Surdosage (intoxication) par le fer : évaluation et prise en charge

Résumé

L'intoxication par le fer touche surtout deux groupes : les jeunes enfants qui ont trouvé des comprimés à la maison, et les adolescents et jeunes adultes, le plus souvent des femmes, après une ingestion volontaire [1]. Selon des données publiées en 2014, les hôpitaux contactent le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) pour environ 40 cas par an, dont un peu moins de la moitié concernent des enfants [2]. Les décès sont rares mais surviennent, et l'évolution est biphasique : symptômes gastro-intestinaux pendant les six premières heures, intervalle apparemment asymptomatique, puis choc, acidose métabolique et atteinte hépatique après vingt-quatre heures ou plus [2, 3, 4].

Éléments de décision en bref :

• Calculer le fer élémentaire par kg de poids corporel. Les préparations suédoises indiquent la quantité en mg de Fe2+ par comprimé. En dessous de 30 mg/kg, on s'attend à une intoxication nulle ou légère, entre 30 et 60 mg/kg à une intoxication modérée, et au-dessus de 60 mg/kg à une intoxication grave, selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Duroferon [3]. La ligne directrice de consensus de l'American Association of Poison Control Centers (AAPCC) oriente vers l'hôpital à partir de 40 mg/kg, ainsi que pour toute ingestion volontaire quelle que soit la quantité [5].
• Doser le fer sérique 4-6 heures après l'ingestion et répéter le dosage. La valeur a sa meilleure valeur pronostique précocement et devient trompeuse après 6-12 heures, lorsque le fer se redistribue vers les tissus [2, 6]. La dose et les symptômes sont mal corrélés au fer sérique, de sorte que la valeur s'interprète avec la clinique [1, 7].
• Déféroxamine par voie intraveineuse en cas d'ingestion supérieure à 60 mg de Fe2+/kg, de symptômes gastro-intestinaux marqués, de choc, d'altération de la conscience ou d'acidose métabolique, ou si le fer sérique dépasse 90 µmol/L (500 µg/dL). Vitesse de perfusion de 15 mg/kg/h, réduite dès que l'état du patient le permet, maximum 80 mg/kg en 24 heures [2, 9]. Les données sont descriptives, il n'existe aucun essai randomisé [10].
• Lavage intestinal total au polyéthylène glycol à envisager lorsque des comprimés restent visibles sur la radiographie de l'abdomen. Le charbon activé n'a pas sa place dans une ingestion de fer isolée, car le fer n'est pas adsorbé par le charbon, mais il peut être nécessaire en cas d'ingestion associée d'autres substances [2, 5, 11, 12].
• Les patients asymptomatiques six heures après l'ingestion développent rarement une intoxication [5]. Les préparations à libération prolongée et les amas de comprimés peuvent retarder l'évolution, ce qui relève d'un avis d'expert [2, 3].
• Contact précoce avec le centre antipoison (Giftinformationscentralen) recommandé [2].

L'article traite de l'intoxication par le fer par voie orale. Le surdosage en fer parentéral ne suit pas le même schéma ni les mêmes seuils [13].

Contexte et épidémiologie

Fréquence en Suède et à l'international

Dans une description de cas suédoise de 2014, le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) indiquait que les hôpitaux le contactent pour environ 40 intoxications par le fer par an et qu'un peu moins de la moitié concernent des enfants [2]. Selon les mêmes auteurs, aucun décès n'avait été enregistré dans le registre suédois des causes de décès de la Socialstyrelsen (Office national de la santé et de la protection sociale) au cours des 20 années précédant la publication, mais des cas mortels surviennent à l'international [2]. Les comprimés de fer sont en vente libre et courants dans les foyers suédois, et comme l'intoxication ferrique mettant la vie en danger est rare en Suède, les auteurs voulaient éclairer la prise en charge [2]. Les données qui fondent le traitement reposent pour l'essentiel sur des séries de cas, des consensus d'experts, des études animales et des études sur volontaires [14].

La série britannique est importante pour l'interprétation : parmi les 1 839 patients avec du fer seul, il n'y a eu aucun décès ni défaillance d'organe, et la dose déclarée n'était pas corrélée au fer sérique 4-6 heures après l'ingestion [1]. Elle donne l'impression que la plupart des patients qui arrivent à l'hôpital présentent une intoxication légère ou modérée. Les cas graves sont peu nombreux mais dominent dans les descriptions de cas de pays où le délai de prise en charge est plus long, par exemple des séries indiennes avec décès par insuffisance hépatique après une arrivée tardive [6, 17, 18].

Les mesures de prévention ont eu un effet mesurable. Après l'introduction aux États-Unis de l'exigence de conditionnement unidose pour les préparations de fer, le nombre d'ingestions de fer pour 1 000 appels concernant des enfants de moins de 6 ans est passé de 2,99 à 1,91 [15]. La présence à domicile d'un traitement martial périnatal est un facteur de risque, et les conseils sur le rangement pendant la grossesse et la première année suivant l'accouchement font partie de la prise en charge [16].

Préparations et fer élémentaire

La toxicité dépend de la quantité de fer élémentaire, non du poids du comprimé. En Suède, la quantité est déclarée directement : un comprimé à libération prolongée de Duroferon contient du sulfate de fer correspondant à 100 mg de Fe2+ [3]. Pour les autres sels, la proportion dépend du sel. Une revue pédiatrique indique que 12,5 mg de fer élémentaire correspondent à 37,5 mg de fumarate ferreux ou à 62,5 mg de sulfate ferreux heptahydraté, soit environ 33 % et 20 % respectivement [19]. Selon des descriptions de cas du Portugal et d'Inde, les comprimés de sulfate ferreux de 325 mg contiennent 20 % de fer élémentaire [17, 20]. Vérifier toujours l'indication de Fe2+ sur l'emballage plutôt que de calculer à partir du poids du sel.

Exemple de calcul pour un comprimé à libération prolongée de 100 mg de Fe2+ (calcul personnel à partir des seuils du RCP [3, 5]) :

Dans la description de cas suédoise, une femme avait ingéré un pot de 100 comprimés à 100 mg de Fe2+, soit 160 mg/kg, et est décédée au bout de quatre jours malgré les soins intensifs, la déféroxamine et la dialyse [2]. Chez un jeune enfant, quelques comprimés suffisent : quatre à six comprimés à 100 mg de Fe2+ correspondent à 40-60 mg/kg chez un enfant de 10 kg.

Physiopathologie

Le fer est un métal essentiel mais réactif, et l'organisme ne dispose d'aucun mécanisme pour excréter l'excès. Normalement, l'absorption intestinale est étroitement régulée et le fer est transporté lié à la transferrine [2, 4]. Après un surdosage, on estime qu'environ 10 % sont absorbés, même si la quantité est inconnue, la capacité de liaison de la transferrine est saturée et une grande partie du fer circulant devient libre [4]. Le foie en capte la majeure partie, et la demi-vie plasmatique après surdosage est semblable à celle de la posologie thérapeutique, 4-6 heures [4].

Les lésions comportent trois composantes :

• Effet corrosif local sur la muqueuse de l'estomac et de l'intestin grêle : vomissements, diarrhée sanglante ou goudronneuse, douleurs abdominales et pertes liquidiennes. La muqueuse lésée ne peut plus limiter la quantité de fer absorbée, ce qui renforce l'absorption d'une dose déjà importante [2, 4].
• Toxicité mitochondriale. Le fer libre détourne les électrons de la chaîne de transport d'électrons et découple la phosphorylation oxydative, avec pour conséquences un métabolisme anaérobie, du lactate et une acidose métabolique [2, 18]. Le mécanisme de la lésion tissulaire repose sur les radicaux libres et la peroxydation lipidique, et les organes cibles sont ceux qui ont une forte exposition au fer et une forte activité métabolique : épithélium intestinal, circulation et foie [4].
• Circulation et coagulation. Le choc circulatoire a plusieurs causes, notamment les pertes liquidiennes, et une atteinte myocardique toxique avec altération de la fonction ventriculaire a été rapportée [2]. La coagulopathie a plusieurs explications : le fer semble affecter les facteurs de coagulation vitamine K-dépendants et perturber la conversion thrombine-dépendante du fibrinogène en fibrine, et l'atteinte hépatique aggrave le tableau [2, 4]. La patiente de la description de cas suédoise a été traitée par vitamine K, fibrinogène et concentré de complexe prothrombique [2].

La toxicité hépatique est périportale. Comme les hépatocytes périportaux sont le point de départ de la régénération, cela peut expliquer la mortalité élevée en cas d'atteinte hépatique après du fer [21]. La différence avec la surcharge chronique en fer est fondamentale : dans l'hémochromatose primaire et l'hémochromatose secondaire, le fer s'accumule sur des années, tandis qu'un surdosage aigu entraîne une exposition au fer libre en quelques heures. Le contexte physiologique figure dans métabolisme du fer.

Tableau clinique

Phases

La division en phases décrit une évolution typique : tous les patients ne passent pas par toutes les phases, et lors de surdosages massifs, le patient peut arriver directement en état de choc [18, 20]. Les limites de temps varient selon les sources :

En cas d'ingestion très importante, l'évolution peut être comprimée : dans une description de cas suédoise, une acidose, une atteinte circulatoire et une diarrhée noire étaient déjà présentes à l'arrivée 4 heures après l'ingestion, et une insuffisance hépatique, une coagulopathie et une anurie ont suivi au cours des premières 24 heures [2]. Dans deux cas indiens avec des ingestions de 270 et 400 mg/kg, arrivés dans un hôpital tertiaire 24 et 48 heures après l'ingestion, les patients sont décédés respectivement dans les 36 heures et 3 heures suivant l'arrivée [6]. Une arrivée tardive est un facteur de risque mortel : un enfant arrivé 100 heures après une ingestion de 50 mg/kg est décédé d'insuffisance hépatique [17].

Atteinte hépatique

L'hépatotoxicité est dose-dépendante. Dans une série rétrospective de 73 patients (1-48 ans, fer sérique supérieur à 300 µg/dL dans les 12 heures), 13 ont présenté une atteinte hépatique (alanine aminotransférase, ALAT, ou aspartate aminotransférase, ASAT, supérieure à 150 U/L) et 9 une atteinte grave (supérieure à 1 000 U/L). Une lésion grave était associée à un fer sérique très supérieur à 1 000 µg/dL (182 µmol/L), et une lésion hépatique cliniquement significative était improbable si le fer sérique était inférieur à 700 µg/dL (128 µmol/L) dans les 12 heures [22]. Dans une revue antérieure, le fer sérique le plus bas associé à une hépatotoxicité était de 1 700 µg/dL (304 µmol/L), et la mortalité en cas d'atteinte hépatique après du fer est relativement élevée [21].

Affections concomitantes et simulatrices

Une acidose métabolique sévère avec trou anionique élevé, une hypoglycémie et une atteinte hépatique peuvent ressembler à d'autres intoxications. Une ingestion associée de paracétamol et de salicylés doit être exclue ; dans la description de cas suédoise, de l'éthanol a été mis en évidence (35 mmol/L) mais le paracétamol était négatif, et aucune autre constatation n'expliquait la défaillance multiviscérale [2]. Dans une description de cas indienne, un patient a d'abord été traité pour une intoxication par le phosphure d'aluminium, la cause de l'ingestion étant incertaine, ce qui a retardé le traitement adéquat [18]. La metformine et les autres médicaments provoquant une acidose lactique sont décrits dans metformine, et une diarrhée sanglante et une hématémèse nécessitent un diagnostic différentiel selon hémorragie digestive aiguë. En cas d'étiologie incertaine, la structure générale de intoxication aiguë : prise en charge initiale et de principes toxicologiques est applicable.

Évaluation du risque

Dose ingérée

La dose s'exprime en mg de fer élémentaire par kg de poids corporel. Les sources placent les limites un peu différemment, ce qui constitue l'un des points controversés :

La différence entre 40 mg/kg (AAPCC) et 60 mg/kg (RCP suédois et Galmén et Höjer) est en pratique faible, mais elle montre que les limites relèvent du consensus et non de seuils biologiques. La revue américaine de 339 ingestions a montré que les enfants ayant ingéré 40-60 mg/kg ne développaient pas de toxicité grave et que le protocole du centre antipoison de l'étude avait donc été modifié pour une prise en charge à domicile jusqu'à 60 mg/kg [25]. La dose et le fer sérique final sont moins bien corrélés qu'on ne le pense : dans la série britannique, il n'y avait aucun lien entre la dose déclarée et le fer sérique à 4-6 heures [1].

Règles particulières à garder en mémoire :

• Une ingestion volontaire ou une intention d'autolyse suspectée est toujours orientée, quelle que soit la quantité [5].
• Pendant la grossesse, on utilise le poids de la femme avant la grossesse pour calculer les mg/kg, avec les mêmes limites [5].
• La quantité ingérée est souvent incertaine. Compter les emballages vides et utiliser la quantité raisonnable la plus élevée. Un fer sérique normal peut tenir à un prélèvement tardif plutôt qu'à une faible dose [6].

Fer sérique : moment et interprétation

Le fer sérique est la valeur de laboratoire utilisée pour évaluer la charge ferrique systémique et guider le traitement antidotique [2]. La meilleure valeur pronostique s'obtient 4-6 heures après l'ingestion [1, 2, 6]. Ensuite, le fer se redistribue vers les tissus et la valeur devient trompeuse. Dans une description de cas suédoise, un fer sérique exploitable n'a pu être prélevé que 15 heures après l'ingestion en raison de problèmes de prélèvement et d'une hémolyse. La valeur était alors de 131 µmol/L et le patient s'est détérioré [2]. Dans l'un des deux décès indiens, le fer sérique était normal (73 µg/dL) à l'arrivée 24 heures après l'ingestion malgré une intoxication mortelle, et dans l'autre il n'a pas été mesuré [6]. Dans une description de cas japonaise, la valeur était de 56 µmol/L 43 heures après l'ingestion avec une atteinte hépatique marquée [26]. La fenêtre de 4-6 heures vaut pour l'ingestion de fer en général. Avec les préparations à libération prolongée, l'absorption peut être retardée, et une seule valeur précoce peut alors sous-estimer la charge (avis d'expert [2, 3]).

Conversion : multiplier les µg/dL par 0,179 pour obtenir des µmol/L [13]. 300 µg/dL correspondent à 54 µmol/L et 500 µg/dL à 90 µmol/L [27]. L'intervalle de référence est d'environ 9-27 µmol/L [21].

La valeur est une aide, non une vérité absolue. Dans une série pédiatrique américaine (92 enfants, fer sérique mesuré 2-9 heures après l'ingestion), la moyenne était de 725 (± 555) µg/dL chez les six enfants qui ont présenté une instabilité circulatoire, mais les valeurs des enfants asymptomatiques (368 ± 102) et des enfants avec symptômes digestifs ou du système nerveux central (334 et 373 respectivement) se chevauchaient fortement, et l'étendue allait de 170 à 513 µg/dL chez les enfants asymptomatiques [7].

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Fer sérique moyen (± ET) selon le niveau maximal de symptômes chez 92 enfants dont le fer sérique a été mesuré avant la déféroxamine, États-Unis 1976-1992. Le chevauchement entre les groupes montre pourquoi le fer sérique ne peut pas remplacer l'évaluation clinique [7].

La capacité totale de fixation du fer (TIBC) ne doit pas être utilisée. L'ancienne pratique consistant à traiter lorsque le fer sérique dépasse la TIBC n'est pas étayée : la TIBC peut augmenter de façon réversible en cas d'hyperferrémie, et la reproductibilité de la méthode est mauvaise (coefficient de variation de 16 % entre 500 laboratoires) [28]. Le rapport fer sérique/TIBC n'était pas non plus associé aux symptômes systémiques [27].

Marqueurs cliniques et radiographie de l'abdomen

La clinique et les examens simples ont une valeur prédictive limitée, ce qui rend le fer sérique d'autant plus important :

La radiographie de l'abdomen a un but pratique : elle montre si des comprimés restent dans le tube digestif et donc si le lavage intestinal total a un sens. Le manuel suédois prescrit une radiographie de l'abdomen pour mettre en évidence des comprimés résiduels [8], et le RCP de Desferal indique des constatations radiologiques multiples comme indication de traitement, et la répétition de la radiographie avant l'arrêt comme marqueur d'une absorption en cours [9]. Une radiographie négative n'exclut toutefois pas une intoxication grave : dans deux décès indiens, il n'y avait aucun comprimé radio-opaque à l'arrivée des patients après 24-48 heures [6], et chez l'adulte, les constatations radiologiques n'ont pas prédit un fer sérique supérieur à 300 µg/dL [29].

Prélèvements et examens

Prise en charge

Schéma de prise en charge

flowchart TD
A["Ingestion orale de fer<br>suspectée : moment,<br>préparation, mg de Fe2+,<br>intention, ingestion associée"] --> B["Calculer les mg de Fe2+ par kg<br>Contacter le centre<br>antipoison suédois"]
B --> C["Ingestion volontaire, symptômes<br>ou 40 mg/kg ou plus ?"]
C -->|Non| D["Surveillance à domicile<br>symptômes après 6 heures<br>improbables"]
C -->|Oui| E["Hôpital, perfusion iv<br>fer sérique 4-6 heures<br>après ingestion, gazométrie,<br>glycémie, INR, ALAT<br>radiographie de l'abdomen"]
E --> F["Plus de 60 mg/kg, choc,<br>altération de la conscience,<br>acidose, symptômes GI sévères,<br>léthargie, hypovolémie<br>ou constatations radiologiques multiples ?"]
F -->|Oui| G["Déféroxamine iv<br>15 mg/kg/h, réduire dès que<br>possible, maximum<br>80 mg/kg/24 h<br>soins intensifs"]
F -->|Non| H["Attendre<br>répéter le fer sérique<br>évaluer les symptômes"]
H --> I["Fer sérique supérieur à 90 µmol/L<br>ou symptômes ou acidose ?"]
I -->|Oui| G
I -->|Non| J["Surveillance poursuivie<br>fer sérique en baisse<br>asymptomatique, pas d'acidose"]
E --> K["Comprimés restants sur<br>la radiographie de l'abdomen ?"]
K -->|Oui| L["Lavage intestinal total au<br>polyéthylène glycol, envisager<br>l'endoscopie en cas d'amas"]
L --> M
G --> M["Suivre foie, INR, reins,<br>acidose et couleur des urines"]
M --> N["Critères d'arrêt non<br>remplis à 24 heures<br>ou 80 mg/kg ?"]
N -->|Non| O["Arrêter selon<br>les critères"]
N -->|Oui| P["Poursuivre en concertation avec<br>le centre antipoison,<br>surveillance étroite de<br>l'état pulmonaire et circulatoire"]

Figure : Prise en charge d'une ingestion orale de fer. Les seuils suivent le RCP de Duroferon, l'AAPCC 2005, le manuel suédois de médecine interne d'urgence et Galmén et Höjer 2014. Le schéma est une simplification : l'indication complète de la déféroxamine figure dans le RCP [9]. La décision concernant la déféroxamine et le lavage intestinal total se prend avec le centre antipoison suédois [2, 3, 5, 8].

Traitement de soutien

La réhydratation est la base. Les pertes liquidiennes sont fréquentes, et Galmén et Höjer recommandent de débuter rapidement le Ringer acétate [2]. Les patients gravement atteints peuvent nécessiter de grands volumes de liquides, une perfusion de noradrénaline et des produits sanguins : dans la description de cas suédoise, de grandes quantités de Ringer acétate, de noradrénaline et de bicarbonate de sodium contre l'acidose ont été administrées, et la coagulopathie a été traitée par vitamine K, fibrinogène et concentré de complexe prothrombique [2]. La vitamine K peut être donnée en cas d'INR allongé mais ne remplace pas les facteurs de coagulation en cas d'insuffisance hépatique (avis d'expert). Le RCP de Duroferon indique que le pré-choc et le choc se traitent intensivement par solutions électrolytiques, plasma, éventuelle transfusion sanguine et oxygénation optimale, avec des vasopresseurs si nécessaire (dopamine suggérée) [3]. Voir aussi hémorragie et choc hémorragique pour le remplissage en cas d'hémorragie, bicarbonate de sodium pour le traitement de l'acidose et glucose en cas d'hypoglycémie.

Les patients présentant une acidose métabolique, un choc, une altération de la conscience ou une élévation croissante des transaminases sont pris en charge en unité de soins intensifs (avis d'expert, en accord avec les descriptions de cas [2, 20]).

Décontamination digestive

Le charbon activé n'adsorbe pas le fer [12], et l'AAPCC déconseille le sirop d'ipéca, le charbon activé, les laxatifs et les agents complexants tels que les solutions de bicarbonate ou de phosphate dans la prise en charge préhospitalière d'une ingestion de fer [5]. La prise de position sur le lavage intestinal total de l'American Academy of Clinical Toxicology (AACT) et de l'European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) désigne les ingestions importantes de fer, avec le lithium et le potassium, comme l'une des rares raisons d'envisager la méthode, car la morbidité est élevée et il n'existe pas d'autres méthodes de décontamination efficaces [11, 12].

Le débit et le volume du liquide de lavage intestinal total ne sont pas indiqués dans les sources examinées ici, et la posologie se fait donc selon les conseils du centre antipoison suédois. Le seul exemple quantitatif suédois est celui des 4 litres de polyéthylène glycol (Laxabon) administrés dans la description de cas [2]. Les conditions selon [11] sont que le patient ait les voies aériennes protégées et qu'il n'y ait ni obstruction, ni perforation, ni iléus, ni instabilité hémodynamique. En pratique, le critère d'arrêt est une eau fécale claire et l'absence de comprimés restants sur la radiographie de l'abdomen (avis d'expert). Le lavage intestinal total est contre-indiqué en cas d'obstruction, de perforation, d'iléus, d'instabilité hémodynamique et de voies aériennes non protégées [11]. Dans la description de cas suédoise, le lavage intestinal a été réalisé chez un patient intubé, ce qui illustre qu'une protection des voies aériennes peut être nécessaire chez un patient dont la conscience est altérée [2]. Une faiblesse importante est l'absence de données cliniques convaincantes montrant une meilleure évolution après lavage intestinal total [11].

Déféroxamine (Desferal)

La déféroxamine est un chélateur qui lie le fer trivalent dans un rapport 1:1 et forme la ferrioxamine hydrosoluble, éliminée dans les urines et les selles. Le fer déjà lié à la transferrine, à l'hémoglobine, à la myoglobine ou aux enzymes ferrugineuses n'est pas touché, de sorte que le médicament n'agit que sur le pool de fer libre et toxique [2, 9]. Voir déféroxamine pour la monographie du médicament et antidotes et leurs mécanismes d'action pour une vue d'ensemble.

Indications

Les sources diffèrent légèrement :

Commentaire sur le RCP : le texte suédois indique la limite de 3 000-3 500 ng/mL pour la ferritine sérique. Ce chiffre ressemble à la valeur seuil du fer sérique dans la littérature toxicologique (300 µg/dL correspondent à 54 µmol/L), et la ferritine n'est pas une mesure aiguë établie de la gravité de l'intoxication, de sorte que la formulation peut résulter d'une erreur de traduction ou de rédaction. Le RCP anglais n'a pas été examiné ici, et l'écart est traité comme incertain. La décision doit suivre les critères cliniques, le fer sérique comme ci-dessus et les conseils du centre antipoison suédois.

Les données sont descriptives. Dans sa revue, Tenenbein n'a trouvé aucune étude dose-réponse, aucune étude randomisée ni cas-témoins portant sur des patients présentant une toxicité (fer sérique supérieur à 500 µg/dL), si bien que l'indication, la dose, la voie et la durée sont incertaines et l'effet non démontré, mais que la déféroxamine reste le premier choix en cas d'intoxication importante [10]. Il existe une tension entre cela et la série britannique : sur 1 839 patients avec du fer seul, 30 ont reçu de la déféroxamine et aucun n'est décédé, et le fer sérique initial était plus élevé chez ceux qui ont été traités (moyenne 78,5 contre 63,8 µmol/L), mais les symptômes avant le traitement ne différaient pas [1]. La série plaide pour une mortalité faible à des valeurs modérées de fer sérique, mais elle ne montre pas que le traitement est efficace, puisque les patients non traités s'en sont aussi bien sortis.

Dose et administration

Exemple de calcul (calcul personnel à partir de 15 mg/kg/h et de la dose maximale de 80 mg/kg/24 h) : un enfant de 10 kg reçoit 150 mg/h et au maximum 800 mg/24 h. Un adulte de 70 kg reçoit 1 050 mg/h et au maximum 5 600 mg/24 h, soit un peu plus de 11 flacons de 500 mg, ce qui peut dépasser le stock d'un service d'urgence. Vérifier le stock d'antidotes et commander tôt si nécessaire.

Le RCP n'indique aucune vitesse de perfusion réduite précise après les 4-6 premières heures [9]. Si les critères d'arrêt ne sont pas remplis lorsque la limite de 24 heures est atteinte, ce qui est la situation habituelle en cas d'intoxication grave, le traitement se poursuit en concertation avec le centre antipoison suédois, avec le plafond de 80 mg/kg/24 h comme point de départ (avis d'expert), et une surveillance étroite de l'état pulmonaire et circulatoire [9, 33]. Le RCP de Duroferon indique 15 mg/kg/h jusqu'à ce que le patient soit asymptomatique, sans acidose métabolique et que le fer sérique soit inférieur à 60 µmol/L, et que des doses plus élevées peuvent être nécessaires dans les cas graves, sans plafond indiqué [3]. Cela contredit le plafond de 24 heures du RCP de Desferal [9], et un dépassement ne se fait qu'après concertation avec le centre antipoison suédois.

Des doses supérieures à ces limites sont décrites mais non étayées : un adolescent japonais a reçu 100 mg/kg en environ 6 heures sans détérioration, mais un traitement supplémentaire aurait pu être envisagé [26]. Un petit garçon avec un fer sérique de 2 992 µmol/L (16 706 µg/dL) a survécu avec 25 mg/kg/h pendant 12 heures par 24 heures sur trois jours et des soins intensifs [23]. Ce sont des exceptions et non des valeurs de référence.

Couleur des urines et arrêt du traitement

La ferrioxamine peut donner aux urines une coloration brun-rouge, appelée dans la littérature urine de couleur rosé vin [9, 26]. Le RCP indique quatre critères d'arrêt du traitement chélateur : patient asymptomatique en ce qui concerne l'intoxication systémique (pas d'acidose ni de signe d'hépatotoxicité croissante), ferritine sérique normale ou nettement réduite (inférieure à 1 000 ng/mL), examens radiologiques répétés ayant montré des constatations multiples sans constatation résiduelle, et couleur des urines normalisée si des urines rouge vin sont apparues. L'absence d'urines rouge vin n'est pas un motif suffisant d'arrêt [9]. Dans l'exposé de Galmén et Höjer, le traitement se poursuit jusqu'à ce que le fer sérique soit inférieur à 40 µmol/L et que le patient soit asymptomatique et sans acidose [2], tandis que le RCP de Duroferon exige que trois conditions soient remplies simultanément : patient asymptomatique, sans acidose métabolique et avec un fer sérique inférieur à 60 µmol/L [3]. Le critère de ferritine pour l'arrêt est lui aussi incertain en phase aiguë, car la ferritine peut augmenter pendant la chélation (405 à 513 µg/L alors que le fer sérique diminuait dans une description de cas japonaise) [26]. La clinique et le fer sérique pèsent davantage.

L'urine rosé vin est un marqueur peu fiable :

• Dans une revue de 339 ingestions, une modification de la couleur des urines a été observée chez 14 des 88 patients ayant reçu de la déféroxamine. La modification était associée aux symptômes mais non à la dose ni au fer sérique [25].
• Le rapport fer sérique/TIBC n'était pas lié à l'urine rosé vin [27].
• Chez un jeune de 17 ans, la couleur des urines s'est normalisée 12 heures après le début alors que le fer sérique (45 µmol/L) et la douleur abdominale persistaient, et le fer sérique a de nouveau augmenté après l'arrêt de la perfusion, probablement à cause du fer libéré des réserves de ferritine [26].
• Une ligne directrice pédiatrique indienne indique que l'urine rosé vin peut être utile mais n'est pas observée de façon constante [30].

Une méthode utilisant le rapport fer urinaire/créatinine comme critère objectif d'arrêt de la déféroxamine a été décrite mais n'est pas utilisée en routine [34]. En pratique, la clinique (acidose, hémodynamique, état hépatique), le fer sérique et les conseils du centre antipoison suédois sont déterminants.

Effets indésirables

La vitamine C augmente la chélation du fer mais aussi son effet toxique sur le cœur, et le RCP déconseille d'instaurer de la vitamine C dans les quatre semaines suivant le début du traitement en cas de surcharge chronique en fer [9]. L'ajout de vitamine C ne fait pas partie du traitement aigu de l'intoxication par le fer.

Grossesse et allaitement

Le RCP indique des données limitées, une toxicité reproductive dans des études chez le lapin, et que la déféroxamine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque [9]. La littérature clinique sur la grossesse est toutefois plus rassurante : voir la section Grossesse ci-dessous. On ne sait pas si la déféroxamine passe dans le lait maternel. En cas d'intoxication mettant la vie en danger, le traitement est prioritaire, et la décision concernant l'allaitement se prend en concertation avec le centre antipoison suédois [9].

Autres mesures thérapeutiques

Insuffisance rénale et dialyse. L'effet du traitement suppose que la ferrioxamine soit excrétée, et le complexe est dialysable [2, 9]. L'hémodialyse n'apporte aucune élimination supplémentaire significative du fer lorsque la fonction rénale est conservée, mais en cas d'oligurie ou d'anurie, une dialyse ou une filtration est nécessaire pour éliminer le chélate [2, 9]. C'est donc la ferrioxamine qui est retirée, non le fer libre lui-même. Dans la description de cas suédoise, une dialyse continue a été instaurée en cas d'anurie [2]. Voir hémodialyse et insuffisance rénale aiguë.

Insuffisance hépatique. L'atteinte hépatique après du fer est dose-dépendante et à forte mortalité [21]. La transplantation hépatique est décrite comme la seule option définitive en cas d'insuffisance hépatique fulminante d'origine ferrique et a été réalisée avec succès chez l'adulte comme chez l'enfant, mais l'expérience se limite à des cas isolés [20, 36]. Tenenbein appelle à la vigilance et à envisager plus tôt la transplantation en raison de la mortalité élevée [21]. Dans le cas de Lisbonne, de la déféroxamine puis de la N-acétylcystéine ont été administrées, mais l'insuffisance hépatique a progressé, la patiente remplissait à la fois les critères du King's College et un score MELD supérieur à 30, et la transplantation a été réalisée trois jours après le transfert [20]. La N-acétylcystéine a été utilisée de façon empirique en cas d'insuffisance hépatique d'origine ferrique dans des descriptions de cas [17, 20]. Les preuves d'efficacité font défaut, et ce n'est pas une indication établie. La N-acétylcystéine a une valeur définie dans l'intoxication par le paracétamol. La plasmaphérèse a été essayée comme passerelle vers la transplantation dans une série pédiatrique, sans survie chez cet enfant [17]. Voir insuffisance hépatique aiguë chez l'adulte pour la prise en charge générale et MELD-Na.

Hémorragie digestive. L'hématémèse et le méléna peuvent devenir abondants, et des patients des séries de cas sont décédés d'hémorragie et de choc [6]. Voir hémorragie digestive aiguë.

Arrêt cardiaque. En cas d'arrêt cardiaque lors d'une intoxication, voir arrêt cardiaque lors d'une intoxication.

Situations particulières

Enfants

Le fer a causé plus de 30 % des décès après ingestion accidentelle de médicaments chez l'enfant aux États-Unis en 1983-1991 [5], et l'enfant typique est un jeune enfant qui a trouvé des comprimés dans la réserve d'un parent [16, 17]. Les mêmes seuils en mg/kg que chez l'adulte s'appliquent [5]. L'AAPCC indique que les enfants peuvent être pris en charge à domicile après ingestion de vitamines à croquer pour enfants avec fer (la diarrhée est le plus souvent due au sorbitol) et après ingestion accidentelle de fer carbonyle ou de complexes polysaccharide-fer [5].

Quelques points pratiques :

• Deux comprimés à 100 mg de Fe2+ correspondent à 20 mg/kg chez un enfant de 10 kg et six comprimés à 60 mg/kg. Toujours calculer par rapport au poids de l'enfant (voir le tableau ci-dessus).
• Un enfant asymptomatique six heures après l'ingestion présente un faible risque, et le suivi des symptômes peut se faire par téléphone [5].
• Une ligne directrice pédiatrique indienne indique comme signes de toxicité grave une ingestion supérieure à 60 mg/kg, des symptômes, une glycémie supérieure à 150 mg/dL, des leucocytes supérieurs à 15 000 et des comprimés sur la radiographie, et recommande une décontamination digestive précoce, de la déféroxamine à 15 mg/kg/h et des soins intensifs [30]. Une coagulopathie (taux de prothrombine inférieur à 50 %), une acidose sévère, un choc et une insuffisance hépatique aiguë sont de mauvais signes pronostiques [30].
• Dans une série indienne de cinq jeunes enfants ayant pris les comprimés de fer de leur mère, deux sont décédés : un enfant arrivé 100 heures après l'ingestion et un qui avait pris 200 mg/kg et était hypotendu à l'arrivée dans l'heure. Les trois survivants avaient pris 30-120 mg/kg et étaient hémodynamiquement stables à l'arrivée [17].
• L'effet de la fratrie est concret : des comprimés de fer sont présents à la maison autour de l'accouchement, et 42 % des hospitalisations sont survenues dans l'année suivant la naissance du frère ou de la sœur [16]. Les conseils sur le rangement, dans un emballage sécurisé pour les enfants et hors de portée, font partie du suivi [16, 30].
• La déféroxamine est dosée par kg, et la limite de 80 mg/kg/24 h s'applique dans le RCP sans indication d'âge [9, 30].

Grossesse

Le fer est décrit comme le deuxième médicament le plus fréquent en cause dans les surdosages pendant la grossesse. Les auteurs concluent que la grossesse ne doit pas modifier le traitement et que la déféroxamine au troisième trimestre n'était pas associée à des complications périnatales [37, 38].

• L'AAPCC utilise la même limite (40 mg/kg) mais calcule la dose par rapport au poids de la femme avant la grossesse [5].
• Le NPIS britannique et le service d'information sur la tératologie ont suivi 49 grossesses après surdosage en fer. Chez 28 des 48 dont la dose était connue (60 % selon les auteurs), la dose dépassait 20 mg/kg, et 20 des 36 avec un fer sérique mesuré avaient des valeurs supérieures à 60 µmol/L. 43 ont abouti à des naissances vivantes, deux à des fausses couches spontanées et quatre à des interruptions volontaires de grossesse. Des malformations ont été observées chez trois enfants, tous après un surdosage après le premier trimestre et donc sans lien direct avec le surdosage. 25 ont été traitées par déféroxamine, et deux des enfants présentaient des malformations pour lesquelles la déféroxamine pouvait être exclue comme cause. La conclusion était qu'il ne faut pas priver de l'antidote [38].
• Une revue de 61 cas (14 publications) a trouvé qu'un fer sérique supérieur ou égal à 400 µg/dL donnait plus souvent des symptômes (12 sur 13 contre 5 sur 10), mais pas de fausse couche spontanée, d'accouchement prématuré, de malformation ni de décès maternel. Le stade de toxicité 3 (défaillance d'organe) était associé à la fausse couche spontanée (1 sur 3), à l'accouchement prématuré (2 sur 3) et au décès maternel (3 sur 3) [39].
• Une femme à la 27e semaine ayant pris 24 mg/kg a été traitée par liquides, lavage gastrique et déféroxamine sans complications pour la mère ni le fœtus [37].
• Le RCP indique que la déféroxamine pendant la grossesse ne doit être utilisée que si le bénéfice l'emporte sur le risque [9]. Les auteurs de la revue britannique concluent qu'un surdosage mettant la vie en danger pendant la grossesse ne doit pas être laissé sans antidote [38].

Contacter tôt le centre antipoison suédois et le service d'obstétrique de garde. Voir physiologie de la grossesse pour le contexte physiologique.

Adolescents et jeunes adultes

Dans la série britannique, outre les jeunes enfants, il existait un second pic d'incidence chez les 13-20 ans, dont 91 % de femmes [1]. Une évaluation structurée du risque suicidaire fait partie de la prise en charge, voir évaluation du risque suicidaire. Les quantités rapportées ne sont pas fiables : l'anamnèse peut être volontairement ou involontairement erronée [18].

Ingestions associées

Dans la base de données britannique, les ingestions de fer seul représentaient 1 839 des 2 708 surdosages adressés à l'hôpital, c'est-à-dire qu'un peu moins d'un tiers étaient des ingestions mixtes [1]. En cas d'ingestion associée suspectée de paracétamol, de salicylés, de chloroquine, de digoxine, de metformine ou de sulfamides hypoglycémiants et insuline, la toxicité la plus aiguë détermine l'ordre du traitement (avis d'expert). La prise en charge initiale générale figure dans intoxication : aide-mémoire pour les antidotes et la prise en charge initiale.

Fer parentéral

Le surdosage en fer parentéral est une entité distincte. Dans une revue de cadrage (scoping review) portant sur 49 patients, le fer sérique n'était pas corrélé à la gravité : plusieurs patients avec 825 à plus de 2 000 µg/dL étaient asymptomatiques, tandis qu'un patient avec environ 112 µg/dL a développé un choc et une défaillance multiviscérale. L'atteinte hépatique était observée surtout en cas de surexposition cumulative subaiguë, et 48 patients sur 49 ont survécu. Les seuils de l'intoxication orale par le fer ne s'appliquent probablement pas, et la décision de chélation doit être guidée par le tableau clinique [13]. Le contexte du traitement parentéral figure dans érythropoïétine et fer dans l'anémie et carence en fer.

Durée de surveillance et sortie

Il n'existe pas de durée de surveillance uniforme fondée sur des données probantes. Les sources apportent des éléments de réponse :

En pratique : les patients présentant des symptômes, un fer sérique supérieur à la limite du traitement antidotique ou une acidose sont hospitalisés. Un patient asymptomatique avec un fer sérique inférieur au seuil, une courbe descendante, une gazométrie normale et des tests hépatiques normaux après au moins six heures peut sortir, avec le conseil de consulter en cas de vomissements, de douleurs abdominales, de selles noires ou de somnolence (avis d'expert combinant [2, 5]). Cela ne s'applique pas aux préparations à libération prolongée : avec les préparations à libération prolongée (par exemple Duroferon), les ingestions importantes ou les comprimés restants sur la radiographie de l'abdomen, une seule valeur précoce de fer sérique ne doit pas à elle seule fonder la sortie. Répéter le fer sérique et prolonger la surveillance en concertation avec le centre antipoison suédois (avis d'expert fondé sur [2, 3, 11]). La limite de six heures provient d'une ligne directrice sur l'ingestion de fer en général [5] et n'a pas été testée pour les préparations à libération prolongée, pour lesquelles le RCP indique une phase latente pouvant atteindre 24 heures [3]. En cas d'ingestion volontaire, une évaluation psychiatrique ou du risque suicidaire est toujours requise avant la sortie.

Pronostic et suivi

Le pronostic dépend de la dose et du délai de prise en charge. Dans la série britannique, personne n'est décédé [1], alors que les séries de cas de contextes à arrivée tardive ont une mortalité élevée [6, 17, 18]. Le choc, la coagulopathie, l'acidose sévère et l'insuffisance hépatique sont de mauvais signes pronostiques [30]. Les survivants peuvent présenter des sténoses tardives de l'estomac ou du pylore 3-6 semaines après l'ingestion, avec vomissements et satiété précoce [20, 23]. Après une intoxication grave, un suivi de l'état hépatique et des symptômes digestifs est raisonnable (avis d'expert). La recherche de la cause et le rangement des médicaments, ainsi qu'un suivi psychiatrique en cas d'automutilation, en font partie.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Fer sérique et symptômes. Dans la série britannique et la série pédiatrique, la covariation entre dose, fer sérique et symptômes était faible [1, 7]. Le fer sérique est pourtant un élément central des recommandations suédoises [2, 8].
• Limites de dose. 20, 30, 40 ou 60 mg/kg comme seuil d'intervention dépendent de la source, tandis qu'un fer sérique supérieur à 90 µmol/L est la limite la plus courante pour l'antidote [2, 3, 5].
• Effet de la déféroxamine. Aucune étude randomisée. Les indications, la dose et la durée reposent sur des séries de cas et un consensus [10]. Le risque de lésion pulmonaire lors d'une perfusion prolongée est documenté [33, 35].
• Critère d'arrêt. L'urine rosé vin est incertaine, le fer sérique peut remonter après l'arrêt de la perfusion et la ferritine peut augmenter pendant la chélation [26].
• Décontamination digestive. Les données contrôlées sur le bénéfice font défaut [11, 31].
• RCP. La formulation sur la ferritine sérique comme limite de traitement diffère de la pratique toxicologique (voir ci-dessus) [9].
• N-acétylcystéine, plasmaphérèse, transplantation hépatique. Descriptions de cas [17, 20, 36].
• Fer parentéral. Pas de seuils propres [13].

Disponibilité en Suède et contacts

• Centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen). Les conseils aux soignants passent par le numéro de téléphone national du centre antipoison suédois selon les routines de l'hôpital, et un contact précoce est recommandé [2]. Les hôpitaux contactent le centre pour environ 40 intoxications par le fer par an (donnée publiée en 2014) [2]. Motifs raisonnables d'appeler : ingestion volontaire, enfant, grossesse, préparation à libération prolongée et ingestion supérieure à 60 mg/kg (avis d'expert fondé sur [3, 5]).
• Déféroxamine. Desferal 500 mg, poudre pour solution injectable/perfusion, est autorisé en Suède (numéro d'autorisation 7184, RCP révisé le 2025-10-06) avec l'intoxication aiguë par le fer comme indication [9]. La présence de la préparation dans le stock d'antidotes du service d'urgence de son propre hôpital n'a pas pu être vérifiée et doit être confirmée auprès de la pharmacie hospitalière.
• Préparations de fer. Les comprimés de fer sont vendus sans ordonnance et courants dans les foyers suédois [2]. Duroferon 100 mg de Fe2+, comprimés à libération prolongée (Perrigo Sverige AB, RCP révisé le 2025-12-30) en est un exemple, et le RCP contient une section sur le surdosage avec des limites de toxicité et le traitement [3]. La disponibilité et le remboursement des autres préparations changent souvent et doivent être vérifiés auprès de la TLV (Agence suédoise des produits dentaires et pharmaceutiques) et de Läkemedelsverket (Agence suédoise des produits médicaux).
• Manuel. Le manuel de traitement de médecine interne d'urgence de la Région de Stockholm comporte une section sur les composés ferreux oraux. Elle est succincte et n'indique pas de doses pour les enfants, la grossesse ni la posologie exacte de la déféroxamine [8].

Sources

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2. Galmén K, Höjer J. Järnintoxikation: förgiftning med lättillgängligt läkemedel. Läkartidningen 2014. PMID: 25606656
3. Perrigo Sverige AB. Duroferon 100 mg Fe2+ depottabletter. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 8487, Läkemedelsverket), översedd 2025-12-30.
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8. Region Stockholm. Behandlingshandbok i akut internmedicin, kapitlet Förgiftningar, speciell del: Järnföreningar, perorala. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm, 2026.
9. Mitem Pharma. Desferal 500 mg pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning. Produktresumé (Sverige, godkännandenummer 7184, Läkemedelsverket), översedd 2025-10-06.
10. Tenenbein M. Benefits of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. Journal of Toxicology: Clinical Toxicology 1996. PMID: 8800185
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