utiliser un stylo hebdomadaire : Wegovy, Mounjaro et Ozempic pas à pas. La gestion pratique de la titration, des doses oubliées et du changement de produit est décrite dans titration et ajustement posologique des médicaments de la classe des GLP-1, et l’organisation à l’initiation dans initiation d’un traitement par GLP-1 dans l’obésité.

Wegovy comprimés

Le comprimé est pris à jeun après un jeûne d’au moins 8 heures, avalé entier avec 120 mL d’eau au maximum, puis le patient attend au moins 30 minutes avant de manger, de boire ou de prendre d’autres comprimés. Un seul comprimé par jour, et il ne faut pas prendre plus d’un comprimé pour obtenir une dose plus élevée. Une dose oubliée est omise. Passage de 2,4 mg par voie sous-cutanée : premier comprimé une semaine après la dernière injection ; du comprimé de 25 mg à l’injection : le lendemain [1]. Le RCP souligne que l’absorption est très variable et peut être minime chez certains patients, ce qu’il convient de considérer en cas de réponse inférieure aux attentes. La prise concomitante de lévothyroxine a augmenté l’ASC de la lévothyroxine de 33 % dans une étude d’interaction, et le statut thyroïdien doit être surveillé [1].

Posologie dans des groupes particuliers

L’injection et les comprimés diffèrent sur plusieurs points dans le RCP [1] :

Perte de poids : le programme d’études

Vue d’ensemble

Le RCP repose sur STEP 1-4 (4 684 adultes, 68 semaines), STEP 5 (2 ans) et les études STEP UP [1]. Toutes les études comportaient une intervention sur le mode de vie dans les deux bras, et les analyses principales incluent les données quelle que soit l’observance du traitement (estimand de type treatment policy, analyse de tous les patients randomisés quel que soit l’arrêt).

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Figure : Variation moyenne du poids dans l’analyse principale (treatment policy) dans sept études. Les études ont des populations, des durées et des comparateurs différents et ne doivent pas être comparées directement entre elles.

Comment lire les chiffres ?

Les moyennes masquent une grande variation individuelle. La proportion de patients qui atteignent différents seuils de perte de poids est cliniquement plus utile :

Les proportions du RCP sont calculées par imputation multiple et sont un peu plus basses que dans les publications originales (par exemple 86,4 % contre 83,5 % pour une perte de poids d’au moins 5 % dans STEP 1) [1, 4]. La conclusion est la même : environ 14 à 17 % des patients sans diabète n’atteignent pas 5 % après un an, environ un tiers n’atteint pas 10 %, et la moitié n’atteint pas 15 %. L’éventail des réponses est considérable, et 2,4 mg ne garantit pas une perte de poids importante.

Interprétations pratiques (synthèse personnelle) :

• Sans diabète, une perte de poids de 12 à 15 % est une attente raisonnable à 2,4 mg après 1 à 2 ans, soit environ 15 kg pour un poids initial de 105 kg (STEP 1 : -15,3 kg) [4]. L’effet net par rapport au placebo est de 10 à 12 points de pourcentage.
• Dans le diabète de type 2, l’attente doit se situer plus près de 9 à 10 % (STEP 2) [5]. Le RCP note un effet relativement plus important chez les femmes, chez les patients sans diabète de type 2 et chez ceux dont le poids initial est plus bas [1].
• La perte de poids survient tôt et se poursuit jusqu’à environ la semaine 68, puis plateau ; l’effet s’est maintenu sous traitement poursuivi dans STEP 5 [1, 24]. Dans SELECT, la perte de poids était de -10,2 % (placebo -1,5 %) à la semaine 208 et le tour de taille de -7,7 cm (placebo -1,3 cm) [27].
• La thérapie comportementale intensive apporte un peu plus de 1 point de pourcentage de perte de poids absolue dans STEP 3 (16,0 contre 14,9 % dans STEP 1), mais le groupe placebo a aussi davantage perdu (5,7 contre 2,4 %). Les comparaisons entre études sont incertaines [4, 22]. Voir prise en charge du mode de vie dans l’obésité.
• Le tour de taille et la pression artérielle s’améliorent : dans STEP 1, le tour de taille a diminué de 13,5 cm (différence avec le placebo de -9,4 cm) et la pression artérielle systolique de 6,2 mmHg (différence de -5,1 mmHg) [1].
• Prédiabète : dans STEP 1, 84,1 % avaient normalisé leur statut glycémique à la fin du traitement contre 47,8 % sous placebo [1].

Comparaison avec le liraglutide et le tirzépatide

Dans STEP 8 (schéma ouvert, États-Unis), le sémaglutide 2,4 mg a donné une perte de poids supérieure de 9,4 points de pourcentage à celle du liraglutide 3,0 mg ; 37,4 % contre 7,0 % ont atteint au moins 20 % selon le RCP. Les arrêts toutes causes confondues ont concerné 13,5 % contre 27,6 %, et les effets indésirables gastro-intestinaux étaient aussi fréquents (84,1 contre 82,7 %) [1, 21]. L’étude est de petite taille (126 et 127 participants respectivement dans les bras actifs). Voir monographie du liraglutide.

Dans l’étude ouverte SURMOUNT-5, la variation du poids après 72 semaines était de -20,2 % avec le tirzépatide (10 ou 15 mg, dose maximale tolérée) et de -13,7 % avec le sémaglutide (1,7 ou 2,4 mg), sans diabète [28]. L’étude est sponsorisée par le fabricant du tirzépatide, est ouverte, et le sémaglutide 7,2 mg n’y figurait pas. Le choix du produit est discuté dans choix d’un médicament de la classe des GLP-1.

Une revue systématique d’études contrôlées contre placebo chez l’adulte sans diabète a estimé la perte de poids par rapport au placebo à jusqu’à 17,8 % pour le tirzépatide 15 mg après 72 semaines, 13,9 % pour le sémaglutide 2,4 mg après 68 semaines et 5,8 % pour le liraglutide après 26 semaines, avec le plus souvent des effets indésirables gastro-intestinaux ; des comparaisons directes manquaient dans la revue [29]. Les chiffres portent sur des durées de suivi différentes et ne sont pas comparables sans réserve.

Dose plus élevée : 7,2 mg (STEP UP)

Dans STEP UP (1 407 adultes avec un IMC ≥ 30, sans diabète, 72 semaines), la variation du poids était de -18,7 % avec 7,2 mg, -15,6 % avec 2,4 mg et -3,9 % avec le placebo. La différence entre 7,2 et 2,4 mg était de -3,1 points de pourcentage (IC à 95 % de -4,7 à -1,6) [6]. La proportion atteignant au moins 20 % et 25 % de perte de poids (observée, pendant la période d’étude) était de 47,7 et 31,2 % avec 7,2 mg, de 33,3 et 15,3 % avec 2,4 mg, et de 2,9 et 0 % avec le placebo [1]. Si tous étaient restés sous traitement, la perte de poids était estimée à -20,7 % (7,2 mg) contre -17,5 % (2,4 mg) [1]. Dans le diabète de type 2 (STEP UP T2D), l’effet était de -13,2 contre -3,9 % sous placebo [1, 25].

La valeur ajoutée de 7,2 mg est donc d’environ 3 points de pourcentage en moyenne et déplace la distribution vers les degrés de réponse les plus élevés. Le prix à payer est un plus grand nombre d’effets indésirables :

La dysesthésie était le plus souvent légère à modérée, 85 % des événements ont disparu sous traitement poursuivi, et 28 % après modification de la dose [1]. Le RCP indique 21,6 % avec 7,2 mg contre 0,3 % sous placebo, et 2,1 % contre 1,2 % pour 2,4 mg dans les études de phase 3a [1]. Les différences de chiffres entre la publication et le RCP reflètent des ensembles d’analyse différents. L’objectif du traitement est déterminant : 7,2 mg est une possibilité en cas d’efficacité insuffisante de 2,4 mg chez les patients avec un IMC ≥ 30 kg/m², et non un palier standard. Voir suivi du traitement par GLP-1 et efficacité insuffisante.

Sémaglutide oral dans l’obésité

OASIS 4 (64 semaines) a donné -13,6 % contre -2,2 % sous placebo avec le comprimé de 25 mg. La proportion atteignant au moins 5, 10, 15 et 20 % était de 76,3, 59,8, 47,0 et 27,5 % contre 30,5, 14,1, 5,4 et 3,0 % [1]. La pression artérielle systolique ne différait pas significativement du placebo (-1,4 mmHg, IC de -4,6 à 1,8) [1]. Le comprimé a un schéma de prise contraignant (jeûne, 120 mL d’eau, attente de 30 minutes), ce qui peut influencer l’observance.

Effet après l’arrêt

Dans STEP 4, le poids a augmenté régulièrement chez ceux qui sont passés au placebo à la semaine 20 : +6,9 %, tandis que ceux qui ont poursuivi ont continué à perdre du poids (-7,9 %) [23]. L’extension de STEP 1 a suivi 327 participants pendant un an après l’arrêt du sémaglutide et de l’intervention sur le mode de vie. Ils ont repris 11,6 points de pourcentage d’une perte de poids antérieure de 17,3 %, ce qui a donné une perte de poids nette persistante de 5,6 % par rapport à l’inclusion ; les améliorations cardiométaboliques sont généralement revenues vers les valeurs initiales [7]. Ces observations étayent l’idée que l’obésité est une maladie chronique nécessitant un traitement au long cours, ce qui est aussi le point de départ de l’OMS [19]. Voir reprise de poids et traitement d’entretien dans l’obésité.

Composition corporelle

Le RCP présente une sous-étude DXA de STEP 1 (n = 140) : la masse grasse a diminué davantage que la masse maigre, et la graisse viscérale a diminué. Une sous-étude IRM de STEP UP (n = 55) a montré le même schéma pour 2,4 et 7,2 mg [1]. Une méta-analyse en réseau de 22 études randomisées a estimé que la perte de masse maigre représente environ 25 % de la perte de poids totale avec les agonistes du récepteur du GLP-1 ; la masse maigre relative (pourcentage de la valeur initiale) était inchangée. Le sémaglutide 2,4 mg et le tirzépatide 15 mg figuraient parmi les plus efficaces sur la masse grasse mais aussi parmi les moins respectueux de la masse maigre [30]. Dans une analyse secondaire par IRM de STEP UP (49 sous sémaglutide, 6 sous placebo), le volume musculaire de la cuisse a diminué de 1,1 L (IC à 95 % de -2,3 à 0,1, p = 0,07) et l’infiltration graisseuse du muscle a diminué, tandis que le nombre de levers de chaise en 30 secondes était inchangé ; les données sont limitées [31].

Interprétation : la perte de masse maigre accompagne toute perte de poids importante et n’est pas propre au sémaglutide, mais sa proportion et sa signification fonctionnelle ne sont pas élucidées, et aucune étude randomisée n’a montré que des mesures particulières l’empêchent sous traitement par sémaglutide. L’apport protéique et l’entraînement en force sont des mesures raisonnables en pratique, en particulier chez les sujets âgés et fragiles, mais relèvent d’un avis d’expert et non d’une recommandation étayée dans les sources examinées. L’EASL-EASD-EASO mentionne toutefois l’évaluation nutritionnelle et de la sarcopénie pendant un traitement par sémaglutide dans la MASH [20]. Voir malnutrition chez l’adulte.

Bénéfice cardiovasculaire : SELECT

SELECT a randomisé 17 604 patients à partir de 45 ans atteints d’une maladie cardiovasculaire établie, avec un IMC d’au moins 27 kg/m² et sans diabète, entre sémaglutide 2,4 mg (n = 8 803) et placebo (n = 8 801). L’âge moyen était de 61,6 ans, 27,7 % étaient des femmes, l’IMC moyen de 33,3 kg/m². L’exposition moyenne était de 34,2 mois et le suivi moyen de 39,8 mois [1, 8].

Interprétation :

• La différence de risque absolu pour le critère principal était de 1,5 point de pourcentage. Cela correspond à un NNT d’environ 67 pour un suivi moyen de 3,3 ans (calcul personnel à partir des chiffres ci-dessus). Le chiffre concerne une population à haut risque avec une maladie cardiovasculaire avérée.
• L’effet était porté par l’infarctus du myocarde ; l’AVC et le décès cardiovasculaire pris isolément n’atteignaient pas la significativité statistique. Les critères secondaires ne sont pas couverts par un contrôle de la multiplicité dans le RCP [1].
• La réduction des MACE n’était, selon le RCP, pas influencée par l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’IMC initial ni la fonction rénale [1]. Le mécanisme est probablement multifactoriel et seulement en partie lié au poids [1].
• Des effets indésirables ayant conduit à un arrêt définitif sont survenus chez 16,6 % contre 8,2 % [8], alors que les effets indésirables graves étaient moins nombreux avec le sémaglutide dans toutes les classes d’IMC [27]. Les arrêts augmentaient à mesure que l’IMC était plus bas [27].
• La population est sans diabète. Pour les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire, il existe des preuves distinctes pour des doses plus faibles (SUSTAIN 6, HR 0,74 [0,58-0,95] pour Ozempic 0,5 et 1 mg) [1].

Pour les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie et d’un IMC d’au moins 27 kg/m², SELECT est l’argument le plus solide en faveur du sémaglutide par rapport aux autres médicaments de réduction du poids ; les critères cardiovasculaires durs des autres produits n’ont pas été examinés dans cet article. La prévention primaire chez les personnes sans maladie avérée n’a pas été étudiée. Voir comorbidités liées à l’obésité et risque cardiovasculaire et complications macrovasculaires et prévention cardiovasculaire dans le diabète.

Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée : STEP-HFpEF

STEP-HFpEF (529 patients sans diabète) et STEP-HFpEF DM (616 patients avec diabète de type 2) ont randomisé des patients atteints d’insuffisance cardiaque, avec une FEVG d’au moins 45 %, un IMC d’au moins 30 kg/m² et des symptômes NYHA II-IV, entre sémaglutide 2,4 mg et placebo pendant 52 semaines. L’âge moyen était de 68 ans, la FEVG moyenne de 56 à 57 % [1, 9, 10].

Dans l’analyse groupée prédéfinie, la différence du KCCQ-CSS était de 7,5 points (IC de 5,3-9,8) et celle du poids de -8,4 % [32]. Les critères principaux sont les symptômes et la fonction, et non des événements durs. Dans une analyse post hoc de quatre études (SELECT, FLOW, STEP-HFpEF et STEP-HFpEF DM) portant sur 3 743 patients atteints d’ICFEp, le HR pour le décès cardiovasculaire ou l’aggravation de l’insuffisance cardiaque était de 0,69 (0,53-0,89) et pour l’aggravation de l’insuffisance cardiaque de 0,59 (0,41-0,82), tandis que le décès cardiovasculaire seul ne différait pas [33]. Comme FLOW utilisait 1,0 mg et les autres 2,4 mg, le résultat est une estimation combinée. La méthode est post hoc et doit être considérée comme génératrice d’hypothèses. En pratique, le sémaglutide s’ajoute aux inhibiteurs du SGLT2 et au reste du traitement de l’insuffisance cardiaque, et ne les remplace pas ; dans STEP-HFpEF DM, 32,8 % étaient sous inhibiteur du SGLT2 [1]. Voir insuffisance cardiaque et traitement pharmacologique de l’insuffisance cardiaque.

Rein : FLOW (diabète de type 2)

FLOW a inclus 3 533 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (DFGe 50-75 mL/min/1,73 m² avec un UACR supérieur à 300 mg/g, ou DFGe de 25 à moins de 50 avec un UACR supérieur à 100 mg/g) et les a randomisés entre sémaglutide 1 mg (dose d’Ozempic) et placebo. L’étude a été arrêtée prématurément pour efficacité à un suivi médian de 3,4 ans [2, 14].

Limites importantes pour le sujet de cet article : FLOW a été réalisée avec 1 mg (et non la dose de Wegovy), dans le diabète de type 2, avec un IMC moyen de 32,0 kg/m² [2]. Ce n’est pas une étude sur l’obésité, et les résultats ne peuvent pas être directement transposés aux personnes obèses sans diabète. Le RCP de Wegovy ne recommande pas l’utilisation en cas de DFGe inférieur à 30, alors qu’Ozempic peut être administré sans ajustement posologique même en cas d’insuffisance rénale sévère ; FLOW a inclus des patients jusqu’à un DFGe de 25 [1, 2]. En cas d’association de diabète de type 2, de maladie rénale et d’obésité, la voie Ozempic est donc souvent la mieux documentée. Voir maladie rénale chronique, néphropathie diabétique et le calculateur de DFGe CKD-EPI 2021.

Gonarthrose : STEP 9

STEP 9 (407 participants, IMC ≥ 30, gonarthrose modérée avec une douleur au moins modérée, 68 semaines) a comparé le sémaglutide 2,4 mg au placebo, tous deux avec des conseils diététiques et d’activité physique [11].

L’amélioration de la douleur a été obtenue sans augmentation de l’utilisation d’antalgiques [1]. L’étude montre un soulagement des symptômes, et non un effet structurel sur le cartilage, et le suivi est de 68 semaines. Voir gonarthrose : diagnostic et traitement.

MASH : ESSENCE et Kayshild

Dans ESSENCE (240 semaines, 1 197 patients avec une MASH confirmée par biopsie et une fibrose F2-F3, 2:1), une analyse intermédiaire planifiée à la semaine 72 a été rapportée pour les 800 premiers patients (534 sous sémaglutide 2,4 mg, 266 sous placebo) [12] :

La population avait un IMC moyen de 34,6 kg/m², 55,9 % avaient un diabète de type 2 et 68,8 % une fibrose F3. L’élastographie transitoire a diminué de 31,1 % contre 13,5 %, l’ALAT de 52,1 % contre 22,2 % [13]. Les critères sont des marqueurs substitutifs histologiques après 72 semaines, et les résultats sur les critères durs hépatologiques (cirrhose, transplantation hépatique, décès d’origine hépatique) ne sont pas encore rapportés ; ils font partie de la poursuite de l’étude [12, 20].

Le sémaglutide 2,4 mg (Kayshild) bénéficie d’une autorisation conditionnelle dans l’UE pour la MASH non cirrhotique avec fibrose F2-F3, en association avec le régime alimentaire et l’exercice. La dose et l’augmentation progressive sont les mêmes que pour Wegovy [13]. Le RCP de Wegovy indique que les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère et de MASH n’ont pas été étudiés. L’EASL-EASD-EASO recommande une pharmacothérapie dans la MASH non cirrhotique avec fibrose F2-F3 (évaluée par des tests non invasifs ou par biopsie), le sémaglutide pouvant être préféré en cas d’obésité, de diabète de type 2 ou de maladie cardiovasculaire, tandis que le résmétirom peut être privilégié chez ceux sans obésité. En cas de cirrhose liée à la MASH, aucun des médicaments ne doit être utilisé comme traitement ciblant la MASH tant qu’un bénéfice hépatique n’a pas été démontré [20]. Le calculateur FIB-4 fait partie du bilan de la fibrose, et le diagnostic et le traitement sont par ailleurs décrits dans MASLD et MASH. Voir aussi syndrome métabolique, bilan hépatique et cirrhose hépatique.

Diabète de type 2 et Wegovy

Chez l’adulte atteint d’obésité et de diabète de type 2, Wegovy a donné dans STEP 2 une baisse de l’HbA1c de 1,6 point de pourcentage (17,5 mmol/mol) contre 0,4 sous placebo (différence de -1,2) [1]. Dans STEP UP T2D, la différence d’HbA1c était de -1,5 point de pourcentage avec 7,2 mg [25]. Points cliniquement importants :

• Wegovy ne remplace pas l’insuline et ne doit pas être associé à un autre agoniste du récepteur du GLP-1 [1].
• Hypoglycémie clinique dans STEP 2 : 6,2 % contre 2,5 %, plus élevée en cas de sulfamide hypoglycémiant concomitant. Réduire le sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline au début [1].
• Chez les patients atteints de rétinopathie diabétique, une augmentation du risque de complications rétiniennes a été observée (3,0 contre 1,8 % dans une étude de 2 ans avec Ozempic, en particulier chez les patients traités par insuline avec une rétinopathie connue), probablement en partie en raison de l’amélioration rapide de la glycémie. Assurer le suivi et traiter selon les recommandations [1].
• Chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’obésité, Ozempic ou Wegovy peuvent être choisis selon l’objectif dominant (contrôle glycémique et données de critères durs contre perte de poids maximale). Voir diabète de type 2 : traitement médicamenteux de deuxième ligne, traitement médicamenteux du diabète et la monographie de la metformine. Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition à la metformine dans l’étude d’interaction [1].

Effets indésirables et sécurité

Fréquences

Les fréquences du RCP reposent sur STEP 1-4 (2 650 adultes exposés, 68 semaines) [1].

Classes de fréquence selon le RCP : sont très fréquents les céphalées, vomissements, diarrhée, constipation, nausées, douleurs abdominales et la fatigue ; sont fréquents les vertiges, la modification du goût, la gastrite, le reflux, la dyspepsie, les gaz, la cholélithiase, la chute de cheveux et les réactions au site d’injection (ainsi que l’hypoglycémie et la rétinopathie dans le diabète de type 2) ; sont peu fréquents l’hypotension, l’hypotension orthostatique, l’augmentation de la fréquence cardiaque, la pancréatite aiguë, le retard de vidange gastrique et l’élévation de l’amylase et de la lipase ; sont rares l’anaphylaxie et l’angio-œdème. L’iléus et la NAION ont une fréquence indéterminée [1].

Dans STEP 1, la proportion de patients ayant arrêté en raison d’événements gastro-intestinaux était de 4,5 % contre 0,8 % [4]. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont dose-dépendants, plus marqués pendant l’augmentation progressive, et sont le mieux tolérés avec une augmentation lente et des repas raisonnables. La prévention et la prise en charge sont décrites dans nausées, vomissements, constipation et diarrhée sous traitement par GLP-1. La déshydratation due aux vomissements et à la diarrhée peut entraîner une altération de la fonction rénale [1] ; voir insuffisance rénale aiguë.

Mises en garde

• Pancréatite : arrêter en cas de suspicion, ne pas reprendre en cas de pancréatite confirmée. Une élévation asymptomatique des enzymes ne prédit pas une pancréatite [1]. Voir pancréatite aiguë et chronique.
• Lithiase biliaire et cholécystite : l’augmentation du risque accompagne la perte de poids. Voir lithiase biliaire.
• NAION (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy) : des études épidémiologiques dans le diabète de type 2 suggèrent un risque relatif environ doublé, correspondant à environ un cas supplémentaire pour 10 000 patients-années. Une perte de vision soudaine conduit à un examen ophtalmologique, et en cas de NAION confirmée, le sémaglutide est arrêté [1].
• Aspiration lors d’une anesthésie ou d’une sédation profonde : résidus gastriques dus au retard de vidange. Le RCP demande d’en tenir compte avant une intervention mais n’indique pas de délai d’arrêt [1]. La recommandation suédoise d’anesthésie (SFAI 2025) ne trouve aucune preuve de bénéfice de l’arrêt ni de recommandations particulières de jeûne et préconise une évaluation individuelle du risque d’aspiration, de préférence avec une échographie de l’estomac [34] ; les recommandations multisociétés de 2024 et d’autres documents internationaux préconisent la poursuite du traitement avec des mesures fondées sur le risque, telles qu’une alimentation liquide pendant 24 heures en cas de risque élevé, l’échographie et, en cas de contenu résiduel, une induction à séquence rapide modifiée ou le report de l’intervention [35]. Le patient doit lui-même informer le service d’opération ou d’endoscopie du traitement hebdomadaire en cours, et le prescripteur doit s’en enquérir lors de la planification d’une intervention. Les détails figurent dans médicaments de la classe des GLP-1 avant une opération et une sédation. Voir aussi diabète lors du jeûne et avant une opération et gastroparésie diabétique.
• Rétinopathie diabétique et hypoglycémie dans le diabète de type 2 comme ci-dessus.
• Vertiges pendant l’augmentation progressive : prudence au volant [1].

Interactions

Le retard de vidange gastrique peut affecter l’absorption des médicaments nécessitant une absorption rapide, mais aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse de vidange n’a été observé avec 2,4 mg [1].

Situations particulières

• Grossesse et allaitement : arrêter en cas de grossesse planifiée, au plus tard 2 mois avant ; allaitement déconseillé [1]. Envisager des conseils en matière de contraception avant l’initiation chez les femmes en âge de procréer ; voir médicaments de la classe des GLP-1 pendant la grossesse, contraception et fertilité.
• Sujets âgés : aucun ajustement posologique, mais expérience limitée au-delà de 85 ans. Tenir compte du risque de perte de poids excessive et de perte de masse musculaire chez les sujets fragiles [1, 30].
• Après chirurgie de l’obésité : non étudié dans les études pivots examinées ; voir chirurgie de l’obésité : méthodes et indications. Le traitement médicamenteux ne doit pas retarder l’évaluation chirurgicale lorsqu’une indication existe.
• Syndrome d’apnées obstructives du sommeil : fait partie des comorbidités de l’indication. Voir syndrome d’apnées obstructives du sommeil.
• Surveillance biologique : aucune surveillance de routine particulière n’est requise selon le RCP. Le statut initial, l’HbA1c, les lipides, le bilan hépatique et la fonction rénale sont décrits dans bilan biologique et dépistage dans l’obésité.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Traitement au long cours et arrêt : la plupart des études durent 1 à 2 ans (STEP 5 deux ans, SELECT jusqu’à quatre ans). Ce qui se passe en cas d’utilisation très prolongée, et la meilleure manière d’arrêter, est incertain. Après l’arrêt, une grande partie du poids est reprise [7]. L’OMS juge limitées les données à long terme sur l’efficacité, la sécurité, le maintien et l’arrêt [19].
• Comparabilité entre études : des populations, des principes d’analyse (estimand) et des méthodes d’analyse différents font que les chiffres des tableaux ne doivent pas être comparés tels quels. Certains chiffres diffèrent entre la publication et le RCP (proportion atteignant 5 %, dysesthésie dans STEP UP).
• Tirzépatide contre sémaglutide : SURMOUNT-5 est ouverte et financée par l’industrie ; le sémaglutide 7,2 mg n’y figure pas [28].
• Masse maigre : signification fonctionnelle incertaine [30, 31].
• Critères de l’insuffisance cardiaque : STEP-HFpEF a pour critère principal des symptômes et non des événements durs ; les données d’événements proviennent d’un regroupement post hoc [33].
• MASH : marqueurs substitutifs histologiques, en attente de critères cliniques ; autorisation conditionnelle [13, 20].
• Sponsor : STEP, SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, STEP 9, ESSENCE, STEP UP et OASIS 4 ont été financées par le fabricant [4, 6, 8, 11, 12, 14, 26].

Disponibilité et remboursement en Suède

• Wegovy (stylo FlexTouch) est commercialisé en Suède, et l’instruction du TLV indique que la prescription hors remboursement s’élevait à environ 675 millions de couronnes suédoises en 2025 [15].
• Le TLV a rejeté le 2026-02-19 la demande de remboursement (numéro de dossier 4541/2024). La société avait limité sa demande aux adultes avec un IMC ≥ 35 kg/m² et au moins trois comorbidités liées au poids, ou un IMC ≥ 40 kg/m² et au moins deux, ainsi qu’aux adolescents de 12 à 18 ans avec un IMC ≥ 35 kg/m². Pour les adultes, le TLV n’a pas trouvé de raisons particulières de limiter le remboursement, principalement en raison d’un risque important de dérive du remboursement (l’ensemble du domaine d’utilisation autorisé était estimé à environ 1,6 million de personnes, dont environ 450 000 avaient un IMC ≥ 35 kg/m²). Pour les adolescents, le coût par année de vie ajustée sur la qualité gagnée (environ 761 500 couronnes suédoises dans le scénario de base de l’entreprise) a été jugé déraisonnable par rapport au bénéfice [15].
• La société a fait appel du rejet mais, selon des informations du TLV, a ensuite retiré l’ensemble de son recours et déposé une nouvelle demande de remboursement. Une nouvelle demande distincte pour les enfants et adolescents a été rejetée par le TLV en juillet 2026. Ces informations ne figurent pas dans la décision [15] et le dossier est en cours ; l’état actuel doit donc être vérifié auprès du TLV.
• Le patient paie donc l’intégralité du coût, et les régions peuvent avoir leurs propres recommandations. La disponibilité, le prix et le remboursement changent souvent ; vérifier l’état actuel auprès du TLV, de Läkemedelsverket et du comité du médicament de la région. Il n’a pas été possible de vérifier si certains dosages de stylo, le stylo de 7,2 mg ou les comprimés de Wegovy sont disponibles sur le marché suédois.
• Socialstyrelsen a indiqué que les recommandations seront mises à jour si un autre médicament de l’obésité est intégré au système de remboursement [16].

Résumé pratique pour le prescripteur

1. Vérifier l’IMC et les comorbidités par rapport au RCP, et exclure une grossesse, une insuffisance rénale sévère, une gastroparésie sévère, une insuffisance cardiaque NYHA IV et une rétinopathie instable.
2. Débuter toujours par 0,25 mg une fois par semaine et augmenter toutes les quatre semaines ; différer ou revenir d’un palier en cas de symptômes gastro-intestinaux marqués.
3. Informer sur l’efficacité attendue : environ 15 % sans diabète et 10 % dans le diabète de type 2 après 1 à 1,5 an, avec une grande variation individuelle ; reprise de poids à l’arrêt.
4. En cas de maladie cardiovasculaire établie, d’ICFEp avec obésité ou de gonarthrose, des données randomisées étayent le choix ; dans la MASH F2-F3, Kayshild existe ; dans le diabète de type 2 avec maladie rénale, FLOW (Ozempic 1 mg) est la base de preuves.
5. En cas d’efficacité insuffisante de 2,4 mg et d’un IMC ≥ 30 : envisager 7,2 mg ou un changement de produit ; voir titration et ajustement posologique et suivi.
6. Remettre la fiche d’instructions pour le stylo hebdomadaire et informer sur les symptômes de pancréatite, de lithiase biliaire et de déshydratation ainsi que sur la perte de vision soudaine.

Sources

1. Novo Nordisk A/S. Wegovy (semaglutid), injektionsvätska i förfylld penna eller spruta samt tabletter. Produktresumé (EMA), förnyat godkännande 2026-09-21.
2. Novo Nordisk A/S. Ozempic (semaglutid), injektionsvätska i förfylld penna. Produktresumé (EMA).
3. Novo Nordisk A/S. Rybelsus (semaglutid), tabletter. Produktresumé (EMA), förnyat godkännande 2024-11-22.
4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021. PMID: 33567185
5. Davies M, Færch L, Jeppesen OK et al. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021. PMID: 33667417
6. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J et al. Once-weekly semaglutide 7.2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025. PMID: 40961952
7. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022. PMID: 35441470
8. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023. PMID: 37952131
9. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med 2023. PMID: 37622681
10. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024. PMID: 38587233
11. Bliddal H, Bays H, Czernichow S et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med 2024. PMID: 39476339
12. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med 2025. PMID: 40305708
13. Novo Nordisk A/S. Kayshild (semaglutid), injektionsvätska i förfylld penna. Produktresumé (EMA), villkorat godkännande 2026.
14. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024. PMID: 38785209
15. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Beslut om Wegovy, injektionsvätska i förfylld injektionspenna, diarienummer 4541/2024. 2026-02-19.
16. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid obesitas: prioriteringsstöd till beslutsfattare och chefer. 2023.
17. National Institute for Health and Care Excellence. Semaglutide for managing overweight and obesity. Technology appraisal guidance TA875. 2023.
18. Weghuber D, Barrett T, Barrientos-Pérez M et al. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity. N Engl J Med 2022. PMID: 36322838
19. World Health Organization. WHO guideline on the use of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) therapies for the treatment of obesity in adults. 2025.
20. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity. EASL-EASD-EASO guidance on the use of resmetirom and semaglutide as MASH-targeted therapy. J Hepatol 2026. PMID: 42805503
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23. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2021. PMID: 33755728
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27. Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med 2024. PMID: 38740993
28. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2025. PMID: 40353578
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