Diabète de type 2 « burnt-out » : contexte et prise en charge

Résumé

Le diabète de type 2 « burnt-out » est un phénomène clinique observé au cours de la maladie rénale chronique (MRC) avancée, principalement en cas d'insuffisance rénale traitée par dialyse : l'hyperglycémie antérieure s'atténue, le besoin en hypoglycémiants diminue et des hypoglycémies peuvent survenir. Le concept ne repose sur aucune définition diagnostique uniforme. Une définition fréquemment utilisée en recherche est une HbA1c inférieure à 48 mmol/mol (6,5 %) sans traitement hypoglycémiant pendant au moins 6 mois. Cet état ne signifie pas que le diabète est guéri. Le patient conserve son diagnostic de diabète, ses complications et son risque cardiovasculaire. De plus, l'HbA1c peut être faussement basse en raison d'une anémie, d'une durée de vie érythrocytaire raccourcie, d'un traitement par agents stimulant l'érythropoïèse, d'un traitement martial, de transfusions et d'une dénutrition protéino-énergétique (protein-energy wasting) [1-3].

Un diabète « burnt-out » suspecté ne doit donc pas être diagnostiqué sur la base d'une seule HbA1c basse. La prise en charge doit avant tout répondre à trois questions : existe-t-il des hypoglycémies réelles, existe-t-il une hyperglycémie méconnue malgré une HbA1c basse, et existe-t-il une maladie catabolique sous-jacente, une dénutrition ou une autre cause curable ? La mesure continue du glucose (MCG), ou à défaut une autosurveillance glycémique capillaire structurée les jours de dialyse comme les jours sans dialyse, est souvent plus informative cliniquement que l'HbA1c. La priorité est d'éliminer les hypoglycémies, d'arrêter les médicaments inappropriés et d'adapter l'insuline aux apports alimentaires et au rythme des dialyses. Un contrôle glycémique moins strict doit être accepté chez les patients fragiles. En cas d'hyperglycémie persistante nécessitant un traitement, il convient de privilégier, lorsque c'est possible, des médicaments à faible risque hypoglycémique.

Contexte et épidémiologie

Définition et délimitation

Le diabète « burnt-out » désigne une évolution glycémique régressive chez une personne atteinte d'un diabète établi. Le phénomène a principalement été décrit chez des personnes atteintes d'un diabète de type 2 ancien et d'une insuffisance rénale, généralement lors du passage à la dialyse ou en cours de dialyse. L'évolution typique comprend :

• une baisse de l'HbA1c
• une diminution du besoin en insuline ou en autres hypoglycémiants
• des glycémies mesurées normales ou basses
• des hypoglycémies récidivantes, symptomatiques ou asymptomatiques
• parfois l'arrêt complet du traitement hypoglycémiant.

Le concept est descriptif et ne constitue ni un type de diabète distinct ni un diagnostic formel. Il ne doit pas être assimilé à une rémission du diabète de type 2. La rémission suppose une normoglycémie documentée de façon fiable sans médicament et s'emploie surtout après une perte de poids ou une autre intervention. En cas de maladie rénale avancée, l'homéostasie glucidique comme la mesure de l'HbA1c sont perturbées, ce qui rend une telle conclusion incertaine.

Des études anciennes ont rapporté une HbA1c inférieure à 42 mmol/mol (6 %) chez environ 30 à 40 % des personnes diabétiques hémodialysées. Cette proportion ne peut pas être considérée d'emblée comme la prévalence du véritable diabète « burnt-out », car une HbA1c basse reflète aussi l'anémie, le traitement par agents stimulant l'érythropoïèse, les transfusions et la dénutrition [1]. La littérature plus récente indique qu'environ 15 à 20 % des patients pourraient remplir une définition plus stricte, avec une HbA1c inférieure à 48 mmol/mol sans traitement hypoglycémiant pendant au moins 6 mois, mais cette définition repose elle aussi sur un biomarqueur peu fiable en cas d'insuffisance rénale [2].

Dans une étude où le diagnostic reposait sur l'HbA1c, la prévalence était estimée à 20,7 %. Lorsque l'HbA1c et l'albumine glyquée étaient toutes deux prises en compte, elle tombait à 5,4 % [4]. Cela montre que la prévalence dépend davantage de la définition et de la méthode de mesure que d'une entité biologique clairement délimitée.

Pourquoi ce phénomène est cliniquement important

Le diabète « burnt-out » peut d'abord paraître favorable puisque le besoin en insuline diminue. En pratique, il s'agit souvent d'un signal d'alerte. Dans la population dialysée, une HbA1c basse peut être le marqueur :

• d'hypoglycémies récidivantes
• d'apports énergétiques et protéiques insuffisants
• d'une perte de poids et d'une sarcopénie
• d'une inflammation ou d'une infection
• d'une anémie et d'un renouvellement érythrocytaire modifié
• d'une comorbidité avancée
• d'une espérance de vie réduite.

L'hypoglycémie pendant la transition vers la dialyse est de mauvais pronostic. Dans une cohorte de 30 156 personnes diabétiques, une hospitalisation liée à une hypoglycémie avant le début de la dialyse était associée à une mortalité supérieure de 25 % après le début de la dialyse. Le risque augmentait avec le nombre d'hospitalisations et était plus que doublé après au moins trois hospitalisations liées à une hypoglycémie [5].

Le problème inverse est qu'une HbA1c faussement basse peut conduire à méconnaître une hyperglycémie réelle. Dans une étude pilote prospective portant sur 20 patients hémodialysés remplissant les critères de diabète « burnt-out », la mesure continue du glucose a montré une glycémie moyenne plus élevée, un temps dans la cible plus court et un temps en hyperglycémie plus long que chez des patients hémodialysés non diabétiques. L'HbA1c et la fructosamine ne différenciaient pas les groupes, tandis que l'albumine glyquée était plus élevée dans le groupe ayant un antécédent de diabète [3].

Limites des données disponibles

Il n'existe aucune étude thérapeutique randomisée portant spécifiquement sur le diabète « burnt-out ». Les connaissances reposent principalement sur des études observationnelles, de petites études physiologiques, des études de mesure continue du glucose et une extrapolation à partir des recommandations sur le diabète au cours de la maladie rénale chronique. Les recommandations internationales préconisent des objectifs glycémiques individualisés et soulignent que l'HbA1c devient moins fiable aux stades G4 à G5 de la MRC et en dialyse [6,7].

Physiopathologie

Le phénomène résulte d'une combinaison variable de diminution de l'élimination de l'insuline, de diminution de la production de glucose, de modification de l'insulinorésistance, d'accumulation médicamenteuse, d'apports alimentaires insuffisants et d'effets liés à la dialyse.

Diminution de l'élimination de l'insuline

Le rein métabolise une part importante de l'insuline circulante et une proportion particulièrement élevée de l'insuline exogène, car l'insuline administrée par voie sous-cutanée ne subit pas le même premier passage hépatique que l'insuline endogène. Lorsque le DFG approche 15 à 20 ml/min/1,73 m², la clairance rénale de l'insuline diminue nettement. La durée d'action de l'insuline peut alors s'allonger, et des doses jusque-là bien tolérées peuvent provoquer des hypoglycémies tardives ou nocturnes [1].

L'élimination hépatique de l'insuline peut également diminuer en cas d'urémie. La dialyse peut restaurer partiellement la clairance hépatique tout en améliorant la sensibilité périphérique à l'insuline. L'effet net est difficile à prévoir et le besoin en insuline peut différer entre les jours de dialyse et les jours sans dialyse.

La maladie rénale avancée et l'insulinothérapie sont des facteurs de risque indépendants d'hypoglycémie sévère. Dans une vaste cohorte de vétérans américains, un DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m² était associé à un risque d'hypoglycémie sévère plus que doublé par rapport à un DFGe d'au moins 90. L'insulinothérapie était elle aussi associée à un risque plus que doublé. L'association insuline et DFGe inférieur à 30 conférait un risque environ cinq fois plus élevé qu'en l'absence d'insulinothérapie avec une fonction rénale normale [8].

Diminution de la production rénale de glucose

À jeun, le rein contribue pour une part importante à la production endogène de glucose. La perte de parenchyme rénal fonctionnel réduit la néoglucogenèse rénale. La capacité à corriger une hypoglycémie est encore altérée par :

• la diminution des réserves de glycogène en cas de dénutrition
• une contre-régulation hormonale altérée
• une neuropathie autonome
• une maladie hépatique
• un sepsis ou une autre maladie aiguë
• la consommation d'alcool.

Il peut en résulter des hypoglycémies prolongées, même après la disparition attendue d'un excès d'insuline lié au repas.

Urémie, insulinorésistance et dialyse

L'urémie entraîne souvent une insulinorésistance marquée par le biais de l'inflammation, du stress oxydatif, de l'inactivité physique et d'une altération de la signalisation intracellulaire de l'insuline. Parallèlement, la fonction des cellules bêta peut être altérée. La maladie rénale avancée ne s'accompagne donc pas toujours d'une glycémie plus basse. Certains patients présentent une hyperglycémie persistante ou croissante et peuvent nécessiter de l'insuline malgré un DFG bas [8].

À l'instauration de la dialyse, les substances urémiques sont éliminées et la sensibilité à l'insuline peut s'améliorer. Chez certains patients, cette amélioration est brutale, ce qui contribue à la baisse du besoin en insuline. La dialyse peut par ailleurs éliminer ou adsorber l'insuline, ce qui provoque chez d'autres patients une hyperglycémie après la séance. Le diabète « burnt-out » ne doit donc pas être compris comme une hypersensibilité uniforme à l'insuline.

Dénutrition, inflammation et fragilité

La dénutrition protéino-énergétique est fréquente en cas d'insuffisance rénale et associe une réduction des apports énergétiques et protéiques, une inflammation systémique, un catabolisme, une perte musculaire et parfois une perte de masse grasse. Y contribuent l'anorexie urémique, les nausées, les restrictions alimentaires, la dépression, les infections, l'insuffisance cardiaque, les maladies gastro-intestinales et les pertes nutritionnelles pendant la dialyse. Cet état est associé aux hospitalisations et à une mortalité élevée [9].

La baisse du poids corporel et la perte de graisse viscérale peuvent améliorer la sensibilité à l'insuline. Dans le même temps, les réserves hépatiques de glycogène et la disponibilité des substrats de la néoglucogenèse diminuent. Chez les personnes âgées, la fragilité, la sarcopénie et la perte de poids peuvent faire passer le diabète de type 2 d'une évolution glycémique progressive à une évolution régressive. Cela peut se produire même sans insuffisance rénale, mais est particulièrement fréquent lorsque la fragilité s'associe à une maladie rénale avancée [10].

Hémodialyse

Au cours de l'hémodialyse, le glucose peut passer dans le dialysat. Même avec un dialysat contenant du glucose, généralement autour de 5,5 mmol/L, la glycémie plasmatique peut baisser. D'autres mécanismes interviennent : captation du glucose par les érythrocytes, amélioration de la sensibilité à l'insuline et apports alimentaires insuffisants avant ou pendant la séance. On estime que 15 à 30 g de glucose peuvent être perdus au cours d'une séance de dialyse [11].

Après la dialyse, la glycémie peut remonter sous l'effet de la contre-régulation, d'un repas, d'un appétit amélioré et d'une baisse de la concentration d'insuline circulante. L'association d'une baisse glycémique perdialytique et d'une hyperglycémie post-dialytique a été qualifiée d'instabilité glycémique. L'hypoglycémie est souvent asymptomatique, en particulier en cas de neuropathie autonome [11,12].

Dialyse péritonéale

En dialyse péritonéale, le glucose est absorbé en continu à partir du liquide de dialyse. L'apport quotidien peut atteindre 100 à 300 g de glucose selon la prescription de dialyse et le transport péritonéal. Cela peut masquer une diminution du besoin en insuline endogène et provoquer une hyperglycémie marquée après chaque échange [13].

Le passage à l'icodextrine ou à un autre schéma d'épargne glucidique peut réduire rapidement l'exposition au glucose. Si l'insulinothérapie n'est pas adaptée, une hypoglycémie peut survenir. À l'inverse, le recours à des solutions glucosées hypertoniques en cas de surcharge hydrosodée peut augmenter le besoin en insuline. Le traitement glycémique du patient en dialyse péritonéale doit donc toujours être articulé avec la prescription de dialyse en cours [13,14].

Tableau clinique

Présentations typiques

Le diabète « burnt-out » est généralement découvert de l'une des façons suivantes :

1. L'HbA1c baisse progressivement malgré un traitement inchangé ou allégé.
2. Le patient présente des glycémies capillaires basses récidivantes.
3. Le besoin en insuline diminue nettement parallèlement à la baisse du DFG ou au début de la dialyse.
4. Le patient arrête de lui-même l'insuline parce qu'il saute des repas ou présente des hypoglycémies.
5. Une hypoglycémie est découverte pendant la dialyse.
6. Une HbA1c basse est relevée chez un patient présentant une anémie, une perte de poids ou un traitement par agents stimulant l'érythropoïèse.
7. La mesure continue du glucose montre un tableau mixte associant hypoglycémie nocturne ou perdialytique et hyperglycémie postprandiale ou post-dialytique.

Symptômes d'hypoglycémie

Les symptômes adrénergiques comprennent sueurs, tremblements, faim, palpitations et anxiété. Les symptômes neuroglucopéniques comprennent troubles de la concentration, troubles visuels, confusion, dysarthrie, troubles du comportement, convulsions et altération de la conscience.

Les symptômes peuvent être discrets ou absents en cas :

• de neuropathie autonome
• d'hypoglycémies répétées
• d'âge avancé
• de troubles cognitifs
• de traitement bêtabloquant
• de sommeil
• d'hémodialyse en cours.

Une hypotension perdialytique, une fatigue, des nausées et une confusion peuvent être attribuées à tort à la dialyse alors que leur cause est une hypoglycémie.

Signes évocateurs d'un catabolisme associé

Les éléments suivants doivent faire suspecter que le profil glycémique bas s'inscrit dans une altération globale de l'état de santé plutôt que d'être la conséquence isolée d'une baisse de la clairance de l'insuline :

• perte de poids involontaire
• diminution des apports alimentaires
• baisse de la masse musculaire ou de la force de préhension
• albuminémie basse ou en baisse
• urée ou créatinine basse au regard du statut dialytique et de la masse musculaire
• CRP en hausse
• anémie difficile à traiter
• infections récidivantes
• dépression ou déclin cognitif.

Bilan et diagnostic

Principe diagnostique

Le bilan ne doit pas chercher à confirmer une étiquette sur la seule base de l'HbA1c. L'objectif est de caractériser le profil glycémique réel du patient et d'identifier les causes curables.

Une définition opérationnelle pratique est :

• diabète de type 2 établi
• maladie rénale chronique avancée, généralement MRC G4 à G5 ou dialyse
• besoin en traitement hypoglycémiant nettement réduit ou disparu
• HbA1c inférieure à 48 mmol/mol, souvent inférieure à 42 mmol/mol
• glycémies normales ou basses documentées pendant au moins plusieurs semaines.

La définition doit être complétée par une mesure directe du glucose. Une HbA1c inférieure à 48 mmol/mol sans médicament pendant au moins 6 mois a été utilisée en recherche, mais ne repère pas les patients ayant une HbA1c faussement basse et une hyperglycémie méconnue [2,3].

flowchart TD
A["Diabète de type 2 connu.<br>L'HbA1c ou le besoin en insuline<br>baisse au stade MRC G4 à G5"] --> B["Revoir les médicaments,<br>les apports alimentaires, le poids<br>et la prescription de dialyse"]
B --> C["Mesurer le glucose de façon structurée<br>ou par MCG, jour de dialyse<br>et jour sans dialyse"]
C --> D["Glucose inférieur à 3,9 mmol/L<br>à un moment donné ?"]
D -->|Oui| E["Arrêter sulfamide hypoglycémiant et glinide,<br>réduire la dose d'insuline"]
E --> F["Rechercher dénutrition, infection,<br>atteinte hépatique et surrénalienne"]
D -->|Non| G["L'HbA1c concorde-t-elle avec<br>la mesure directe du glucose ?"]
G -->|Non| H["Se fonder sur la MCG ou<br>le profil glycémique, pas sur l'HbA1c"]
G -->|Oui| I["Individualiser les objectifs<br>et planifier le suivi"]
F --> I
H --> I

Démarche diagnostique devant un diabète « burnt-out » suspecté. Chaque embranchement est déterminé par la mesure directe du glucose ; une HbA1c basse non corroborée par le profil glycémique ne suffit pas à fonder une décision [2,3].

Anamnèse

Documenter :

• l'ancienneté du diabète, les traitements antérieurs et les complications
• les hypoglycémies, y compris les épisodes nocturnes et le besoin d'aide d'un tiers
• leur relation avec les jours de dialyse, les repas et l'activité physique
• la dose d'insuline actuelle, l'horaire des injections et l'observance réelle
• les médicaments susceptibles de provoquer ou de masquer une hypoglycémie
• l'appétit, le rythme des repas, l'alcool et les symptômes gastro-intestinaux
• l'évolution du poids sur 3 à 6 mois
• les signes d'infection, la fièvre, les sueurs nocturnes et les symptômes évocateurs de néoplasie
• une modification de la prescription de dialyse péritonéale
• l'instauration récente d'un traitement martial, d'un traitement par agents stimulant l'érythropoïèse ou d'une transfusion.

Vérifier systématiquement que la posologie a été adaptée à la baisse du DFG. Les sulfamides hypoglycémiants à longue durée d'action et leurs métabolites actifs peuvent provoquer des hypoglycémies prolongées en cas d'insuffisance rénale. L'insuline peut continuer à agir plus longtemps que ne le prévoient le patient et le soignant.

Mesure directe du glucose

Une autosurveillance capillaire structurée peut comporter une mesure de la glycémie :

• avant et 2 heures après les repas principaux
• au coucher
• vers 2 à 3 heures du matin en cas de suspicion d'hypoglycémie nocturne
• avant, pendant et après l'hémodialyse
• en cas de symptômes
• après une modification de l'insulinothérapie ou de la prescription de dialyse.

Chez le patient hémodialysé, il convient de comparer au moins un jour de dialyse et un jour sans dialyse. Des glycémies à jeun isolées ne suffisent pas, car l'écart le plus important peut être perdialytique, postprandial ou nocturne.

Mesure continue du glucose

La MCG est particulièrement utile lorsque :

• l'HbA1c ne concorde pas avec les glycémies capillaires
• une hypoglycémie est suspectée mais non objectivée
• le patient est traité par insuline
• la glycémie varie entre jours de dialyse et jours sans dialyse
• la prescription de dialyse péritonéale est modifiée
• le patient a une perception altérée des hypoglycémies.

La MCG fournit la glycémie moyenne, le temps dans la cible, le temps sous la cible et la variabilité glycémique. Pour les patients âgés ou à haut risque atteints de maladie rénale avancée, des objectifs fondés sur l'avis d'experts ont été proposés, tels qu'un temps entre 3,9 et 10,0 mmol/L supérieur à 50 % et un temps inférieur à 3,9 mmol/L de moins de 1 %. Ces objectifs n'ont pas été validés sur des critères cliniques forts dans la population dialysée et doivent être individualisés [2].

Le capteur peut être moins précis en cas de variations glycémiques rapides, de mouvements hydriques importants et d'hypoglycémie. Les valeurs basses inattendues doivent être vérifiées par une glycémie capillaire ou veineuse, en particulier en l'absence de symptômes. Ne pas placer le capteur sur le bras porteur de la fistule artérioveineuse ou du pontage prothétique [2].

En dialyse péritonéale sous icodextrine, les lecteurs de glycémie reposant sur la méthode GDH-PQQ ne doivent pas être utilisés. Les métabolites de l'icodextrine, principalement le maltose, peuvent donner des glycémies faussement élevées et conduire à un surdosage d'insuline potentiellement mortel [11].

HbA1c et marqueurs alternatifs

Le fer et les agents stimulant l'érythropoïèse peuvent abaisser l'HbA1c sans modification de la glycémie moyenne. Dans une étude prospective, l'HbA1c est passée de 57 à 53 mmol/mol après du fer intraveineux et de 56 à 49 mmol/mol après un traitement par agent stimulant l'érythropoïèse, alors que la glycémie moyenne mesurée était inchangée [15].

L'albumine glyquée peut constituer un complément lorsque l'HbA1c est difficile à interpréter. Une méta-analyse portant sur 25 932 patients diabétiques dialysés a mis en évidence une association entre une albumine glyquée plus élevée et la mortalité toutes causes, mais pas d'association statistiquement significative avec la mortalité cardiovasculaire [16]. Ce marqueur ne dispose toutefois d'aucun objectif thérapeutique largement admis et ne doit pas être utilisé sans esprit critique en cas d'hypoalbuminémie.

Bilan biologique

Adapter l'étendue du bilan au contexte clinique. Les examens courants sont :

• numération formule sanguine avec VGM et réticulocytes
• ferritine et coefficient de saturation de la transferrine
• CRP
• albumine
• sodium, potassium et bicarbonates
• bilan hépatique et TP/INR en cas de suspicion d'insuffisance hépatique
• TSH
• cortisol matinal en cas de suspicion clinique d'insuffisance surrénalienne
• vitamine B12 et folates
• bilan infectieux ou recherche de néoplasie complémentaires selon l'indication.

En cas d'hypoglycémie spontanée documentée sans insuline ni sécrétagogue de l'insuline, des prélèvements pendant l'épisode doivent être envisagés avec glycémie veineuse, insulinémie, peptide C et, si besoin, recherche de sulfamides hypoglycémiants. L'hyperinsulinisme endogène est rare dans cette population mais ne doit pas être écarté si l'insuline et le peptide C sont inappropriément élevés au cours d'une hypoglycémie confirmée.

Évaluation nutritionnelle et de la fragilité

Noter l'évolution du poids, le poids sec, l'IMC, le tour de taille le cas échéant, les apports alimentaires et l'état fonctionnel. Évaluer la force musculaire, la vitesse de marche, les chutes, l'autonomie dans les activités de la vie quotidienne et la cognition. L'albuminémie est un marqueur pronostique mais pas une mesure isolée de l'état nutritionnel, car elle est influencée par l'inflammation et l'état d'hydratation.

Diagnostics différentiels

L'acidocétose diabétique et le syndrome d'hyperglycémie hyperosmolaire peuvent encore survenir chez des patients ayant une HbA1c basse. L'absence de polyurie en cas d'anurie modifie la présentation. L'hyperglycémie peut alors se manifester par une soif, une prise de poids interdialytique importante, une hyperkaliémie et un œdème pulmonaire [4].

Traitement

Objectifs généraux

Les objectifs thérapeutiques sont, par ordre de priorité :

1. prévenir les hypoglycémies sévères et récidivantes
2. éviter une hyperglycémie symptomatique ou marquée
3. identifier et traiter la dénutrition, les infections et les autres maladies cataboliques
4. réduire la charge thérapeutique
5. préserver l'autonomie fonctionnelle et la qualité de vie
6. poursuivre la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Une HbA1c basse ne doit pas conduire à poursuivre la baisse glycémique. La relation entre HbA1c et mortalité en hémodialyse est en U ou en J. Dans une méta-analyse portant sur 83 684 participants, une HbA1c moyenne d'au moins 69 mmol/mol (8,5 %) était associée à une mortalité supérieure de 29 % par rapport à 48 à 57 mmol/mol. Une HbA1c très basse était également associée à une mortalité accrue chez les patients ayant récemment débuté l'hémodialyse [17]. Dans une cohorte prospective coréenne, une HbA1c d'au moins 64 mmol/mol (8 %) était associée à une mortalité plus que doublée, mais cette association n'était pas nette chez les patients de plus de 65 ans [18].

Les données observationnelles ne doivent pas servir à fixer un objectif d'HbA1c universel. Un intervalle d'environ 48 à 64 mmol/mol peut être raisonnable chez de nombreux patients dialysés lorsque l'HbA1c est interprétable, mais l'objectif doit être moins strict en cas de fragilité, d'espérance de vie limitée ou de risque hypoglycémique élevé. En cas de discordance, les données glycémiques directes doivent primer sur l'HbA1c.

Hypoglycémie aiguë

Traiter immédiatement une hypoglycémie confirmée ou fortement suspectée selon le protocole local. Chez le patient conscient, on utilise des glucides d'absorption rapide suivis d'un contrôle. En cas de troubles de la conscience, du glucose par voie intraveineuse est nécessaire, ou du glucagon en l'absence d'abord veineux. En cas d'insuffisance rénale, le volume perfusé doit être pris en compte.

Après traitement, la glycémie doit être surveillée plus longtemps que chez les patients ayant une fonction rénale normale, en particulier après une insuline d'action prolongée ou un sulfamide hypoglycémiant. Des hypoglycémies récidivantes peuvent persister pendant de nombreuses heures. Une hospitalisation doit être envisagée en cas :

• d'hypoglycémie sévère
• de récidive après le traitement initial
• d'exposition à un sulfamide hypoglycémiant
• de troubles cognitifs ou de soutien insuffisant à domicile
• d'infection, d'insuffisance hépatique ou d'altération de l'état général associées.

Déprescription

En cas d'hypoglycémie documentée, les médicaments à risque hypoglycémique élevé doivent être réduits en premier :

1. sulfamides hypoglycémiants et glinides
2. insuline prandiale ne correspondant pas aux apports alimentaires
3. insuline d'action prolongée en cas d'hypoglycémie nocturne ou à jeun
4. autres médicaments contribuant à la baisse des apports alimentaires ou au masquage des symptômes.

L'arrêt complet du traitement hypoglycémiant peut être justifié lorsque le patient a un profil glycémique acceptable sans médicament. La glycémie doit ensuite être surveillée, car le besoin en insuline peut réapparaître après une amélioration de l'état nutritionnel, la guérison d'une maladie aiguë, une modification de la prescription de dialyse ou une transplantation rénale.

Insuline

La dose d'insuline doit être titrée en fonction de la mesure directe du glucose et non réduite mécaniquement selon une formule unique. Comme point de départ, il a été proposé de réduire la dose totale d'environ 25 % lorsque le DFG est inférieur à 50 ml/min/1,73 m² et d'environ 50 % lorsque le DFG est inférieur à 10 ml/min/1,73 m², par rapport aux besoins antérieurs. En dialyse, une individualisation supplémentaire peut être nécessaire [19].

En cas d'apports alimentaires irréguliers, une insuline d'action rapide administrée après le repas est souvent plus sûre qu'une dose fixe avant le repas. La dose peut alors être adaptée à la quantité réellement consommée. Un schéma basal simple avec des corrections prudentes est souvent plus sûr que des schémas complexes à base d'insulines prémélangées chez les patients fragiles.

Les jours d'hémodialyse, une réduction de la dose d'insuline d'environ 25 % a été proposée, mais les besoins varient. Certains patients présentent une hyperglycémie post-dialytique et ne nécessitent pas de dose basale plus faible. Il convient d'utiliser le profil glycémique sur plusieurs cycles de dialyse avant d'établir un schéma définitif [19].

Les données observationnelles d'une cohorte européenne d'hémodialyse incluant 1 446 patients traités par insuline ont montré une mortalité plus faible, moins d'événements cardiovasculaires et moins d'hospitalisations avec les analogues de l'insuline qu'avec l'insuline humaine, tandis que l'hypoglycémie perdialytique était comparable. Un biais de confusion résiduel (residual confounding) ne peut être exclu, et ces résultats ne démontrent donc pas une supériorité causale [20].

Le tableau rassemble les points de départ de la posologie de l'insuline en cas de déclin de la fonction rénale décrits ci-dessus. Chaque indication est un point de départ à titrer en fonction de la mesure directe du glucose, et non une règle posologique fixe.

Traitements non insuliniques

Si la MCG ou le profil glycémique montre une hyperglycémie nécessitant un traitement malgré une HbA1c basse, des médicaments à faible risque hypoglycémique doivent être envisagés.

Les inhibiteurs de la DPP-4 peuvent être utilisés en dialyse avec une posologie propre à chaque molécule. La sitagliptine 25 mg par jour a abaissé l'HbA1c de 0,72 point de pourcentage sur 54 semaines dans une étude randomisée chez des patients dialysés. Une hypoglycémie symptomatique est survenue chez 6,3 % des patients sous sitagliptine et 10,8 % sous glipizide, et une hypoglycémie sévère chez respectivement 0 et 7,7 % [21]. La linagliptine ne nécessite pas d'adaptation posologique à la fonction rénale. Dans une petite étude randomisée en hémodialyse, 5 mg par jour ont permis une meilleure baisse de l'HbA1c que le voglibose, sans hypoglycémie sévère rapportée [22].

Le choix de la molécule et la prescription doivent respecter le résumé des caractéristiques du produit suédois en vigueur et les recommandations régionales suédoises. Les études internationales menées en dialyse incluent aussi des molécules qui ne sont pas utilisées en routine en Suède.

La metformine ne doit pas être utilisée lorsque le DFGe est inférieur à 30 ml/min/1,73 m² ni en dialyse. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent normalement être arrêtés à l'instauration de la dialyse, car les données manquent en dialyse établie et leur effet hypoglycémiant nécessite une fonction rénale. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont un faible risque hypoglycémique intrinsèque mais des données limitées en dialyse. Les nausées, la perte de poids et la baisse des apports alimentaires peuvent être inappropriées en cas de diabète « burnt-out », de dénutrition ou de fragilité. Les sulfamides hypoglycémiants doivent en règle générale être évités en raison du risque hypoglycémique [4,7].

Nutrition et traitement de la maladie sous-jacente

Une évaluation diététique doit être réalisée en cas de perte de poids, de baisse des apports alimentaires ou d'albuminémie basse. L'objectif est un apport suffisant en énergie et en protéines, sans imposer un régime si restrictif qu'il aggrave la dénutrition. La planification des repas doit être coordonnée avec l'insuline et la dialyse.

Rechercher et traiter :

• une dialyse insuffisante ou une anorexie urémique
• une dépression
• des problèmes dentaires et buccaux
• une gastroparésie
• une infection
• une insuffisance cardiaque
• une néoplasie
• des obstacles sociaux à l'achat des aliments et à la prise des repas.

Mesures liées à la dialyse

En hémodialyse, l'unité de dialyse doit disposer d'un protocole de mesure du glucose et de traitement de l'hypoglycémie. Vérifier la teneur en glucose du dialysat. Un dialysat sans glucose augmente le risque d'hypoglycémie et doit être évité chez les patients à haut risque lorsqu'une alternative existe [12].

Un repas ou une collation autour de la séance de dialyse peut réduire les hypoglycémies, mais doit être adapté à la tolérance hémodynamique et aux protocoles locaux. Des hypoglycémies récidivantes en fin de séance peuvent justifier une modification de l'horaire de l'insuline, une dose d'insuline plus faible le jour de dialyse ou un apport ciblé de glucides.

En dialyse péritonéale, toute modification de la concentration en glucose du liquide de dialyse doit être considérée comme une modification de la charge glucidique du patient. L'icodextrine peut réduire l'exposition au glucose et améliorer les marqueurs métaboliques, mais le contrôle volémique ne doit pas en pâtir. Les schémas d'épargne glucidique nécessitent une planification conjointe entre néphrologue, diabétologue et diététicien [13,14].

Éducation du patient

Le patient et ses proches doivent connaître :

• les symptômes de l'hypoglycémie
• la manière de contrôler et de traiter la glycémie
• le fait que le besoin en insuline peut être plus faible les jours de dialyse
• le fait qu'un repas sauté impose de reconsidérer l'insuline prandiale
• le moment où il faut contacter les soignants
• le fait que les complications du diabète et le risque cardiovasculaire persistent malgré une HbA1c basse.

Le glucagon peut être envisagé chez les patients traités par insuline exposés à un risque d'hypoglycémie sévère, à condition que les proches sachent l'utiliser.

Suivi et pronostic

Fréquence du suivi

Après une réduction médicamenteuse, le début de la dialyse ou une modification de la prescription de dialyse, le suivi doit avoir lieu dans un délai de quelques jours à quelques semaines selon le risque. Évaluer :

• la fréquence des hypoglycémies et le besoin d'aide d'un tiers
• le profil glycémique ou les données de MCG
• les apports alimentaires et le poids
• les modifications de la prescription de dialyse
• la liste des médicaments
• l'anémie, le traitement martial et le traitement par agents stimulant l'érythropoïèse.

L'HbA1c peut être mesurée environ tous les trois mois, mais doit toujours être interprétée en tenant compte de l'hémoglobine, du traitement de l'anémie rénale et des données glycémiques directes. En cas de normoglycémie stable sans médicament, les mesures du glucose peuvent être espacées, mais elles doivent être intensifiées de nouveau en cas de prise de poids, d'amélioration de l'appétit, de corticothérapie, d'infection, de modification de la dialyse péritonéale ou de transplantation.

Signification pronostique

Il n'est pas démontré que le diabète « burnt-out » soit en soi une cause de surmortalité. Une HbA1c basse peut être un marqueur d'anémie, d'inflammation, de dénutrition protéino-énergétique, de fragilité et de comorbidités. Ces facteurs contribuent probablement à la surmortalité observée dans les groupes ayant une HbA1c très basse [1,9,10].

Dans le même temps, les hypoglycémies récidivantes sont potentiellement nocives en elles-mêmes par le biais des chutes, des convulsions, de l'atteinte cognitive, des arythmies et des événements ischémiques. L'intervention pronostique la plus importante est donc souvent un traitement plus sûr plutôt qu'une HbA1c plus basse.

Complications du diabète et prévention cardiovasculaire

La rétinopathie, la neuropathie, les atteintes du pied et l'artériopathie périphérique préexistantes ne régressent pas lorsque la glycémie baisse. Poursuivre :

• l'examen des pieds et la prévention des plaies
• le suivi ophtalmologique lorsqu'il est cliniquement pertinent
• le traitement antihypertenseur
• le sevrage tabagique
• une activité physique adaptée au niveau fonctionnel
• le traitement des maladies cardiovasculaires selon les indications habituelles.

Une statine ne doit pas être instaurée systématiquement sur le seul motif du diabète chez un patient déjà en dialyse chronique, mais un traitement en cours peut souvent être poursuivi. La décision doit suivre la pratique néphrologique et cardiovasculaire en vigueur.

Transplantation rénale

Après une transplantation rénale, l'élimination de l'insuline augmente, tandis que les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la calcineurine peuvent accroître l'insulinorésistance et altérer l'insulinosécrétion. Un patient qui ne prenait aucun traitement pendant la dialyse peut donc rapidement redévelopper une hyperglycémie nécessitant un traitement. Le statut diabétique doit être réévalué précocement après la transplantation [23].

Les patients diabétiques atteints de maladie rénale avancée qui s'y prêtent doivent être évalués précocement en vue d'une transplantation rénale. Une orientation avant la dialyse, souvent dès un DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m², laisse le temps d'explorer une maladie cardiovasculaire, une obésité, une artériopathie périphérique et une fragilité [24].

Coordination

La prise en charge doit être coordonnée entre néphrologue, diabétologue, infirmier de dialyse, diététicien et soins primaires. En cas de fragilité, de troubles cognitifs ou d'hypoglycémies répétées, le plan de traitement doit souvent être simplifié et les proches ou les services de soins municipaux impliqués. Les revues récentes soulignent que les objectifs thérapeutiques au cours de la maladie rénale avancée doivent tenir compte des comorbidités, de la fragilité et du risque hypoglycémique, avec l'appui de la MCG chez les patients dialysés traités par insuline [25].

Sources

1. Park J et al. Glycemic Control in Diabetic Dialysis Patients and the Burnt-Out Diabetes Phenomenon. Current Diabetes Reports 2012. PMID: 22638938
2. Galindo RJ et al. Diabetes technology in people with diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetologia 2024. PMID: 39112642
3. Kaminski CY et al. Assessment of Glycemic Control by Continuous Glucose Monitoring, Hemoglobin A1c, Fructosamine, and Glycated Albumin in Patients With End-Stage Kidney Disease and Burnt-Out Diabetes. Diabetes Care 2024. PMID: 38085705
4. Cavallari G, Mancini E. The Nephrologist's Role in the Collaborative Multi-Specialist Network Taking Care of Patients with Diabetes on Maintenance Hemodialysis: An Overview. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35329847
5. Rhee CM et al. Hypoglycemia-Related Hospitalizations and Mortality Among Patients With Diabetes Transitioning to Dialysis. American Journal of Kidney Diseases 2018. PMID: 30037725
6. Rossing P et al. Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney International 2022. PMID: 36272755
7. de Boer IH et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association and Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
8. Grube D et al. Insulin use in chronic kidney disease and the risk of hypoglycemic events. BMC Nephrology 2022. PMID: 35189851
9. Kalantar-Zadeh K et al. Malnutrition-inflammation complex syndrome in dialysis patients: causes and consequences. American Journal of Kidney Diseases 2003. PMID: 14582032
10. Abdelhafiz AH et al. The effect of frailty should be considered in the management plan of older people with Type 2 diabetes. Future Science OA 2016. PMID: 28031949
11. Ling J et al. Use of Continuous Glucose Monitoring in the Assessment and Management of Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35528010
12. Abe M, Kalantar-Zadeh K. Haemodialysis-induced hypoglycaemia and glycaemic disarrays. Nature Reviews Nephrology 2015. PMID: 25848881
13. Kezić A et al. Glycemic Control in Patients with Diabetes on Peritoneal Dialysis: From Glucose Sparing Approach to Glucose Monitoring. Life 2025. PMID: 40430224
14. Lambie M et al. Insulin resistance in cardiovascular disease, uremia, and peritoneal dialysis. Trends in Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 34266706
15. Konya J et al. Use of complementary markers in assessing glycaemic control in people with diabetic kidney disease undergoing iron or erythropoietin treatment. Diabetic Medicine 2013. PMID: 23758176
16. Copur S et al. Serum glycated albumin predicts all-cause mortality in dialysis patients with diabetes mellitus: meta-analysis and systematic review of a predictive biomarker. Acta Diabetologica 2021. PMID: 32862262
17. Hill CJ et al. Glycated hemoglobin and risk of death in diabetic patients treated with hemodialysis: a meta-analysis. American Journal of Kidney Diseases 2014. PMID: 23958400
18. Park JI et al. Glycemic Control and Mortality in Diabetic Patients Undergoing Dialysis Focusing on the Effects of Age and Dialysis Type: A Prospective Cohort Study in Korea. PLoS One 2015. PMID: 26285034
19. Mallappallil M et al. Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Advanced Chronic Kidney Disease for the Primary Care Physician. Cureus 2024. PMID: 39149651
20. Ebert T et al. Use of Analog and Human Insulin in a European Hemodialysis Cohort With Type 2 Diabetes: Associations With Mortality, Hospitalization, MACE, and Hypoglycemia. American Journal of Kidney Diseases 2024. PMID: 37657634
21. Arjona Ferreira JC et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. American Journal of Kidney Diseases 2013. PMID: 23352379
22. Mori K et al. Linagliptin monotherapy compared with voglibose monotherapy in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis: a 12-week randomized trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016. PMID: 27547421
23. Chowdhury TA et al. Management of diabetes in people with advanced chronic kidney disease. Diabetic Medicine 2025. PMID: 38992927
24. Kukla A et al. Transplant Options for Patients With Diabetes and Advanced Kidney Disease: A Review. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 33992729
25. Gallieni M et al. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes on hemodialysis. Acta Diabetologica 2021. PMID: 33743082