Urticaire et angio-œdème : prise en charge aiguë, angio-œdème induit par les IEC et d'origine médicamenteuse

Résumé

L'urticaire se définit par la présence de papules urticariennes (plaques d'urticaire), d'un angio-œdème ou des deux. On la classe selon la durée en aiguë (6 semaines au plus) et chronique (plus de 6 semaines), et selon le déclencheur en forme spontanée et forme inductible [1]. En phase aiguë, la question essentielle est le mécanisme de l'angio-œdème. L'angio-œdème histaminique s'accompagne souvent, mais pas toujours, de papules et de prurit, régresse en un à deux jours et répond aux antihistaminiques, aux corticoïdes et à l'adrénaline. L'angio-œdème bradykinique (IEC, déficit héréditaire ou acquis en inhibiteur de C1) n'est généralement pas accompagné de papules, dure 2 à 5 jours et n'est pas modifié par le traitement standard [3, 4].

Ce sont les voies aériennes qui déterminent le niveau de soins. Un gonflement de la langue, du voile du palais, du pharynx ou du larynx impose une évaluation par fibroscopie, l'intervention précoce d'un anesthésiste et une surveillance, et une intubation contrôlée précoce est plus sûre qu'une intubation tardive en urgence [4, 19]. L'adrénaline 0,3-0,5 mg par voie intramusculaire est administrée en cas d'anaphylaxie et de menace des voies aériennes, même lorsque le mécanisme est incertain. Dans l'angio-œdème bradykinique, son effet est moindre, mais l'adrénaline n'est pas contre-indiquée [4, 45].

Les IEC provoquent un angio-œdème chez 0,1 à 0,7 % des patients traités [4, 7]. Tous les IEC sont arrêtés, et les inhibiteurs de la néprilysine sont évités [41, 46]. L'icatibant s'est montré supérieur à la prednisolone associée à la clémastine dans une petite étude (médiane 8,0 contre 27,1 heures, 27 patients) [14], mais pas supérieur au placebo dans deux études randomisées ultérieures [15, 16], et l'indication autorisée du produit est l'angio-œdème héréditaire [40]. Les sartans (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ARA II) comportent un risque plus faible que les IEC, mais des récidives surviennent chez une petite proportion de patients [12, 13].

Dans l'urticaire chronique spontanée (UCS), les étapes sont les antihistaminiques H1 de deuxième génération à dose standard, jusqu'à quatre fois la dose, l'omalizumab 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, puis le rémibrutinib, le dupilumab ou la ciclosporine [1]. Les corticoïdes sont prescrits 10 jours au plus lors d'une aggravation aiguë et jamais en traitement au long cours [1]. L'activité de la maladie est suivie par le score d'activité de l'urticaire (UAS7) et le contrôle par le test de contrôle de l'urticaire (UCT), où 12 points ou plus sur 16 signifient une maladie bien contrôlée [1].

Contexte et définitions

Papule urticarienne et angio-œdème

L'urticaire se définit par l'apparition de papules urticariennes, d'un angio-œdème ou des deux. La distinction entre ces deux lésions cutanées est cliniquement utile, car elle reflète le niveau tissulaire atteint [1].

Différences entre papule urticarienne et angio-œdème, établies d'après la recommandation internationale sur l'urticaire [1] et le document de consensus sur l'angio-œdème [4].

L'angio-œdème ne prend pas le godet et est transitoire, ce qui le distingue de l'œdème ordinaire, qui prend le godet, dépend de la position et persiste [4]. Plus de la moitié des personnes ayant eu un jour de l'urticaire rapportent aussi un angio-œdème [1].

Classification

L'urticaire se classe selon deux axes : la durée (aiguë ou chronique) et l'existence de déclencheurs définis (inductible ou spontanée). L'urticaire aiguë correspond à des papules urticariennes, un angio-œdème ou les deux pendant 6 semaines au plus. L'urticaire chronique dure plus de 6 semaines, soit avec une activité quotidienne ou presque quotidienne, soit avec des poussées récurrentes [1]. Plusieurs sous-types peuvent coexister chez un même patient et répondent alors parfois indépendamment au traitement [1].

Urticaire chronique selon la recommandation de 2026 [1].

Des affections peuvent donner des papules urticariennes ou un angio-œdème sans être comptées comme de l'urticaire : vascularite urticarienne, mastocytose cutanée et mastocytose systémique indolente avec atteinte cutanée, syndrome d'activation mastocytaire, syndromes auto-inflammatoires (syndromes périodiques associés à la cryopyrine, syndrome de Schnitzler) et angio-œdème bradykinique [1]. La vascularite urticarienne est décrite dans vascularite urticarienne : diagnostic et traitement et la mastocytose dans mastocytose : diagnostic et traitement.

La recommandation internationale a été publiée en 2022 [2] et révisée en 2026 [1]. Le texte ci-dessous suit la version de 2026, sauf indication contraire.

Épidémiologie

Selon la recommandation, près d'une personne sur cinq est touchée par l'urticaire au cours de sa vie, et la fréquence a augmenté [1]. Le fardeau de la maladie est considérable dans l'urticaire chronique : la qualité de vie liée à la santé dans l'UCS a été jugée comparable à celle de la polyarthrite rhumatoïde ou du diabète traité par insuline, et l'anxiété, la dépression, les troubles du sommeil et la dysfonction sexuelle en sont des conséquences fréquentes [1]. Les chiffres d'incidence suédois de l'angio-œdème et de l'urticaire font défaut dans les sources qui fondent cet article.

Dans les soins aigus, l'angio-œdème est une présentation fréquente et grave. Dans deux séries américaines, environ 30 % des adultes présentant un angio-œdème aux urgences avaient un angio-œdème induit par un IEC, et dans l'une des séries 11 % d'entre eux ont été admis en unité de soins intensifs (USI) [4].

Physiopathologie

Urticaire médiée par les mastocytes et angio-œdème histaminique

L'urticaire est essentiellement une maladie dépendante des mastocytes. Les mastocytes activés libèrent de l'histamine et le facteur d'activation plaquettaire, ce qui provoque un prurit par stimulation nerveuse sensitive, une vasodilatation (rougeur) et la chimiotaxie de cellules inflammatoires [1]. Les déclencheurs sont hétérogènes. Outre l'activation médiée par les IgE, les mastocytes peuvent être activés par d'autres récepteurs, notamment le récepteur X2 couplé aux protéines G apparenté à Mas (MRGPRX2), et les lymphocytes T, les lymphocytes B, les éosinophiles, les neutrophiles, les basophiles et les nerfs sensitifs contribuent au tableau de la maladie [1]. MRGPRX2 est activé par plusieurs médicaments (sécrétagogues basiques) et explique une partie des réactions médicamenteuses pseudo-allergiques [27].

Dans l'UCS, l'auto-immunité est centrale : auto-anticorps IgE dirigés contre des antigènes du soi (type I) ou auto-anticorps IgG activateurs dirigés contre les mastocytes (type IIb). Le type IIb est associé à une CRP élevée, à de faibles taux d'éosinophiles et de basophiles, à un IgE total bas et à des IgG anti-thyroperoxydase (TPO) élevées, mais la précision diagnostique de ces marqueurs n'a pas été évaluée, et des valeurs seuils peuvent être proposées mais ne sont pas recommandées pour le typage des endotypes [1].

Angio-œdème bradykinique

La bradykinine est un peptide vasoactif dégradé par plusieurs enzymes. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, kininase II) dégrade normalement la bradykinine, et l'inhibition de l'ECA entraîne une accumulation de bradykinine, ce qui est l'explication principale de l'angio-œdème induit par les IEC [7]. La dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et la néprilysine participent aussi à la dégradation de la bradykinine et de la substance P, et leur inhibition peut donc augmenter le risque, en particulier en association avec les IEC [21, 22]. Dans l'angio-œdème héréditaire et l'angio-œdème acquis avec déficit en inhibiteur de C1, c'est la formation de bradykinine qui est augmentée, et non sa dégradation qui est diminuée [4]. L'œdème n'est donc pas histaminique, et les antihistaminiques, les corticoïdes et l'adrénaline n'ont pas d'effet prévisible [4].

Comparaison des deux mécanismes d'après les documents de consensus sur l'angio-œdème [3, 4, 46].

Selon certaines études, la moitié au plus des patients atteints d'angio-œdème histaminique présentent des papules urticariennes concomitantes [4], si bien que l'absence de papules distingue mal les mécanismes. L'évolution lente, les symptômes abdominaux, la prise d'un IEC dans les antécédents et l'absence d'effet des antihistaminiques pèsent davantage. Inversement, un angio-œdème idiopathique réfractaire aux antihistaminiques peut parfois être bradykinique, mais les preuves sont faibles, et un traitement destiné à l'angio-œdème héréditaire n'est pas établi dans l'angio-œdème idiopathique [4].

Tableau clinique

Urticaire aiguë

L'urticaire aiguë est spontanément résolutive et fait souvent suite à une infection des voies respiratoires supérieures, y compris la COVID-19. Certains cas évoluent vers une urticaire chronique spontanée [1]. Les autres déclencheurs sont les aliments chez les sujets sensibilisés et l'hypersensibilité médicamenteuse (en particulier aux AINS). Les réactions retardées survenant des heures après la consommation de viande rouge peuvent relever de l'alpha-gal, voir allergie à la viande : diagnostic et prise en charge. Dans la majorité des cas, la cause reste inconnue [1].

Des papules urticariennes persistant plus d'un jour au même endroit doivent faire évoquer une vascularite urticarienne [1]. Un prurit généralisé sans lésions cutanées est exploré selon prurit : causes et bilan.

Urticaire chronique spontanée

L'UCS provoque des papules urticariennes, un angio-œdème ou les deux pendant plus de 6 semaines sans déclencheur physique défini. L'évolution fluctue, et des poussées peuvent réapparaître après des mois ou des années de rémission [1]. Les affections associées et la comorbidité fréquentes sont l'urticaire chronique inductible, les maladies auto-immunes, le syndrome métabolique, les allergies, l'anxiété et la dépression, et des études plus récentes ont montré un lien avec une mortalité accrue, surtout par suicide, vraisemblablement en rapport avec la comorbidité [1]. La présence d'un angio-œdème, d'une CRP élevée et d'une urticaire inductible concomitante est associée à une durée de maladie plus longue et à une moins bonne réponse aux antihistaminiques [1]. Jusqu'à un tiers des patients vivent le stress comme un facteur aggravant [1].

Angio-œdème induit par les IEC

Le gonflement touche le plus souvent les lèvres, la langue, le visage et les voies aériennes supérieures, et peut s'accompagner d'un œdème intestinal avec douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée [7, 41]. La crise dure généralement 48 à 72 heures [7]. Les papules urticariennes et le prurit sont typiquement absents [46].

Le début peut survenir à tout moment. Le risque est le plus élevé précocement : dans une étude randomisée sur l'énalapril incluant 12 557 patients hypertendus, l'incidence était de 3,6 pour 1 000 patients par mois après l'instauration et est tombée à 0,4 [8]. L'angio-œdème peut cependant débuter après plusieurs années de traitement [8, 45, 46]. La fréquence varie selon les études :

L'incidence est plus élevée dans l'insuffisance cardiaque que dans l'hypertension ou la maladie coronarienne sans insuffisance cardiaque [10]. Facteurs de risque :

Facteurs de risque de l'angio-œdème induit par les IEC. Les odds ratios (OR) proviennent d'une étude randomisée prospective avec cas adjudiqués [8].

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel d'un angio-œdème isolé sans papules urticariennes comprend, selon la recommandation, l'angio-œdème bradykinique causé par les IEC ou les gliptines, et l'angio-œdème héréditaire [1]. L'hypothyroïdie peut donner un gonflement du visage évoquant un myxœdème, voir hypothyroïdie.

Bilan

Urticaire aiguë

L'urticaire aiguë ne nécessite en règle générale aucun bilan en dehors d'une anamnèse minutieuse. La recommandation déconseille expressément les examens diagnostiques systématiques [1]. L'anamnèse doit couvrir une infection récente, les médicaments (AINS, acide acétylsalicylique, IEC, ARA II, antibiotiques, produits naturels), les aliments et les cofacteurs tels que l'alcool, l'effort physique, les AINS, le stress et l'infection [1, 45]. L'exception est la suspicion d'allergie alimentaire chez des sujets sensibilisés ou d'hypersensibilité médicamenteuse, surtout aux AINS, où les tests allergologiques et la provocation peuvent confirmer le lien de causalité et identifier des alternatives sûres [1]. Une suspicion d'infection justifie une CRP et une numération sanguine [45]. Voir diagnostic allergologique.

Angio-œdème sans papules urticariennes

Il n'existe pas de test d'urgence permettant de distinguer en temps réel un angio-œdème histaminique d'un angio-œdème bradykinique. Les résultats du C4 et de la tryptase arrivent après la fenêtre de décision, mais les prélèvements effectués pendant la crise sont précieux pour le suivi [4].

Le laboratoire d'urgence ne doit pas retarder le traitement. Pour un patient présentant une première crise d'angio-œdème, une absence d'effet des antihistaminiques et des corticoïdes et des antécédents familiaux, un suivi spécialisé est important, car le patient peut avoir un angio-œdème héréditaire [4].

Tryptase

La tryptase est le biomarqueur le plus utilisé en cas de suspicion d'anaphylaxie. L'EAACI propose qu'un prélèvement sanguin pour la tryptase soit effectué en vue d'un dosage ultérieur [5]. Le prélèvement est fait 1 à 4 heures après le début des symptômes et comparé à la valeur basale, et l'interprétation la plus appliquée est de 20 % plus 2 µg/L au-dessus du niveau basal [6]. La tryptase basale peut être élevée dans la mastocytose systémique, l'alpha-tryptasémie héréditaire et les maladies myéloïdes, et n'est en soi ni une indication d'activation mastocytaire ni une mesure fiable du risque [6]. Voir anaphylaxie et réactions allergiques aiguës pour le schéma de prélèvement.

Bilan dans l'urticaire chronique spontanée

Le but est de confirmer le diagnostic et d'exclure les diagnostics différentiels, de rechercher les causes et les facteurs aggravants, d'identifier la comorbidité et les conséquences, d'évaluer les prédicteurs de l'évolution et de la réponse au traitement, et de suivre l'activité de la maladie [1].

Un dépistage étendu des causes est déconseillé [1]. Des papules urticariennes sans angio-œdème qui persistent doivent faire rechercher une vascularite urticarienne et des syndromes auto-inflammatoires. Un angio-œdème isolé doit faire rechercher des formes bradykiniques [1].

Instruments de mesure

La documentation quotidienne de l'UAS pendant un mois donne un aperçu des fluctuations et des facteurs aggravants tels que la prise d'AINS [1]. Avec un UCT de 12-15, une augmentation du traitement peut néanmoins être nécessaire, et un journal UAS mensuel permet de repérer de brèves poussées même lorsque l'UCT est satisfaisant [1]. Voir le calculateur score d'activité de l'urticaire (UAS).

Prise en charge aiguë

flowchart TD
A["Urticaire ou angio-œdème<br>lors d'une consultation aiguë"] --> B["Signes d'anaphylaxie<br>ou de menace des voies aériennes ?<br>Stridor, enrouement, dyspnée,<br>hypotension, gonflement de la langue"]
B -->|Oui| C["Alerte, ABCDE,<br>adrénaline 0,3-0,5 mg par voie<br>intramusculaire en cas<br>d'anaphylaxie ou de menace<br>des voies aériennes"]
B -->|Non| D["Papules urticariennes<br>ou prurit présents ?"]
D -->|Oui| E["Histaminique :<br>antihistaminique de deuxième<br>génération, envisager une<br>courte cure de corticoïde"]
D -->|Non| F["Angio-œdème sans papules :<br>IEC, ARA II,<br>sacubitril, gliptine<br>ou cause héréditaire ?"]
F -->|Oui| G["Arrêter le médicament.<br>Doser C4 et tryptase.<br>Adrénaline si menace des voies<br>aériennes ou cause indéterminée.<br>Envisager l'icatibant<br>hors indication"]
F -->|Non| H["Cause indéterminée :<br>adrénaline si signes d'anaphylaxie<br>ou atteinte des voies aériennes,<br>antihistaminique et corticoïde<br>en complément.<br>Doser C4"]
C --> I["Langue, voile du palais,<br>pharynx ou larynx<br>atteints ?"]
E --> I
G --> I
H --> I
I -->|Oui| J["Laryngoscopie fibroscopique,<br>anesthésiste,<br>soins intensifs, intubation<br>vigile si menace des<br>voies aériennes"]
I -->|Non| K["Surveillance quelques heures,<br>arrêt du médicament,<br>suivi"]

Figure : prise en charge aiguë de l'urticaire et de l'angio-œdème. L'anaphylaxie et la menace des voies aériennes sont prioritaires sur le bilan étiologique [4, 5, 45].

Évaluation des voies aériennes

L'œdème des voies aériennes est la principale cause de décès dans l'angio-œdème, et c'est pourquoi les voies aériennes déterminent le niveau de soins et le rythme avant toute autre considération [4]. L'évaluation repose sur le repérage des signes précoces, en premier lieu modification de la voix, enrouement et stridor. L'atteinte des différentes muqueuses peut être aléatoire et discontinue, si bien qu'un œdème des lèvres ou du visage n'exclut pas un gonflement du larynx [4]. Une personne présentant un gonflement des lèvres, de la langue, du voile du palais ou du pharynx, ou des symptômes des voies aériennes supérieures, tire profit d'une laryngoscopie fibroscopique flexible pour évaluer la base de la langue et le larynx [4]. La radiologie apporte peu et retarde la prise en charge [4]. L'oxymétrie de pouls et la capnographie baissent tardivement et ne doivent pas être déterminantes lorsqu'une menace des voies aériennes est suspectée [4].

Le risque peut être grossièrement estimé selon la localisation avec la classification en stades d'Ishoo. Ce système a été élaboré rétrospectivement (93 épisodes chez 80 patients), n'est pas validé et suppose une laryngoscopie [4, 19].

Classification en stades d'Ishoo du risque pour les voies aériennes dans l'angio-œdème [19].

Selon le document de consensus, les stades I et II peuvent être surveillés en consultation ou en service d'hospitalisation. Un gonflement de plus de trois sites sur six (lèvres, partie antérieure de la langue, plancher buccal, voile du palais, base de la langue, larynx) plaide contre une prise en charge ambulatoire, et le patient qui présente une détresse respiratoire ou nécessite une intervention sur les voies aériennes est pris en charge en USI [4]. Dans l'angio-œdème léger à modéré, une sortie dans la journée est souvent possible, mais il n'existe pas de données probantes pour une durée d'observation fixe [4].

La recommandation sur l'intubation vigile limite le nombre de tentatives à trois, une quatrième étant réalisée par un opérateur plus expérimenté, et préconise un contrôle en deux temps (sonde visible à travers les cordes vocales ou lumière trachéale, ainsi que capnographie) avant d'induire l'anesthésie [50].

Angio-œdème histaminique et urticaire aiguë

Le traitement de première intention est un antihistaminique H1 de deuxième génération. Les antihistaminiques sédatifs plus anciens ne sont pas recommandés en première intention dans l'urticaire en raison de la sédation, des effets anticholinergiques et d'effets indésirables graves documentés, et ne doivent en général pas être utilisés chez l'enfant [1]. Un corticoïde est donné en cure courte dans l'urticaire aiguë et lors d'une aggravation aiguë de l'urticaire chronique, 10 jours au plus, mais les études randomisées font défaut [1]. L'adrénaline est le traitement de première intention de l'anaphylaxie, du gonflement des voies aériennes et de l'hypotension [4, 5]. L'adrénaline n'est pas administrée dans l'angio-œdème non menaçant pour la vie sans atteinte des voies aériennes [4]. Lorsque la cause est indéterminée, l'adrénaline est donnée en cas de signes d'anaphylaxie ou d'atteinte des voies aériennes, avec un antihistaminique et un corticoïde en complément [4].

Le corticoïde ne peut remplacer l'adrénaline, car son effet ne survient qu'après plusieurs heures [4]. Les anti-H2 ont un soutien limité en phase aiguë [4], et la recommandation ne peut ni recommander ni déconseiller l'association d'un antihistaminique H1 et d'un anti-H2 dans l'urticaire chronique [1]. L'association de différents antihistaminiques H1 est déconseillée, et l'augmentation de la dose d'un seul produit est préférée [1]. Voir glucocorticoïdes chez l'adulte pour les effets indésirables et le traitement de courte durée.

Angio-œdème bradykinique

Le traitement comporte trois volets : sécuriser les voies aériennes, supprimer la cause et administrer un médicament contre l'action de la bradykinine. Les antihistaminiques, les corticoïdes et l'adrénaline sont insuffisants mais non nocifs, et si la cause est indéterminée, l'adrénaline est donnée en cas de signes d'anaphylaxie ou d'atteinte des voies aériennes, suivie d'un antihistaminique et d'un corticoïde, car l'anaphylaxie ne peut être exclue [4]. Voir anaphylaxie : aide-mémoire pour la prise en charge aiguë. En cas de suspicion d'angio-œdème héréditaire ou de déficit acquis en inhibiteur de C1, où l'erreur diagnostique est le principal risque, on administre l'inhibiteur de C1 ou l'icatibant selon la recommandation sur l'angio-œdème héréditaire [36, 40], et les IEC sont contre-indiqués [40].

L'icatibant (antagoniste du récepteur B2 de la bradykinine) est autorisé pour le traitement symptomatique des crises aiguës d'angio-œdème héréditaire avec déficit en inhibiteur de C1 : 30 mg en une injection sous-cutanée, en cas d'effet insuffisant une seconde injection après 6 heures, trois injections au maximum par 24 heures [40]. Le résumé des caractéristiques du produit ne mentionne pas l'angio-œdème induit par les IEC comme indication et indique que les IEC sont contre-indiqués dans l'angio-œdème héréditaire [40]. Le manuel thérapeutique de Region Stockholm indique l'icatibant 30 mg par voie sous-cutanée comme traitement possible [45].

Études randomisées de l'icatibant dans l'angio-œdème induit par les IEC. Les critères de jugement diffèrent, et les études ne sont pas directement comparables.

Une méta-analyse de trois études randomisées (179 patients) a trouvé une différence moyenne de -7,77 heures pour le temps jusqu'à régression complète (intervalle de confiance à 95 % -25,18 à +9,63) et aucune différence significative [18]. Les différences entre les études peuvent tenir au comparateur (dans l'étude de Baş, le groupe témoin a reçu une dose élevée de corticoïde sans effet connu, alors que dans l'étude CAMEO le placebo signifiait que tous recevaient les soins standard), au délai entre le début et le traitement et à la population de patients. Il a été suggéré que l'effet pourrait être meilleur chez les patients blancs que chez les patients noirs [7]. À partir des données disponibles, l'icatibant peut être envisagé au cas par cas en cas de menace des voies aériennes, comme traitement hors indication autorisée, en concertation avec un spécialiste, mais il n'existe pas de soutien solide à une utilisation systématique. Cette mesure ne doit jamais retarder les gestes sur les voies aériennes.

Après la phase aiguë

Chez les patients présentant un angio-œdème induit par les IEC, l'IEC doit être arrêté et le dossier porter une alerte [46]. Si la cause est indéterminée et que la première crise a mal répondu aux antihistaminiques et aux corticoïdes, le patient doit être suivi par un spécialiste [4]. À la sortie, le patient devrait avoir accès à un traitement en cas de récidive. Pour un angio-œdème de cause indéterminée, le document de consensus propose un stylo d'adrénaline jusqu'à ce qu'un spécialiste ait établi le diagnostic [4]. Lorsque la cause IEC est certaine, l'arrêt est la mesure principale [4]. Une suspicion d'effet indésirable médicamenteux, par exemple un angio-œdème induit par les IEC, est déclarée à Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicamenteux) conformément à l'appel figurant dans les résumés des caractéristiques du produit [38, 47]. Le manuel de Region Stockholm indique une adresse au centre de soins primaires pour le suivi, à l'allergologue en cas de suspicion d'allergie médicamenteuse, alimentaire ou au venin d'insecte, et au dermatologue en cas d'urticaire chronique [45].

Angio-œdème induit par les IEC : mesures après l'épisode

Arrêt et risque de récidive

Tous les IEC (énalapril, ramipril et autres) sont arrêtés [4, 46]. La poursuite du traitement s'accompagne d'un risque élevé de récidive : dans une cohorte du Tennessee Medicaid, le taux de récidive était de 18,7 pour 100 patients-années en cas de poursuite de l'IEC contre 1,8 pour 100 patients-années après arrêt (P = 0,001), et les médecins attribuaient les crises répétées à d'autres causes malgré plusieurs récidives [11]. L'angio-œdème peut réapparaître pendant plusieurs semaines après l'arrêt, car l'ECA tissulaire peut rester inhibée un certain temps après l'arrêt du médicament [46], et le document de consensus indique que le risque de nouvel angio-œdème persiste pendant de nombreuses semaines [4]. Dans la cohorte danoise, la poursuite de l'IEC avait un rapport de risque ajusté de 1,45 (intervalle de confiance à 95 % 1,19-1,78) pour la récidive [12].

Sartans et autres alternatives

Les ARA II n'agissent pas directement sur l'ECA, et le mécanisme de l'angio-œdème sous ARA II est incertain [4]. Les données sont néanmoins relativement rassurantes.

En pratique, le choix dépend de l'indication de départ. Dans l'hypertension, il existe des alternatives telles que l'inhibiteur calcique (amlodipine), voir hypertension artérielle. Dans l'insuffisance cardiaque, la néphropathie diabétique ou la protéinurie, l'inhibition du SRAA a une grande valeur, et un essai d'ARA II (candésartan, losartan) peut être envisagé après la guérison de l'épisode, avec consentement éclairé et suivi. La décision devrait être prise avec un spécialiste et non pendant l'épisode aigu. Comme le manuel de Region Stockholm indique que les IEC et les ARA II sont tous deux arrêtés en phase aiguë, et que d'autres sources autorisent un changement ultérieur, il existe ici une lacune de connaissances décrite sous les points controversés.

Sacubitril/valsartan, aliskirène et gliptines

Le sacubitril/valsartan est contre-indiqué en cas d'antécédent connu d'angio-œdème lié à un IEC ou à un ARA II ainsi que dans l'angio-œdème héréditaire et idiopathique, et l'association avec un IEC est contre-indiquée. Le traitement ne doit pas être débuté avant 36 heures après la dernière dose d'IEC [41]. Dans PARADIGM-HF, un angio-œdème a été rapporté chez 0,5 % des patients sous sacubitril/valsartan et 0,2 % sous énalapril, et chez les patients noirs 2,4 % et 0,5 % respectivement [41]. Les cas confirmés et adjudiqués de la phase en double aveugle étaient au nombre de 19 (0,45 %) sous sacubitril/valsartan et 10 (0,24 %) sous énalapril, pour la plupart légers, cinq ont été hospitalisés et aucun n'a nécessité de support ventilatoire mécanique [20]. Une méta-analyse de cinq études randomisées (14 841 patients) a trouvé un OR de 1,35 (0,45-4,1) [21]. Voir traitement pharmacologique de l'insuffisance cardiaque.

Les inhibiteurs directs de la rénine (aliskirène) avaient un rapport de risque de 2,85 (1,34-6,04) par rapport aux bêtabloquants dans une cohorte, mais avec très peu d'événements (sept) [9].

Les inhibiteurs de la DPP-4 (sitagliptine, linagliptine et autres) n'augmentent vraisemblablement pas le risque en monothérapie : dans une cohorte sud-coréenne de 1,4 million de nouveaux utilisateurs, le rapport de risque par rapport aux autres antidiabétiques oraux était de 0,99 (0,89-1,12), mais 99,1 % n'utilisaient pas d'IEC [23]. Une revue indique une sensibilité accrue en cas d'IEC concomitant [24]. Un traitement concomitant par IEC et gliptine appelle donc à la prudence, voir antidiabétiques hors insuline.

Thrombolyse et IEC

L'angio-œdème orolingual est une complication connue de l'altéplase dans l'AVC ischémique et est survenu chez 7 patients sur 512 (1,37 %) dans une cohorte espagnole [25]. Le traitement préalable par IEC est le principal facteur de risque, avec un risque relatif de 5,33 (intervalle de confiance à 95 % 3,07-9,26) dans une méta-analyse, et le sexe féminin, l'hypertension et le diabète y sont associés [25]. La préparation à des gestes sur les voies aériennes et le traitement rapide du gonflement font donc partie de la surveillance après thrombolyse, voir AVC aigu et thrombolyse.

Urticaire et angio-œdème d'origine médicamenteuse par mécanisme histaminique

Les médicaments provoquent urticaire et angio-œdème par plusieurs mécanismes, avec des conséquences différentes pour le pronostic et le choix des alternatives [1].

Les AINS sont les médicaments les plus fréquents qui aggravent l'UCS : jusqu'à un quart des patients s'aggravent. Le paracétamol et les inhibiteurs de la COX-2 sont considérés comme plus sûrs [1]. Le centre d'information sur les médicaments de Karolinska décrit trois types de réactions avec angio-œdème, en accord avec l'EAACI [26, 46] :

Le besoin d'acide acétylsalicylique à faible dose comme traitement antithrombotique ne signifie pas nécessairement qu'il faille l'éviter. Chez un patient atteint d'UCS qui a besoin d'acide acétylsalicylique à faible dose, la recommandation propose un passage de quatre semaines à un autre antithrombotique afin d'évaluer le lien de causalité, avec réintroduction si les symptômes persistent [1]. Une provocation systématique n'est pas réalisée si l'anamnèse est sans équivoque [1]. Chez un patient sans UCS connue, lorsque la réaction est induite par les AINS, le centre d'information sur les médicaments de Karolinska indique qu'une provocation orale surveillée ou une désensibilisation peut être envisagée en cas d'indication forte de l'acide acétylsalicylique à faible dose, en pesant la gravité de la réaction et les autres options thérapeutiques [46]. Voir acide acétylsalicylique, ibuprofène, naproxène, diclofénac et paracétamol, ainsi que réactions cutanées d'origine médicamenteuse pour les autres réactions médicamenteuses cutanées.

Autres déclencheurs fréquents en pratique

Le dossier est annoté avec le médicament, le type de réaction et l'évolution dans le temps, et une adresse à l'allergologue est faite en cas de réaction suspectée d'être médiée par les IgE ou indéterminée, car les tests allergologiques et la provocation peuvent confirmer le lien de causalité et identifier des alternatives sûres [1].

Urticaire chronique spontanée : traitement

Objectif et principe du traitement

L'objectif est de traiter la maladie jusqu'à sa disparition, aussi efficacement et sûrement que possible, avec un contrôle complet continu (UAS 0, UCT 16) et une qualité de vie normalisée [1]. Le principe est de traiter autant que nécessaire et aussi peu que possible, avec une adaptation à la hausse et à la baisse selon l'évolution, et une réévaluation de la nécessité de poursuivre ou de changer le traitement tous les 3 à 6 mois [1]. Les déclencheurs et facteurs aggravants sont pris en charge lorsque c'est possible : les AINS sont évités chez ceux qui réagissent, le stress est abordé, les infections chroniques sont traitées si elles existent (Helicobacter pylori devrait être traité pour d'autres raisons même si l'effet sur l'urticaire est incertain) [1]. Les régimes diagnostiques (pauvre en pseudo-allergènes ou pauvre en histamine) peuvent être suivis pendant 2 à 3 semaines et ne doivent pas retarder un traitement efficace, et le surdiagnostic d'intolérance à l'histamine doit être évité [1]. Voir dyspepsie, maladie ulcéreuse et infection à Helicobacter pylori.

flowchart TD
A["Urticaire chronique spontanée<br>UAS7 et UCT au départ"] --> B["Étape 1 : antihistaminique H1<br>de deuxième génération à<br>dose standard quotidienne"]
B --> C["Contrôle insuffisant<br>après environ 2 semaines ?"]
C -->|Oui| D["Étape 2 : augmentation jusqu'à<br>quatre fois la dose standard"]
C -->|Non| H["Poursuivre. Réévaluer<br>tous les 3 à 6 mois"]
D --> E["Contrôle insuffisant ?"]
E -->|Oui| F["Étape 3 : omalizumab 300 mg<br>par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines"]
E -->|Non| H
F --> G["Contrôle insuffisant ?"]
G -->|Oui| I["Étape 4 : rémibrutinib,<br>dupilumab ou ciclosporine<br>sur indication spécialisée"]
G -->|Non| H

Figure : algorithme thérapeutique de l'urticaire chronique spontanée selon la recommandation internationale [1].

Étapes 1 et 2 : antihistaminiques H1 de deuxième génération

La recommandation est un antihistaminique H1 moderne de deuxième génération en traitement de première intention dans toutes les formes d'urticaire, à prendre régulièrement dans l'UCS, et non à la demande [1]. La bilastine, la cétirizine, la desloratadine, l'ébastine, la fexofénadine, la lévocétirizine, la loratadine, la mizolastine et la rupatadine ont été étudiées dans l'urticaire, et la recommandation ne peut en recommander aucun en particulier [1]. L'effet antihistaminique est atteint en une semaine, et aucun bénéfice supplémentaire n'est attendu de la poursuite de la même dose [1]. Les études sur l'omalizumab exigeaient au moins 2 semaines de traitement antihistaminique préalable [37].

En cas de contrôle insuffisant, l'augmentation jusqu'à quatre fois la dose standard est recommandée avant d'autres médicaments, ce qui est hors posologie autorisée et doit être expliqué au patient [1]. Plus de quatre fois la dose est déconseillé, car non évalué [1]. L'augmentation de la dose d'un seul produit est préférée à l'association de plusieurs [1]. Dans une étude randomisée incluant 80 patients atteints d'urticaire chronique difficile à traiter, 13 sont devenus asymptomatiques sous 5 mg, et l'augmentation à 10 et 20 mg de lévocétirizine ou de desloratadine a donné une amélioration supplémentaire, sans sédation accrue. Environ 75 % ont répondu à des doses supérieures aux doses conventionnelles [29].

Doses standard selon le résumé des caractéristiques du produit ou l'étude correspondants. La dose quadruple est calculée comme quatre fois la dose standard [1]. La dose est adaptée en cas d'insuffisance rénale, voir le résumé des caractéristiques du produit.

Les antihistaminiques sédatifs plus anciens ne doivent pas être utilisés comme traitement standard [1]. La recommandation note un signal concernant le risque de démence en fonction de la dose cumulée d'antihistaminiques dans une étude de registre taïwanaise, mais estime qu'il ne modifie pas le rapport bénéfice-risque des antihistaminiques de deuxième génération dans l'UCS [1].

Étape 3 : omalizumab

L'omalizumab (anti-IgE) a longtemps été le seul traitement complémentaire autorisé dans l'UCS réfractaire aux antihistaminiques. Le rémibrutinib (adultes) et le dupilumab (patients naïfs d'anti-IgE, à partir de 2 ans) ont maintenant une autorisation européenne [38, 39], tandis que l'omalizumab est celui qui a une indication à partir de 12 ans quel que soit le traitement anti-IgE antérieur [37, 39]. L'indication est le traitement complémentaire de l'UCS chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans avec une réponse insuffisante aux antihistaminiques H1. La dose est de 300 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, en une injection de 300 mg ou deux de 150 mg, indépendamment des IgE et du poids corporel [1, 37]. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement [37]. Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'affection [37].

Les effets indésirables graves étaient peu nombreux dans les études, mais des réactions anaphylactiques peuvent survenir même après un traitement prolongé. La plupart surviennent dans les 2 heures suivant l'injection, certaines plus tard que 2 heures et même plus tard que 24 heures, et la majorité sont survenues dans les trois premières doses. Les trois premières doses doivent donc être administrées par du personnel de santé ou sous sa surveillance. Les patients sans anaphylaxie connue peuvent, à partir de la quatrième dose, s'injecter eux-mêmes le produit ou le recevoir d'un proche si le médecin le juge approprié [37]. Les données de grossesse (300-1 000 grossesses) ne montrent aucun signe de malformation ni de toxicité fœtale et néonatale, et le traitement peut être envisagé pendant la grossesse si cliniquement nécessaire [37]. La recommandation indique que l'augmentation à 600 mg ou à un intervalle de 2 semaines est soutenue par des études mais est hors posologie autorisée, et qu'après 3 mois de contrôle complet l'intervalle peut être allongé jusqu'à la réapparition des premières papules urticariennes [1].

Étape 4 : rémibrutinib, dupilumab et ciclosporine

La recommandation propose le rémibrutinib en complément dans l'UCS qui ne répond pas à de fortes doses d'antihistaminique, en particulier lorsque ni l'antihistaminique à quatre fois la dose ni l'omalizumab n'ont aidé, et propose le dupilumab de la même façon (les deux avec une recommandation faible) [1]. Le rémibrutinib a été approuvé par la FDA en septembre 2025 [1], et le médicament a aussi une autorisation européenne [38]. La ciclosporine a, malgré ses effets indésirables, un meilleur rapport bénéfice-risque que le traitement corticoïde au long cours [1]. La disponibilité et le remboursement de l'omalizumab, du rémibrutinib et du dupilumab en Suède changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de TLV (Agence suédoise des avantages dentaires et pharmaceutiques), de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicamenteux) et du comité du médicament de la région.

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Proportion de patients avec maladie bien contrôlée (UAS7 de 6 ou moins) à la semaine 12. Les études ont des populations et des traitements de fond différents et ne sont pas directement comparables : ASTERIA I a inclus des patients symptomatiques sous une dose autorisée d'antihistaminique, les études REMIX des patients symptomatiques après un antihistaminique de deuxième génération [31, 33].

Autres traitements

Les antagonistes des leucotriènes ont un faible niveau de preuve, et le montélukast a fait l'objet de mises en garde pour des effets indésirables neuropsychiatriques, surtout durant les premiers jours à semaines (montélukast) [1]. Les corticoïdes topiques ne sont pas utiles dans l'urticaire [1]. Les anti-H2, l'hydroxychloroquine, le méthotrexate et la dapsone ne figurent plus dans l'algorithme de la recommandation mais peuvent avoir un rôle lorsque des raisons de coût limitent les options [1]. L'acide tranexamique (acide tranexamique), le cromoglicate de sodium, la nifédipine dans le dermographisme, la colchicine et l'indométacine dans l'urticaire retardée à la pression se sont révélés inefficaces dans des études en double aveugle contrôlées contre placebo et ne sont pas recommandés [1]. La plasmaphérèse peut donner un effet temporaire chez des patients gravement malades positifs pour les auto-anticorps [1]. Les UV peuvent être ajoutés à l'antihistaminique dans l'UCS et le dermographisme symptomatique, en tenant compte du potentiel cancérogène [1].

Les corticoïdes systémiques sont utilisés en traitement de secours lors d'une poussée aiguë, 20-50 mg d'équivalent prednisone par jour, 10 jours au maximum [1]. L'utilisation prolongée est fortement déconseillée, car des doses de cet ordre entraînent des effets indésirables [1].

Enfants et grossesse

Chez l'enfant, le même algorithme est recommandé avec prudence en fonction de l'autorisation, de l'expérience et d'une posologie adaptée au poids et à l'âge. Les antihistaminiques de deuxième génération sont le premier choix. La bilastine, la cétirizine, la desloratadine, la fexofénadine, la lévocétirizine, la loratadine et la rupatadine ont une efficacité et une sécurité documentées dans la population pédiatrique, alors que les antihistaminiques plus anciens ne sont pas recommandés en première intention [1]. L'omalizumab est autorisé à partir de 12 ans [37], et le dupilumab a une autorisation européenne à partir de 2 ans [39]. En cas d'anaphylaxie ou de menace des voies aériennes, la dose d'adrénaline dépend du poids, 0,01 mg/kg par voie intramusculaire et 0,5 mg au maximum [4].

Pendant la grossesse et l'allaitement, les mêmes principes s'appliquent. La recommandation propose la loratadine (avec extrapolation possible à la desloratadine) et la cétirizine (avec extrapolation possible à la lévocétirizine) comme produits préférés, et d'éviter les antihistaminiques plus anciens [1]. L'augmentation de dose ne peut être proposée qu'avec prudence. L'omalizumab a été rapporté comme sûr, sans signe de tératogénicité [1, 37]. La ciclosporine n'est pas tératogène mais est embryotoxique dans les modèles animaux et associée à une naissance prématurée et à un faible poids de naissance [1].

Situations particulières

Suivi et pronostic

L'urticaire aiguë guérit spontanément, et la maladie n'est dite chronique qu'après 6 semaines [1]. Dans l'UCS, une rémission spontanée peut survenir à tout moment, mais des poussées peuvent réapparaître après des mois ou des années [1]. La nécessité du traitement est réévaluée tous les 3 à 6 mois [1], et la réduction par paliers se fait en tenant compte du coût [1]. Sous omalizumab, l'intervalle peut être allongé lorsque trois mois de contrôle complet sont atteints [1].

Des papules urticariennes persistant après 6 semaines, la nécessité d'augmenter le traitement ou un angio-œdème justifient une évaluation dermatologique ou allergologique [45]. Les patients présentant un angio-œdème induit par les IEC doivent recevoir une information écrite, et le médicament doit faire l'objet d'une alerte dans le dossier [45, 46].

Points controversés et lacunes de connaissances

• Icatibant dans l'angio-œdème induit par les IEC. Trois études randomisées donnent des résultats contradictoires [14, 15, 16], et la méta-analyse est négative [18]. Les différences de comparateur, de délai de traitement et d'origine ethnique ont été discutées [7]. Le produit n'a pas d'indication [40].
• ARA II après un angio-œdème sous IEC. Les données de registre danoises sont rassurantes [12], tandis que des méta-analyses plus anciennes indiquent 2-17 % de récidive [13] et que le manuel de Region Stockholm indique que les IEC et les ARA II sont arrêtés [45]. Une mise en balance avec l'indication de départ est nécessaire.
• Corticoïde et antihistaminique dans l'angio-œdème bradykinique. Aucun effet démontré [7, 17], mais mesure standard si la cause est indéterminée [4].
• Anti-H2. La recommandation ne peut ni recommander ni déconseiller [1].
• Durée d'observation. Aucune durée fixe n'est documentée [4].
• Régime. L'alimentation pauvre en pseudo-allergènes et en histamine manque d'études en aveugle [1].
• Place du rémibrutinib et du dupilumab. Nouveaux dans l'algorithme avec un court suivi à long terme. La recommandation note que les données de sécurité à long terme spécifiques à l'urticaire font défaut pour le dupilumab [1].
• Épidémiologie suédoise. L'incidence de l'angio-œdème sous IEC et de l'urticaire dans la population suédoise fait défaut dans les sources qui fondent cet article.

Disponibilité en Suède

L'icatibant (Firazyr) est autorisé dans l'angio-œdème héréditaire avec déficit en inhibiteur de C1, et son utilisation dans l'angio-œdème sous IEC est hors de l'indication autorisée [40]. L'omalizumab (Xolair) est autorisé dans l'UCS à partir de 12 ans [37], le rémibrutinib (Rhapsido) chez l'adulte [38] et le dupilumab (Dupixent) dans l'UCS modérée à sévère à partir de 2 ans chez les patients naïfs d'anti-IgE [39]. Le sacubitril/valsartan est contre-indiqué en cas d'antécédent d'angio-œdème lié à un IEC ou à un ARA II [41]. Les exigences nationales et régionales de prescription, le remboursement et la disponibilité changent souvent, et le statut actuel est vérifié auprès de TLV (Agence suédoise des avantages dentaires et pharmaceutiques), de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicamenteux) et du comité du médicament de la région concernée.

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38. Läkemedelsverket/EMA. Rhapsido (remibrutinib), produktresumé.
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