Mounjaro (tirzépatide) dans l'obésité : indication, posologie et efficacité

Résumé

Le tirzépatide (Mounjaro) est un double agoniste hebdomadaire des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1). Il est autorisé dans l'UE, en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique, pour la gestion du poids chez les adultes ayant un IMC d'au moins 30 kg/m2, ou un IMC de 27 à moins de 30 kg/m2 avec au moins une comorbidité liée au poids [1].

La dose est augmentée par paliers de 2,5 mg : 2,5 mg pendant 4 semaines, puis 5 mg, et si nécessaire par paliers supplémentaires de 2,5 mg après au moins 4 semaines à la dose en cours. Les doses d'entretien sont de 5, 10 ou 15 mg une fois par semaine et la dose maximale est de 15 mg [1]. Le RCP n'indique ni règle d'arrêt ni obligation d'atteindre la dose maximale.

L'effet dans SURMOUNT-1 (72 semaines, sans diabète) était de -15,0 %, -19,5 % et -20,9 % du poids corporel avec 5, 10 et 15 mg respectivement, contre -3,1 % sous placebo, et 50 % et 57 % des patients sous 10 et 15 mg respectivement ont perdu au moins 20 % de leur poids [2]. Dans le diabète de type 2, la perte de poids est moindre : -12,8 % et -14,7 % avec 10 et 15 mg [4]. Dans la seule comparaison directe avec le sémaglutide (SURMOUNT-5, étude ouverte), la perte de poids était de -20,2 % contre -13,7 % [7].

Le traitement est de longue durée : après l'arrêt, les patients ont repris un peu plus de la moitié du poids perdu en un an (SURMOUNT-4) [6], et une réduction à 5 mg a donné un résultat intermédiaire entre la dose maximale poursuivie et le placebo (SURMOUNT-MAINTAIN) [8]. Des études montrent aussi une diminution de l'apnée du sommeil [9], moins d'événements d'insuffisance cardiaque en cas d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) [10] et une incidence du diabète fortement réduite en cas de prédiabète [3]. Aucune étude de morbi-mortalité contrôlée contre placebo n'a été rapportée dans l'obésité sans diabète [14].

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation, surtout pendant l'augmentation de dose [1, 18]. Sont importants en pratique le risque de contenu gastrique résiduel lors d'une anesthésie ou d'une sédation profonde, la réduction de la dose d'insuline et de sulfonylurée en cas de diabète, et le conseil contraceptif.

Contexte et mécanisme d'action

Qu'est-ce que le tirzépatide

Le tirzépatide est un peptide synthétique de 39 acides aminés, doté d'une fraction d'acide gras en C20 qui assure la liaison à l'albumine (99 %) et une demi-vie d'environ 5 jours, ce qui permet une administration une fois par semaine [1]. La substance se lie avec une forte affinité aux récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activité sur le récepteur du GIP correspond à celle du GIP natif, tandis que l'activité sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle du GLP-1 natif [1]. Les récepteurs sont exprimés dans le pancréas, le cœur, les vaisseaux, le tube digestif et les reins, ainsi que dans les zones cérébrales de régulation de l'appétit. Des récepteurs du GIP sont aussi présents sur les adipocytes [1].

Effets responsables de la perte de poids

La perte de poids résulte de plusieurs effets conjoints à différents niveaux, résumés dans le tableau selon la description de la pharmacodynamie dans le RCP [1].

Il n'est pas établi dans quelle mesure l'effet plus important par rapport aux médicaments purement fondés sur le GLP-1 tient à l'agonisme du GIP et dans quelle mesure à la dose, à l'exposition et à l'équilibre des récepteurs. La différence clinique est en revanche bien établie (voir la comparaison ci-dessous) et justifie en soi de distinguer les substances lors du choix du médicament, une appréciation développée dans Sémaglutide, tirzépatide ou liraglutide ? Choix du médicament dans l'obésité.

Pharmacocinétique en bref

Indication et sélection des patients

Indication autorisée

Le RCP de Mounjaro comporte deux indications distinctes sous le même nom [1]. Le diabète de type 2 concerne les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 10 ans. La gestion du poids concerne uniquement les adultes et est formulée ainsi :

Les populations des études SURMOUNT-1, -3 et -4 étaient délimitées de la même façon et excluaient le diabète. SURMOUNT-2 portait sur un IMC d'au moins 27 kg/m2 avec diabète de type 2 [2, 4, 5, 6].

Sélection pratique des patients

L'indication est formellement une limite d'IMC, mais les recommandations évoluent vers une appréciation plus large. La recommandation canadienne de 2025 préconise d'utiliser ensemble l'IMC spécifique à l'origine ethnique, des mesures de l'adiposité centrale et les complications liées à l'obésité pour décider d'un traitement médicamenteux, et d'utiliser les médicaments en association avec une modification des comportements et pour une utilisation prolongée [20]. La recommandation 2026 de l'American Diabetes Association (ADA) met l'accent sur la décision partagée et note que les seuils d'IMC ne figurent plus dans plusieurs étiquetages de médicaments aux États-Unis [19]. La recommandation de l'OMS (citée dans JAMA 2026) formule une recommandation conditionnelle en faveur d'un traitement prolongé par des médicaments GLP-1 et de leur association à une prise en charge comportementale intensive, avec des réserves concernant le coût, les données à long terme et la préparation du système [21].

Le bilan avant traitement, y compris la recherche de causes secondaires, est décrit dans Bilan de l'obésité : anamnèse, examen clinique et mesures corporelles et dans Obésité secondaire et diagnostics différentiels. Les outils adaptés sont le calculateur d'IMC, le rapport taille-hanches et l'Edmonton Obesity Staging System. La préparation, l'entretien avec le patient et le choix du patient sont traités dans Initiation d'un traitement par GLP-1 dans l'obésité en pratique.

Certains groupes disposent de données particulièrement claires ou de raisons particulièrement fortes de choisir précisément le tirzépatide, ce qui constitue une interprétation des données d'études et non un texte de recommandation :

Contre-indications et précautions

La seule contre-indication du RCP est l'hypersensibilité au tirzépatide ou à l'un des excipients [1]. La prudence s'impose en cas d'antécédent de pancréatite et de maladie gastro-intestinale sévère, y compris la gastroparésie sévère, car le tirzépatide n'a pas été étudié chez ces patients [1]. Le RCP ne comporte aucune contre-indication pour le cancer médullaire de la thyroïde ou la NEM2 ; dans les études chez le rat, des tumeurs à cellules C ont été observées, de pertinence incertaine chez l'être humain, et l'élévation de la calcitonine est un effet indésirable fréquent [1]. L'étiquetage américain et la recommandation de l'ADA [19] indiquent comme contre-indication, pour le tirzépatide, le sémaglutide et le liraglutide, un antécédent personnel ou familial de cancer médullaire de la thyroïde (CMT) ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2). Le RCP européen ne comporte pas une telle contre-indication [1], mais le tirzépatide devrait être évité en cas de tels antécédents (avis d'expert). Le patient doit être informé des symptômes cervicaux : masse palpable, enrouement et difficultés à avaler.

Posologie et administration

Augmentation de dose

Le RCP indique une dose initiale de 2,5 mg une fois par semaine, une augmentation à 5 mg après 4 semaines et, si nécessaire, des augmentations supplémentaires par paliers de 2,5 mg après au moins 4 semaines à la dose en cours [1]. Le même schéma a été utilisé dans toutes les études SURMOUNT, où la cible de 15 mg était atteinte après 20 semaines [1, 19].

Les doses d'entretien sont de 5, 10 et 15 mg. La dose ne doit pas être augmentée plus vite que toutes les quatre semaines, mais des intervalles plus longs sont autorisés : l'augmentation se fait « si nécessaire » [1]. L'ADA recommande une dose initiale faible avec une augmentation progressive selon la tolérance et la réponse clinique, et note que l'augmentation de dose se fait souvent plus lentement en pratique courante que dans les études [19]. Les patients présentant une intolérance précoce à des doses élevées ont souvent intérêt à rester plus longtemps à une dose plus basse avant de progresser, en particulier les personnes âgées, les patients à l'estomac sensible et les patients ayant de nombreuses comorbidités [19].

Aucune dose minimale formelle pour l'efficacité ni règle d'arrêt ne figure dans le RCP [1]. L'ADA indique que la dose d'entretien individualisée n'est pas nécessairement la dose maximale, mais doit équilibrer efficacité, bénéfice pour la santé et tolérance [19]. En cas de réponse insuffisante, l'ADA recommande d'abord d'augmenter la dose jusqu'à la dose maximale tolérée, puis un changement de médicament, un traitement complémentaire, une prise en charge intensive du mode de vie ou la chirurgie [19]. Dans SURMOUNT-1, le palier de 10 à 15 mg était faible par rapport au palier de 5 à 10 mg (voir ci-dessous), ce qui appuie le fait que beaucoup peuvent rester à 10 mg si l'effet est satisfaisant. Les détails sur la posologie en cas d'effets indésirables, d'absence de réponse et de changement de produit figurent dans Titration et ajustement de la dose des médicaments GLP-1 : schéma, doses oubliées et changement de produit.

flowchart TD
A["Adulte avec obésité ou<br>surpoids et comorbidité"] --> B["IMC d'au moins 30 kg/m2 ?"]
B -->|Oui| E["Indication selon<br>le RCP"]
B -->|Non| C["IMC de 27 à moins de 30<br>et au moins une comorbidité<br>liée au poids ?"]
C -->|Oui| E
C -->|Non| D["Hors indication<br>envisager une autre mesure"]
E --> F["Vérifier avant le début<br>pancréatite, maladie digestive sévère,<br>grossesse, anesthésie planifiée,<br>insuline ou sulfonylurée"]
F --> G["Semaines 0-3<br>2,5 mg une fois par semaine"]
G --> H["À partir de la semaine 4<br>5 mg une fois par semaine"]
H --> I["Évaluer la tolérance et<br>le poids après au moins 4 semaines"]
I --> J["Dose tolérée mais<br>efficacité insuffisante ?"]
J -->|Oui| K["Augmenter de 2,5 mg<br>après au moins 4 semaines<br>15 mg au maximum"]
J -->|Non| L["Maintenir la dose ou<br>attendre en cas d'effets indésirables<br>dose d'entretien 5, 10 ou 15 mg"]
K --> I
L --> M["Poursuite du traitement<br>et suivi régulier"]

Figure : Indication et augmentation de dose du tirzépatide pour la gestion du poids. Les paliers suivent le RCP ; le moment de chaque palier de dose est déterminé par la tolérance et l'efficacité.

Doses oubliées, changement de jour de la semaine et administration

Particularités du produit : KwikPen et autres présentations

Mounjaro KwikPen est un stylo multidose contenant 2,4 ml de solution, soit quatre doses hebdomadaires de 0,6 ml, ainsi que de la solution supplémentaire pour le contrôle préparatoire du débit. Il existe six dosages de stylo (2,5, 5, 7,5, 10, 12,5 et 15 mg par dose), de sorte qu'une augmentation de dose implique de passer au dosage de stylo suivant. Le stylo est éliminé après quatre doses hebdomadaires. Une petite quantité de solution peut subsister, mais elle ne doit pas être injectée car cela donnerait une dose incomplète. Les aiguilles ne sont pas fournies dans l'emballage [1].

Les informations sont tirées du RCP [1], qui précise également que tous les types de conditionnement ne sont pas nécessairement commercialisés. Les formes et dosages disponibles en Suède doivent être vérifiés dans FASS. Une description pas à pas de la manipulation du stylo, pouvant être remise au patient, figure dans Comment utiliser un stylo hebdomadaire : Wegovy, Mounjaro et Ozempic pas à pas. La notice d'utilisation dans l'emballage prévaut toujours pour le stylo concerné [1].

Posologie dans des populations particulières

Efficacité : les études cliniques

Vue d'ensemble

Deux façons de présenter une même étude

Toutes les études pivots SURMOUNT sont financées par le fabricant. L'analyse principale des publications originales utilise souvent des estimands de stratégie thérapeutique (l'effet chez tous les randomisés, que le traitement ait été poursuivi ou non), qui incluent tous les randomisés quels que soient l'arrêt du traitement ou le recours à un traitement de secours. Le RCP présente systématiquement des chiffres plus élevés. Dans SURMOUNT-3, les chiffres du RCP correspondent à l'estimand d'efficacité de la publication, qui montre l'effet pendant le traitement en cours [1, 5]. Les deux sont corrects mais répondent à des questions différentes : l'estimand de stratégie thérapeutique à « quel sera l'effet du fait de proposer le traitement », l'estimand d'efficacité à « que se passe-t-il chez celui qui reste sous traitement ». Les chiffres de sources différentes ne doivent donc pas être comparés sans que l'estimand soit indiqué. Le texte ci-dessous indique lequel est visé.

SURMOUNT-1 : relation dose-réponse sans diabète

SURMOUNT-1 a inclus 2 539 adultes sans diabète, avec un IMC moyen de 38,0 et un poids moyen de 104,8 kg. La dose était augmentée progressivement sur 20 semaines [2]. Les critères de jugement principaux étaient la variation du poids et la proportion de patients ayant perdu au moins 5 % de leur poids.

La relation dose-réponse s'aplatit : de 10 à 15 mg, seulement environ 1-1,5 point de pourcentage supplémentaire, alors que le palier de 5 à 10 mg a apporté un peu plus de 4 points de pourcentage [1, 2]. Le NNT pour qu'un patient atteigne au moins 20 % de perte de poids sous 15 mg est d'environ 2 (57 % contre 3 % ; calcul personnel d'après [2]).

Effets cardiométaboliques en doses regroupées contre placebo : pression artérielle systolique -8,1 contre -1,3 mmHg, triglycérides -27,6 % contre -6,3 %, cholestérol non-HDL -11,3 % contre -1,8 %, cholestérol HDL +7,9 % contre +0,3 % et insuline à jeun -46,9 % contre -9,7 % [1]. Dans SURMOUNT-1 à -3, la pression artérielle a baissé en moyenne de 7/4 mmHg [1]. Si un traitement antihypertenseur est en cours, il doit être réévalué lorsque le poids diminue ; voir Hypertension artérielle.

Prévention du diabète de type 2 (SURMOUNT-1, trois ans)

Parmi les 2 539 patients, 1 032 avaient un prédiabète et ont été suivis pendant 176 semaines, suivies de 17 semaines sans traitement [3].

Le RCP indique des chiffres légèrement différents (1,2 % contre 12,6 % de progression vers le diabète, et normoglycémie chez 94,5 % contre 60,4 % à la semaine 176) selon la méthode d'analyse [1]. Le NNT pour prévenir un diagnostic de diabète sur trois ans est d'environ 8-9 (calcul personnel d'après [3]). L'étude ne permet pas de distinguer l'effet de la perte de poids d'éventuels effets directs sur le métabolisme du glucose. Le prédiabète et la prévention sont décrits dans Prédiabète : diagnostic et prévention du diabète de type 2.

SURMOUNT-2 : obésité et diabète de type 2

Dans SURMOUNT-2, 938 patients atteints de diabète de type 2 (HbA1c moyenne 8,0 %) et d'un IMC d'au moins 27 ont été randomisés pour recevoir 10 mg, 15 mg ou un placebo pendant 72 semaines [4]. La variation du poids était de -12,8 % et -14,7 % contre -3,2 %, avec des différences par rapport au placebo de -9,6 points de pourcentage (IC à 95 % -11,1 à -8,1) et de -11,6 (-13,0 à -10,1). Au moins 5 % de perte de poids ont été atteints par 79-83 % contre 32 % [4]. Selon le RCP, l'HbA1c a baissé de 2,0-2,1 points de pourcentage de plus que sous placebo, et 90 % ont atteint une HbA1c inférieure à 7,0 % [1].

La perte de poids plus faible dans le diabète par rapport à SURMOUNT-1 (environ 6 points de pourcentage à 15 mg) est un profil observé pour plusieurs médicaments incrétiniques, mais la comparaison entre études différentes est incertaine car les populations diffèrent. L'hypoglycémie (glycémie inférieure à 3,0 mmol/L) est survenue chez 4,2 % contre 1,3 % sous placebo, et chez 10,3 % de ceux qui recevaient aussi un sécrétagogue de l'insuline (sulfonylurée) contre 2,1 % sans [1]. L'étude dans le diabète et l'obésité doit être lue avec Diabète de type 2 : traitement médicamenteux de deuxième ligne et avec Diabète de type 2. La comparaison avec le sémaglutide dans le diabète de type 2 (SURPASS-2, 40 semaines, ouverte) a montré des baisses de l'HbA1c de 2,01, 2,24 et 2,30 points de pourcentage avec 5, 10 et 15 mg contre 1,86 avec le sémaglutide 1 mg, et des pertes de poids supérieures de 1,9, 3,6 et 5,5 kg respectivement [12].

SURMOUNT-3 et -4 : après la prise en charge du mode de vie et en cas de poursuite du traitement

Dans SURMOUNT-3, les participants ont d'abord suivi 12 semaines de prise en charge intensive du mode de vie avec un régime hypocalorique ; ceux qui avaient perdu au moins 5 % ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide à la dose maximale tolérée (10 ou 15 mg) ou un placebo [5]. La variation de poids supplémentaire sur 72 semaines était de -18,4 % contre +2,5 % (différence -20,8 points de pourcentage, IC à 95 % -23,2 à -18,5), et 87,5 % contre 16,5 % ont perdu au moins 5 % supplémentaires [5]. La phase de mode de vie a donné en moyenne 6,9 % de perte de poids [20]. Interprétation : le tirzépatide apporte un bénéfice clinique en plus d'une prise en charge intensive du mode de vie, et la réussite du mode de vie n'est pas une raison de s'en passer.

SURMOUNT-4 est une étude d'arrêt. Après 36 semaines de tirzépatide en ouvert (perte de poids moyenne de 20,9 %), 670 patients ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou recevoir un placebo pendant 52 semaines [6].

Le groupe placebo a donc repris un peu plus de la moitié (11,0 sur 20,9 points de pourcentage) du poids perdu en un an, mais restait toujours en dessous du poids initial (calcul personnel d'après [6]). Cela concorde avec une synthèse de huit études randomisées (2 372 participants, avec des médicaments GLP-1 dont le liraglutide), dans laquelle la reprise de poids après l'arrêt du sémaglutide ou du tirzépatide était en moyenne de 9,7 kg et proportionnelle à la perte de poids initiale [24]. Le traitement d'entretien est décrit plus avant dans Reprise de poids et traitement d'entretien dans l'obésité.

SURMOUNT-MAINTAIN : dose réduite comme alternative

L'étude de phase 3b publiée en 2026 a testé si une réduction de dose peut être une alternative à l'arrêt. Après 60 semaines de traitement en ouvert à la dose maximale tolérée, 378 participants ont été randomisés (3:3:2) pour poursuivre la dose maximale, passer à 5 mg ou recevoir un placebo pendant 52 semaines ; un traitement de secours par tirzépatide pouvait être administré si la reprise de poids dépassait 50 % [8].

La réduction à 5 mg a donc conservé une part importante de l'effet, mais pas la totalité, et un patient sur quatre (25 %) a eu besoin d'un traitement de secours. Les auteurs décrivent la réduction de dose comme une alternative possible à l'arrêt, avec une variation individuelle [8]. L'étude a été publiée récemment et un erratum est paru dans la revue ; des données confirmatoires sont attendues avant que la dose d'entretien réduite puisse être considérée comme un standard.

SURMOUNT-5 : tirzépatide contre sémaglutide

SURMOUNT-5 est la seule comparaison directe randomisée dans l'obésité. Elle a randomisé 751 adultes sans diabète pour recevoir du tirzépatide (10 ou 15 mg) ou du sémaglutide (1,7 ou 2,4 mg) une fois par semaine pendant 72 semaines, en ouvert, à la dose maximale tolérée [7].

L'étude était ouverte, financée par le fabricant et d'une durée inférieure à 2 ans, et elle comparait la dose maximale tolérée. La différence est néanmoins cohérente avec les méta-analyses en réseau : dans une revue du BMJ portant sur 262 études (19 médicaments), la variation du poids après un an par rapport à la prise en charge du mode de vie seule était de -14,9 % (IC à 95 % -16,0 à -13,9) avec le tirzépatide et de -9,8 % (-10,6 à -9,1) avec le sémaglutide sous-cutané [17]. La même revue montre qu'un effet plus important s'accompagne en général de davantage d'effets indésirables et d'arrêts [17].

SURMOUNT-OSA : apnée du sommeil

SURMOUNT-OSA comprend deux études de phase 3 portant sur 469 adultes atteints de SAOS modéré à sévère (IAH supérieur à 15) et d'obésité, sans diabète. Dans l'étude 1 figuraient des patients n'utilisant pas de ventilation en pression positive (PPC), dans l'étude 2 des patients sous PPC. Tous ont reçu la dose maximale tolérée (10 ou 15 mg) ou un placebo pendant 52 semaines [1, 9].

Les valeurs d'IAH du tableau proviennent de la publication originale (estimand de stratégie thérapeutique), les autres lignes du RCP (estimand d'efficacité). Le RCP souligne qu'aucune conclusion sur un bénéfice supplémentaire du tirzépatide en plus de la PPC ne peut être tirée de l'étude 2, car la PPC était interrompue 7 jours avant la mesure [1]. La décision de poursuivre la PPC devrait néanmoins être prise à partir d'un nouvel enregistrement du sommeil et des symptômes (avis d'expert). Voir Syndrome d'apnées obstructives du sommeil et STOP-Bang pour le dépistage.

SUMMIT : insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

SUMMIT a randomisé 731 patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe II-IV de la New York Heart Association, NYHA), d'une fraction d'éjection d'au moins 50 % et d'un IMC d'au moins 30 pour recevoir du tirzépatide (jusqu'à 15 mg) ou un placebo. Le suivi médian était de 104 semaines [10].

Le bénéfice était porté par moins d'événements d'insuffisance cardiaque (hospitalisation 3,3 % contre 7,1 % [1]), tandis que la mortalité d'origine cardiovasculaire était numériquement plus élevée avec le tirzépatide, sans certitude statistique et avec peu d'événements. Le nombre d'événements était faible, ce que l'ADA souligne également [19]. Le NNT pour le critère composite principal est d'environ 19 sur une médiane de 2 ans (calcul personnel d'après [10]). Ces données sont importantes chez les patients obèses atteints d'ICFEp, mais l'étude doit être lue avec ces limites ; voir Insuffisance cardiaque.

Résultats cardiovasculaires et SURPASS-CVOT

SURPASS-CVOT portait sur des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie athéroscléreuse (IMC moyen 32,6), pas principalement sur l'obésité. Le tirzépatide (jusqu'à 15 mg) était comparé au dulaglutide 1,5 mg. Le critère principal (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) est survenu chez 12,2 % contre 13,1 % (HR 0,92 ; IC à 95,3 % 0,83-1,01), ce qui a démontré la non-infériorité (p = 0,003) mais pas la supériorité (p = 0,09) [11]. La comparaison avec un témoin actif qui réduit lui-même les événements cardiovasculaires, et l'absence de placebo, font que l'effet par rapport à l'absence de traitement ne peut pas être lu directement. Dans les trois études SURMOUNT contrôlées contre placebo (1 à 3), peu d'événements cardiovasculaires adjugés par un comité indépendant sont survenus, 17 avec le tirzépatide contre 10 avec le placebo, et les études n'étaient pas dimensionnées pour évaluer le risque cardiovasculaire [1].

SURMOUNT-MMO est une étude dirigée par les événements, avec environ 15 000 participants ayant un IMC d'au moins 27, sans diabète, avec une maladie cardiovasculaire établie ou plusieurs facteurs de risque. Le critère principal est un composite d'infarctus du myocarde non fatal, d'accident vasculaire cérébral non fatal, de revascularisation coronaire, d'événement d'insuffisance cardiaque ou de décès [14]. Aucun résultat n'a été rapporté à la date de cette revue. Pour l'instant, la prévention cardiovasculaire par le tirzépatide dans l'obésité sans diabète est une extrapolation à partir des modifications des facteurs de risque, tandis que le sémaglutide dispose de données de résultats. La revue du BMJ constate que le sémaglutide sous-cutané était le seul médicament associé à une mortalité totale plus faible (RR 0,81) et à moins d'infarctus du myocarde (RR 0,72), tandis que le sémaglutide (RR 0,43) comme le tirzépatide (RR 0,49, IC 0,27-0,88) réduisaient l'insuffisance cardiaque [17]. Voir Comorbidité liée à l'obésité et risque cardiovasculaire.

Maladie du foie

Dans l'étude de phase 2 SYNERGY-NASH, avec une MASH confirmée par biopsie et une fibrose F2-F3, la proportion de patients avec résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose était de 44, 56 et 62 % avec 5, 10 et 15 mg contre 10 % sous placebo. Une amélioration d'au moins un stade de fibrose a été observée chez 51-55 % contre 30 % [13]. Cela se situe en dehors de l'indication du RCP et repose sur une étude de phase 2 de taille modeste ; le risque hépatique est évalué lors du bilan de l'obésité, par exemple avec le FIB-4.

Composition corporelle

La perte de poids sous tirzépatide est constituée en majeure partie de masse grasse, y compris de graisse viscérale, mais une partie correspond à des tissus maigres [1]. Dans la sous-étude par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) de SURMOUNT-1 (160 participants), environ 75 % du poids perdu était de la masse grasse et 25 % de la masse non grasse, dans la même proportion que sous placebo [15]. L'ADA indique que la perte de masse non grasse représente 25-30 % de la perte de poids totale avec les médicaments fondés sur le GLP-1 [19]. Une revue systématique de 2026 portant sur 35 études a constaté que les indices liés au muscle représentaient en médiane 28,3 % de la perte de poids (intervalle interquartile 15,9-39,9), que ce niveau dépassait le repère de 25 % dans environ deux tiers des études sur les incrétines, qu'une perte similaire s'observe lors d'une perte de poids non pharmacologique, et qu'aucune étude n'a rapporté de mesures fonctionnelles objectives [16]. La revue du BMJ indique que le tirzépatide réduisait le plus la masse grasse (25,7 %) et le plus les tissus maigres (8,3 %) [17].

Cela signifie que la part de tissus maigres dans la perte de poids est globalement inchangée, mais que la perte absolue est plus importante lorsque la perte de poids totale est grande. Les conseils préventifs (apport suffisant en protéines, entraînement en force) sont physiologiquement raisonnables et mis en avant en particulier pour les personnes âgées et sarcopéniques, mais des données randomisées montrant une fonction préservée font défaut [16]. Voir Prise en charge du mode de vie dans l'obésité.

Personnes âgées

Dans une analyse post hoc de SURMOUNT-1 à -5, SURMOUNT-OSA et SUMMIT (participants de 65 ans et plus par rapport aux plus jeunes), l'efficacité et le profil d'effets indésirables étaient comparables, sans différences cliniquement significatives pour les chutes, les fractures, la pancréatite ou les événements liés à la vésicule biliaire [23]. Les données au-delà de 85 ans sont très limitées [1].

Modificateurs d'effet

Selon le RCP, l'effet sur la gestion du poids n'était pas influencé par l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région, l'IMC initial ou la présence d'un prédiabète [1]. La proportion de patients qui n'atteignent pas 5 % de perte de poids est faible : 85-91 % ont atteint l'objectif dans SURMOUNT-1 [2]. Chez les patients avec une absence de réponse manifeste, il convient de vérifier l'observance, la posologie, la technique d'injection et le comportement alimentaire, ainsi que les causes secondaires et les médicaments qui font prendre du poids (avis d'expert). Ce point est traité dans Suivi du traitement par GLP-1 dans l'obésité : évaluation de l'effet et efficacité insuffisante.

Comparaison avec les autres médicaments fondés sur le GLP-1

Les monographies de médicaments existent pour le tirzépatide, le sémaglutide et le liraglutide. L'article jumeau sur Wegovy (sémaglutide) dans l'obésité décrit la comparaison la plus proche, et une aide à la décision pour le choix figure dans l'article sur le choix du médicament.

La différence de perte de poids ne détermine pas à elle seule le choix. Les données de résultats, l'accès et le prix, la tolérance, la préférence du patient pour le mode d'administration et les comorbidités entrent en jeu. En cas d'apnée du sommeil ou d'ICFEp associée, il existe des données particulières en faveur du tirzépatide, et en cas de maladie cardiovasculaire établie sans diabète, il existe des données de résultats en faveur du sémaglutide.

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Figure : Variation moyenne du poids dans trois études SURMOUNT selon l'analyse principale des publications originales (tous les randomisés). Les études portent sur des populations différentes et ne sont directement comparables qu'à l'intérieur de chaque panneau ; SURMOUNT-5 est la seule comparaison directe entre le tirzépatide et le sémaglutide [2, 4, 7].

Effets indésirables et sécurité

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont fréquents, liés à la dose et concentrés pendant l'augmentation de dose [1, 18].

Les vomissements, les douleurs abdominales et la constipation sont « très fréquents » dans les études sur la gestion du poids [1]. Les événements sont le plus souvent légers (60,8 %) ou modérés (34,6 %) [1]. Le NNN pour les nausées à 10 mg est d'environ 4 (calcul personnel d'après [1]). Dans une analyse de SURMOUNT-1 à -4, 27,8-72,8 % ont rapporté des effets indésirables gastro-intestinaux avec le tirzépatide contre 12,2-32,5 % avec le placebo, et 1,0-10,5 % ont arrêté à cause d'eux ; la perte de poids était similaire chez ceux qui avaient et n'avaient pas de nausées, et les vomissements et la diarrhée expliquaient au plus 3,1 % de la perte de poids totale [18]. Les effets indésirables ne sont donc pas une condition de l'efficacité.

La prise en charge (conseils alimentaires, augmentation de dose plus lente, traitement symptomatique) est décrite dans Nausées, vomissements, constipation et diarrhée sous traitement par GLP-1 : prévention et prise en charge. Les vomissements et la diarrhée peuvent entraîner une déshydratation et une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë ; le patient doit être informé de boire suffisamment, et les personnes âgées sont particulièrement exposées [1]. Voir Insuffisance rénale aiguë.

Autres effets indésirables

Cliniquement, cela signifie que le patient doit savoir qu'une douleur abdominale intense irradiant vers le dos ou dans la partie supérieure droite de l'abdomen doit conduire à un contact immédiat, ce qui renvoie à Pancréatite aiguë et chronique et à Lithiase biliaire : diagnostic et traitement.

Anesthésie, sédation et chirurgie

Le RCP avertit que des cas d'aspiration pulmonaire ont été rapportés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 et bénéficiant d'une anesthésie générale ou d'une sédation profonde, en raison d'une vidange gastrique retardée [1]. Un document d'orientation américain de plusieurs sociétés savantes (gastro-entérologues, chirurgie bariatrique, anesthésistes et plusieurs autres) est une orientation plutôt qu'une recommandation fondée sur les preuves [22] :

En pratique, l'anesthésie doit être informée que le patient est traité par tirzépatide, et la phase d'augmentation de dose est la période la plus à risque. Voir Évaluation préopératoire avant une chirurgie non cardiaque et Diabète à jeun et avant une opération : prise en charge.

Interactions

Le retard de vidange gastrique diminue la Cmax et retarde le Tmax des médicaments par voie orale, surtout au début et après une augmentation de dose. Le RCP recommande une surveillance en cas de marge thérapeutique étroite (warfarine, digoxine), en particulier lors de l'instauration et des augmentations de dose, et de tenir compte d'un effet retardé pour les médicaments dont l'effet rapide est important [1]. L'absorption du paracétamol était modifiée par une dose unique (Cmax -50 %) mais pas après quatre doses hebdomadaires, et aucun ajustement de dose n'est nécessaire [1].

Contraceptifs oraux : après une dose unique de 5 mg, la Cmax de l'éthinylestradiol a diminué de 59 % et l'ASC de 20 %, ce que le RCP ne juge pas cliniquement pertinent et ne considère pas comme nécessitant un ajustement de dose [1]. L'ADA recommande en revanche, en se référant aux informations produit américaines, de passer à une méthode non orale ou d'ajouter une méthode barrière pendant 4 semaines après le début et pendant 4 semaines après chaque augmentation de dose [19]. La différence entre les textes produit doit être présentée au patient, et en cas de vomissements ou de diarrhée sévère l'absorption de la pilule est incertaine quel que soit le médicament (appréciation clinique). Voir Contraception et conseil contraceptif.

En cas d'insuline ou de sulfonylurée dans le diabète de type 2, une réduction de la dose doit être envisagée, de façon progressive pour l'insuline ; voir le glimépiride et l'insuline glargine. La metformine et les inhibiteurs du SGLT2 peuvent être maintenus inchangés [1] ; voir la metformine.

Grossesse, allaitement et fertilité

Le tirzépatide n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer sans contraception. Le traitement doit être arrêté si la patiente souhaite une grossesse ou débute une grossesse, et au moins 1 mois avant une grossesse planifiée en raison de la longue demi-vie. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace. La perte de poids peut augmenter la fertilité, par exemple en cas de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), et un conseil sur une contraception fiable doit être donné à toutes les femmes en âge de procréer quelle que soit leur fertilité antérieure [19]. Après 5 mg, le tirzépatide n'était pas détectable dans le lait maternel ou à un niveau très faible, et son utilisation peut être envisagée pendant l'allaitement [1]. Des études animales ont montré une croissance fœtale réduite et des anomalies fœtales à une exposition inférieure à la dose maximale chez l'humain [1]. Voir Diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse : prise en charge.

Situations particulières

Suivi

Le RCP n'exige un suivi spécifique que sur certains points : les patients atteints de rétinopathie diabétique doivent être suivis de près, la warfarine et la digoxine surveillées, la glycémie mesurée en association avec l'insuline ou une sulfonylurée, et les symptômes de pancréatite recherchés [1]. Le reste du suivi ci-dessous relève de l'avis d'expert.

L'évaluation de l'efficacité, la définition d'une réponse insuffisante et le plan d'entretien sont traités dans Suivi du traitement par GLP-1 dans l'obésité : évaluation de l'effet et efficacité insuffisante. Comme l'obésité est une maladie chronique, l'ADA recommande de poursuivre le traitement après l'atteinte des objectifs, car l'arrêt entraîne souvent une reprise de poids et une dégradation des facteurs de risque cardiométaboliques [19]. La même orientation se retrouve dans la recommandation canadienne [20] et dans la recommandation de l'OMS sur le traitement prolongé [21].

Points controversés et lacunes des connaissances

• Critères de jugement durs sans diabète. Aucune étude de morbi-mortalité contrôlée contre placebo n'a encore été rapportée dans l'obésité sans diabète (SURMOUNT-MMO est en cours) [14]. SURPASS-CVOT comparait au dulaglutide et concernait le diabète [11].
• Financement par le fabricant et conception ouverte. La seule comparaison directe avec le sémaglutide (SURMOUNT-5) était ouverte et financée par le fabricant [7].
• Estimand. La différence entre estimand de stratégie thérapeutique et estimand d'efficacité fait que les chiffres d'une même étude varient de 1-2 points de pourcentage pour le tirzépatide (et davantage en cas d'arrêts) [1, 2, 5].
• Qualité de vie. La revue du BMJ a constaté qu'aucun médicament n'améliorait la qualité de vie au-delà du seuil de la plus petite différence significative, malgré des améliorations nettes des mesures spécifiques à la maladie dans des études individuelles [17].
• Dose d'entretien optimale. SURMOUNT-MAINTAIN suggère qu'une dose réduite conserve une partie de l'effet mais pas la totalité [8]. Aucune étude n'a testé un choix aléatoire de la dose selon la réponse.
• Tissus maigres et fonction. Aucune étude n'a rapporté de mesures fonctionnelles objectives en lien avec la perte de masse non grasse [16].
• Sécurité à long terme. Le plus long suivi randomisé est de trois ans [3].
• Arrêt. Après l'arrêt, une grande partie du poids est reprise [6, 24].
• Errata publiés. Des errata sont publiés pour SURMOUNT-3, SURMOUNT-OSA, SURMOUNT-MAINTAIN et SYNERGY-NASH [5, 8, 9, 13]. Les chiffres de cet article concordent avec le résumé publié respectif, mais le contenu des errata n'a pas pu être évalué en détail.

Disponibilité et remboursement en Suède

Mounjaro est autorisé dans l'UE (procédure centralisée) avec les deux indications et est soumis à prescription. Le médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire, et les effets indésirables suspectés doivent être signalés [1]. Les dosages de stylo, conditionnements et formes disponibles en Suède, ainsi que le remboursement et le prix, peuvent changer rapidement : vérifier le statut actuel dans FASS et auprès de TLV.

Parmi les médicaments régulateurs de l'appétit, aucun n'est inclus dans le système de remboursement des médicaments en Suède (läkemedelsförmånen) ; les recommandations nationales de Socialstyrelsen (Office national suédois de la santé et des affaires sociales) pour la prise en charge de l'obésité de 2023 indiquent que seul l'orlistat peut être prescrit dans le cadre du remboursement, que les recommandations ne comportent donc pas de recommandations sur les autres médicaments et qu'elles seront mises à jour si davantage de médicaments contre l'obésité sont inclus. Le tirzépatide n'est pas mentionné dans le document [26]. TLV a décidé le 19 février 2026 que Wegovy dans l'obésité ne doit pas être inclus dans le dispositif de protection contre les coûts élevés (högkostnadsskyddet), au motif que le coût risque d'être trop élevé et qu'il n'est pas possible de garantir que le traitement atteigne les patients ayant les plus grands besoins (l'information a été publiée le 23 février 2026) [27]. La décision a fait l'objet d'un recours devant le tribunal administratif (förvaltningsrätten). Lilly a déposé une demande de remboursement de Mounjaro dans l'obésité, et une demande pour le diabète de type 2 datant de 2024 est en cours d'examen auprès de TLV. Dans l'obésité sans diabète de type 2, on peut donc supposer que le coût est supporté par le patient. Le statut change souvent ; vérifier TLV et FASS avant la prescription.

La monographie du médicament tirzépatide résume la posologie, les interactions et les questions de prescription, et les synthèses Traitement pharmacologique de l'obésité et Obésité et prise en charge médicale du poids situent le tirzépatide dans son contexte. Le bilan du patient dans son ensemble figure dans Bilan biologique et dépistage dans l'obésité et Obésité : définition, classification et épidémiologie.

Sources

1. Eli Lilly Nederland B.V. Mounjaro (tirzepatid) injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna, KwikPen och injektionsflaska. Produktresumé (svensk version läst 2026-10-29, EU/1/22/1685), Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).
2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35658024
3. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39536238
4. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023. PMID: 37385275
5. Wadden TA, Chao AM, Machineni S et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nature Medicine 2023. PMID: 37840095
6. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA 2024. PMID: 38078870
7. Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40353578
8. Horn DB, Aronne LJ, Wharton S et al. Tirzepatide for maintenance of bodyweight reduction in people with obesity in the USA (SURMOUNT-MAINTAIN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2026. PMID: 42119587
9. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38912654
10. Packer M, Zile MR, Kramer CM et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39555826
11. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 41406444
12. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34170647
13. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. New England Journal of Medicine 2024. PMID: 38856224
14. Lam CSP, Rodriguez A, Aminian A et al. Tirzepatide for reduction of morbidity and mortality in adults with obesity: rationale and design of the SURMOUNT-MMO trial. Obesity 2025. PMID: 40545827
15. Look M, Dunn JP, Kushner RF et al. Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight. Diabetes, Obesity and Metabolism 2025. PMID: 39996356
16. Batsis JA, Gavras A, Gross DC et al. Effect of Incretin-Based and Nonpharmacologic Weight Loss on Body Composition: A Systematic Review. Annals of Internal Medicine 2026. PMID: 41996180
17. Nong K, Shi Q, Xie X et al. Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2026. PMID: 42419792
18. Rubino DM, Pedersen SD, Connery L et al. Gastrointestinal tolerability and weight reduction associated with tirzepatide in adults with obesity or overweight with and without type 2 diabetes in the SURMOUNT-1 to -4 trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2025. PMID: 39789843
19. American Diabetes Association Professional Practice Committee for Obesity. Pharmacologic treatment of obesity in adults: Standards of care in overweight and obesity. BMJ Open Diabetes Research and Care 2026. PMID: 41529914
20. Pedersen SD, Manjoo P, Dash S et al. Pharmacotherapy for obesity management in adults: 2025 clinical practice guideline update. CMAJ 2025. PMID: 40789597
21. Celletti F, Farrar J, De Regil L. World Health Organization Guideline on the Use and Indications of Glucagon-Like Peptide-1 Therapies for the Treatment of Obesity in Adults. JAMA 2026. PMID: 41324410
22. Kindel TL, Wang AY, Wadhwa A et al. Multi-society clinical practice guidance for the safe use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the perioperative period. Surgical Endoscopy 2025. PMID: 39370500
23. Alfaris N, Kushner RF, Li J et al. Tirzepatide for Obesity in Adults 65 Years and Older: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT and SUMMIT Clinical Trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2026. PMID: 42303274
24. Berg S, Stickle H, Rose SJ et al. Discontinuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists and body habitus: A systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews 2025. PMID: 40186344
25. Osorio Manyari AA, Armas Alvarez AL, Osorio Manyari JD et al. Effects of Semaglutide and Tirzepatide on Recurrent Weight Gain After Bariatric Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis. Obesity Surgery 2025. PMID: 41313431
26. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid obesitas: Prioriteringsstöd till beslutsfattare och chefer. 2023.
27. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. TLV subventionerar inte läkemedlet Wegovy för behandling av obesitas. Beslut 2026-02-19, nyhet 2026-02-23.