Surdosage (intoxication) à la digoxine : évaluation et prise en charge

Résumé

L'intoxication par la digoxine est une intoxication menaçant le pronostic vital mais curable, à marge thérapeutique étroite. La surdose aiguë (le plus souvent une ingestion volontaire) provoque précocement nausées et vomissements, une bradyarythmie et un bloc AV ainsi qu'une hyperkaliémie, avec un effet maximal sur le cœur 3-6 heures après l'ingestion [1, 2]. L'intoxication chronique (accumulation chez le sujet âgé en cas d'insuffisance rénale, de médicaments interagissants, d'hypokaliémie ou de déshydratation) donne des symptômes non spécifiques et peut survenir pour une digoxinémie proche de la zone thérapeutique [1, 3].

Règles de décision :

• Le diagnostic est clinique. Aucune concentration ne confirme ni n'exclut l'intoxication. La toxicité devient plus fréquente au-dessus de 2 ng/mL (2,6 nmol/L) mais survient aussi en dessous de ce seuil [1, 2, 3]. Le prélèvement est effectué au moins 6 heures après la dernière dose ou l'ingestion [1, 4]. Les patients asymptomatiques sont surveillés au moins 6 heures, plus longtemps en cas d'ingestion massive, d'insuffisance rénale ou de symptômes persistants [1, 2].
• Le charbon activé est administré en cas d'ingestion aiguë si les voies aériennes sont protégées. La notice l'indique quel que soit le délai depuis l'ingestion, le rapport de consensus une fenêtre temporelle individualisée, souvent jusqu'à 6 heures [1, 2, 5].
• Les fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine (Fab, DigiFab) constituent le seul antidote spécifique. Les indications sont une arythmie menaçant le pronostic vital, un bloc de haut degré ne répondant pas à l'atropine, un retentissement circulatoire et une hyperkaliémie avec signes de toxicité [4, 6, 7].
• Les données observationnelles plaident pour une posologie titrée plutôt qu'une neutralisation complète, avec une dose totale de 25-35 % de la dose calculée : en cas d'intoxication aiguë 80 mg (2 flacons), répétés après 60 minutes en l'absence d'effet, en cas d'intoxication chronique 40 mg (1 flacon) et au total 40-120 mg. La dose neutralisante complète est administrée en cas d'arrêt cardiaque ou d'arrêt cardiaque imminent [6, 8, 9].
• L'hypokaliémie est corrigée (cible 4-5,5 mmol/L). En cas d'hyperkaliémie, les Fab, associés à l'insuline et au glucose, constituent le traitement de première intention. Le calcium est controversé [1, 2, 10].
• Après les Fab, la digoxinémie est ininterprétable pendant plusieurs jours, la kaliémie peut chuter rapidement et l'insuffisance cardiaque s'aggraver [4].
• La dialyse n'a pas de place dans le traitement [11]. Les Fab sont un médicament sous licence en Suède et sont administrés en concertation avec le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen, numéro réservé aux professionnels de santé 010-456 67 19, 112 en cas de situation menaçant le pronostic vital) [12, 35].

Contexte et épidémiologie

Trois scénarios d'intoxication

Les effets électrocardiographiques de base et la pharmacologie figurent dans digitaliques, arythmies et toxicité et dans la monographie sur la digoxine. Hack et al. soulignent, dans la dernière revue de consensus, que la prise en charge doit partir de la nature et du moment de l'exposition : aiguë, aiguë sur chronique ou chronique [13]. Un quatrième scénario est l'intoxication par d'autres glycosides cardiaques, comme les glycosides végétaux (laurier-rose, digitale, muguet) et les bufadiénolides des crapauds [2]. Ils partagent le mécanisme d'action de la digoxine, mais l'évolution dans le temps, le dosage et la dose de Fab diffèrent (voir Autres glycosides cardiaques).

L'intoxication aiguë touche des patients ayant pris une dose unique élevée, le plus souvent dans un but d'autolyse. L'intoxication chronique est nettement plus fréquente en pratique clinique, mais elle est souvent plus légère [7]. Les patients sont âgés et présentent des comorbidités. Dans la série prospective australienne de 36 patients atteints d'une intoxication chronique ayant reçu des Fab, l'âge médian était de 78 ans, 86 % avaient une insuffisance rénale, 50 % prenaient un bêtabloquant et 24 sur 36 prenaient de la spironolactone ou des médicaments bloquant le système rénine-angiotensine [14].

Pharmacocinétique déterminant l'évaluation

Doses toxiques

Les données sur les doses létales et toxiques sont approximatives. Elles reposent sur des observations cliniques antérieures à l'ère des Fab et sont peu précises.

La dernière ligne est un correctif important. Les seuils de dose issus de données anciennes peuvent surestimer le risque, et Roberts et al. concluent que la dose de Fab ne devrait pas être calculée à partir de la quantité ingérée [2].

Physiopathologie

La digoxine inhibe la Na+/K+-ATPase. Le sodium s'accumule dans la cellule et, via l'échangeur sodium-calcium, le calcium intracellulaire augmente. Cela entraîne une contractilité accrue, mais aussi une dépolarisation partielle de la membrane avec automaticité accrue et ectopie ventriculaire [2]. La digoxine augmente en outre le tonus vagal, ce qui provoque une bradycardie et une altération de la conduction AV, et peut bloquer les canaux sodiques voltage-dépendants [2]. Il en résulte l'association classique d'automaticité accrue et de ralentissement de la conduction, qui est la signature cardiaque de la toxicité digitalique [15].

Pourquoi une hyperkaliémie ? L'inhibition de la Na+/K+-ATPase dans le muscle squelettique et d'autres tissus fait sortir le potassium des cellules. En cas d'intoxication massive, la kaliémie peut s'élever jusqu'à des valeurs menaçant le pronostic vital, tandis que l'excrétion urinaire de potassium augmente, de sorte que le patient peut présenter une hyperkaliémie malgré un déficit potassique de l'organisme entier [1, 4]. Lorsque les Fab lient la digoxine, le potassium retourne dans les cellules et la kaliémie peut chuter rapidement [4]. L'hyperkaliémie est donc à la fois un signe de la gravité de l'intoxication et un marqueur qui diminue sous traitement antidotique efficace.

Pourquoi l'hypokaliémie aggrave. L'hypokaliémie augmente la cardiotoxicité des digitaliques, même à dose thérapeutique [1, 2]. L'hypomagnésémie et l'hypercalcémie sont considérées comme prédisposantes de la même manière [1].

Facteurs de risque et causes déclenchantes

Dans l'analyse post hoc de Rathore de l'étude DIG (hommes avec une fraction d'éjection d'au plus 45 %), la mortalité était la plus basse pour une digoxinémie de 0,5-0,8 ng/mL et augmentait avec la concentration. À 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L) ou plus, la mortalité absolue était supérieure de 11,8 points de pourcentage (IC à 95 % 5,7-18,0) à celle sous placebo [16]. L'analyse est observationnelle, mais elle montre que des concentrations nettement inférieures aux concentrations toxiques peuvent déjà être associées à un préjudice.

Tableau clinique

Symptômes et signes

Les symptômes sont digestifs, neurologiques, visuels et cardiaques :

• Digestifs : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, diarrhée ou constipation. Nausées, vomissements, anorexie et fatigue surviennent chez 30-70 % des patients en surdose, et les symptômes digestifs chez jusqu'à 80 % d'entre eux, précédant les symptômes cardiaques chez environ la moitié [1]. Une hémorragie intestinale est décrite [7]. Un infarctus mésentérique peut survenir chez le sujet âgé [17].
• Neurologiques et visuels : fatigue, vertiges, vision trouble, confusion, hallucinations. Une altération de la vision des couleurs à dominante jaune-vert est le trouble visuel le plus fréquent, mais elle est décrite comme rare dans l'intoxication chronique dans une revue [1, 2, 7]. Les symptômes neurologiques et visuels peuvent persister après la disparition des autres signes [1].
• Cardiaques : tous les types d'arythmies existent. Chez le sujet au cœur sain, la bradyarythmie domine [7]. Plusieurs troubles simultanés sont fréquents [1].
• Métaboliques : hyperkaliémie en cas d'intoxication aiguë sévère [1, 7].

Intoxication aiguë comparée à l'intoxication chronique

Enfants

Chez l'enfant, les signes peuvent apparaître pendant ou peu après la dose. Les nausées et vomissements sont moins fréquents chez le nourrisson et le jeune enfant. Les autres signes sont une perte de poids, un ralentissement de la croissance, des douleurs abdominales (ischémie mésentérique), une somnolence et des modifications du comportement. Les enfants présentent plus souvent un trouble de la conduction AV ou une bradycardie sinusale, et toute arythmie chez un enfant sous digoxine doit être considérée comme liée à la digoxine jusqu'à preuve du contraire [1].

Bilan et diagnostic

Première évaluation

La prise en charge suit l'approche ABCDE et débute avant les résultats biologiques. Mettre en place un monitorage et une voie veineuse, réaliser un ECG et des prélèvements sanguins (potassium, sodium, créatinine, magnésium, calcium, glucose, gaz du sang) ainsi qu'une digoxinémie. En cas d'ingestion volontaire, il faut envisager la prise simultanée d'autres médicaments, car l'autolyse implique souvent plus d'une substance [4]. Voir intoxication aiguë, prise en charge initiale et principes toxicologiques généraux. Questions au patient ou à ses proches : préparation et dosage, quantité ingérée et moment, posologie antérieure, maladie rénale, nouveaux médicaments ou infection avec déshydratation, ainsi que l'accès à des plantes et à des produits naturels.

ECG

En pratique : chez un patient en fibrillation atriale sous digoxine, un rythme ventriculaire soudainement régulier doit faire suspecter un rythme jonctionnel accéléré avec dissociation AV, qui figure parmi les signes de toxicité de la notice [1]. Voir bloc AV, tachycardie atriale, extrasystoles ventriculaires, rythme nodal et tachycardie ventriculaire. Les effets électrocardiographiques de base de la digoxine sont décrits dans digitaliques, arythmies et toxicité. Le traitement est guidé par le tableau clinique plutôt que par la concentration sérique [15].

Digoxinémie : prélèvement et interprétation

Les laboratoires suédois rapportent généralement la digoxinémie en nmol/L, alors que la plupart des sources internationales utilisent des ng/mL. Conversion : 1 ng/mL (1 µg/L) correspond à environ 1,28 nmol/L, ce qui concorde avec les valeurs appariées indiquées par Dijkman et al. (2 ng/mL = 2,6 nmol/L, 10 ng/mL = 13 nmol/L) [6]. Voir aussi digoxinémie.

Figure : digoxinémie en nmol/L avec zones d'interprétation. Converti à partir des ng/mL avec le facteur 1,28.

Principes d'interprétation :

• Moment du prélèvement. La notice indique un prélèvement au moins 6 heures après la dernière dose, et après une ingestion aiguë il faut 6-8 heures avant que le sérum et les tissus soient à l'équilibre, de sorte que les prélèvements précoces surestiment la charge corporelle. Cela vaut en particulier pour la posologie des Fab fondée sur la concentration [1, 4, 8].
• Pas de seuil défini. Il n'existe pas de critères pour diagnostiquer une intoxication à partir de la seule concentration. Des symptômes existent chez certains patients en dessous de 2 ng/mL, mais manquent chez d'autres au-dessus de 2 ng/mL [2]. La notice indique que la toxicité est plus fréquente au-dessus de 2 ng/mL et que les effets indésirables peuvent augmenter dès 1,2 ng/mL [1].
• Toxicité à concentration thérapeutique. Graafsma et al. décrivent un homme de 76 ans présentant une hémorragie digestive, une insuffisance rénale aiguë, une bradycardie et une hyperkaliémie pour une digoxinémie de 1,4 ng/mL, chez qui le gluconate de calcium, l'insuline avec glucose et le bicarbonate de sodium n'ont pas suffi, alors que 40 mg de Fab ont normalisé le potassium et la fréquence [3]. Un cas isolé, mais qui illustre que le tableau clinique pèse davantage que la concentration.
• Après les Fab. La concentration totale de digoxine augmente de 8 à 20 fois (jusqu'à 33 fois en cas d'insuffisance rénale) et reflète la digoxine liée, inactive. Il faut donc prélever avant les Fab si possible [4, 6].

Quand la digoxinémie induit en erreur

Autres examens et imagerie

• Potassium répété, car la valeur guide le traitement et change fortement sous Fab (voir potassium et homéostasie du potassium).
• Créatinine et DFGe : la fonction rénale détermine la durée de l'intoxication et la durée de circulation du complexe Fab.
• Magnésium et calcium : corriger l'hypomagnésémie et noter l'hypercalcémie, qui prédispose à la toxicité [1].
• TSH : l'hypothyroïdie est une cause contributive possible [7].
• Glucose, gaz du sang, paracétamol et salicylate en cas d'ingestion volontaire.
• Surveillance ECG continue pendant toute la durée de l'hospitalisation ; en cas d'intoxication aiguë, le patient doit si possible être pris en charge à un niveau de soins intensifs [2].

Diagnostics différentiels

Traitement

Schéma de prise en charge

flowchart TD
A["Suspicion<br>d'intoxication à la digoxine<br>nausées, bradycardie,<br>bloc AV ou ectopie"] --> B["ABCDE, monitorage, ECG<br>voie veineuse, potassium, créatinine,<br>magnésium, calcium, glucose"]
B --> C["Digoxinémie au moins 6 heures<br>après l'ingestion ou la dernière dose<br>prélever avant d'éventuels Fab"]
C --> D["Ingestion aiguë et<br>voies aériennes protégées ?"]
D -->|Oui| E["Charbon activé 50 g<br>par voie orale ou par sonde"]
D -->|Non| F["Risque élevé ? Arythmie menaçant<br>le pronostic vital, choc, potassium<br>supérieur à 5 (notice 5,5)<br>ou ingestion de 10 mg<br>ou plus"]
E --> F
F -->|Oui| G["Fab spécifiques de la digoxine<br>aigu 80 mg, chronique 40 mg<br>dose complète si arrêt cardiaque<br>imminent"]
F -->|Non| H["Symptômes ou<br>bradycardie ?"]
H -->|Oui| I["Télémétrie, corriger potassium<br>et magnésium, atropine<br>si bradycardie, contacter le GIC"]
H -->|Non| J["Surveiller au moins 6 heures<br>plus longtemps si ingestion massive<br>ou insuffisance rénale<br>répéter ECG, potassium<br>et digoxinémie"]
I -->|Aggravation| G
I -->|Stable| J
G --> K["Potassium fréquent les premières heures<br>ECG, effet attendu en<br>10-30 minutes"]
K --> L["Absence d'effet<br>après 60 minutes ?"]
L -->|Oui| M["Répéter les Fab et<br>réévaluer le diagnostic<br>lidocaïne si arythmie ventriculaire<br>stimulation si bloc persistant"]
L -->|Non| N["Surveiller 6-12 heures<br>en unité sous monitorage"]

Figure : prise en charge de l'intoxication à la digoxine. Les doses suivent la notice de DigiFab, Dijkman et al. ainsi que Chan et Buckley.

Mesures de soutien

Le patient est surveillé en continu, de préférence dans une unité préparée aux arythmies. La déshydratation est corrigée par du sérum physiologique isotonique et les vomissements sont traités par des antiémétiques [2, 19]. En cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque après la suppression de l'effet inotrope, la dobutamine ou un autre inotrope intraveineux peut être nécessaire, mais il faut être prudent pour ne pas aggraver les troubles du rythme induits par les digitaliques [4]. La digoxine est interrompue jusqu'à la résolution de l'intoxication [1].

Décontamination par charbon activé

La notice indique que les patients ayant pris, volontairement ou par erreur, de fortes doses doivent recevoir du charbon activé par voie orale ou par sonde quel que soit le délai depuis l'ingestion, car la digoxine recircule vers l'intestin par la circulation entérohépatique [1]. Roberts et al. recommandent une dose unique de 50-100 g pour toute ingestion aiguë à toxicité potentielle, en se fondant sur la pharmacocinétique et la sécurité plutôt que sur des études cliniques [2]. Le manuel de la Région de Stockholm indique 50 g par sonde gastrique [7]. Le nouveau rapport de consensus du Clinical Toxicology Recommendations Collaborative (2026) range les glycosides cardiaques parmi les substances pour lesquelles le charbon activé est approprié, et indique une fenêtre temporelle allant jusqu'à 6 heures pour de nombreux toxiques, mais plus longue en cas d'absorption en cours [5]. Cela contraste avec la position plus ancienne selon laquelle le charbon en dose unique ne devrait pas être administré systématiquement et seulement envisagé dans l'heure [20], mais pour la digoxine, la notice comme Roberts et al. indiquent le charbon quel que soit le délai depuis l'ingestion. Chez l'enfant, le charbon est administré à une dose adaptée au poids, déterminée en concertation avec le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen), voir charbon activé.

Doses répétées de charbon. Hoegberg et al. indiquent que des doses répétées sont appropriées en cas d'intoxication par des glycosides cardiaques [5]. Le mécanisme est l'interruption de la recirculation entérohépatique. Dans des études chez des volontaires, le charbon répété a augmenté de 47 % la clairance de la digoxine intraveineuse et divisé par deux la demi-vie chez des patients en intoxication chronique, mais l'effet n'était significatif que lors d'une insuffisance rénale dans une autre étude [2]. La Région de Stockholm mentionne l'administration répétée de charbon aussi en cas de surdosage chronique (12,5 g toutes les 2 heures) [7]. Roberts et al. indiquent un schéma de 50 g suivis de 25 g toutes les 2-4 heures pendant 24 heures [2].

Les études randomisées proviennent du laurier-rose jaune et se contredisent :

La revue Cochrane indiquait un risque relatif de décès de 0,31 (IC à 95 % 0,12-0,83) dans la première étude [23]. La plus grande étude n'a donc pas pu confirmer le bénéfice, et une sous-étude pharmacocinétique laissait penser à une augmentation de clairance aussi grande avec une dose qu'avec plusieurs [2]. Conclusion : le charbon répété est raisonnable et sûr, mais ne doit pas se substituer aux autres mesures. Le charbon n'est pas administré en cas de voies aériennes non protégées ou d'iléus, par exemple en cas d'iléus anticholinergique après l'atropine [2, 20].

Potassium et magnésium

Hypokaliémie. Corriger afin de maintenir la kaliémie entre 4 et 5,5 mmol/L. Le potassium est administré en priorité par voie orale. Le potassium intraveineux est réservé au traitement urgent des arythmies en cas d'hypokaliémie documentée, avec ECG continu et dosages répétés du potassium, car les sels de potassium doivent être évités en cas de bradycardie ou de bloc cardiaque [1]. La vitesse de perfusion suit la procédure de l'établissement : par voie périphérique au plus 10 mmol/heure et des vitesses plus élevées uniquement par voie centrale sous surveillance, voir chlorure de potassium. La dose est réduite en cas d'insuffisance rénale, fréquente dans l'intoxication chronique par la digoxine. Après les Fab, le potassium est administré avec prudence, car la kaliémie chute rapidement lorsque l'effet de la digoxine est supprimé [4]. Voir hypokaliémie.

Hypomagnésémie. Traiter en cas de magnésémie abaissée par du sulfate de magnésium intraveineux, au plus 2,5-3 mmol/heure. La dose est réduite de moitié lorsque le DFGe est inférieur à 30 mL/min, et la magnésémie est contrôlée pendant le traitement. Une dose élevée peut altérer la conduction AV, et le magnésium est donc administré avec prudence en cas de bradyarythmie ou de bloc AV.

Hyperkaliémie. L'hyperkaliémie est une caractéristique de l'intoxication aiguë sévère, mais la relation entre le taux de potassium et la cardiotoxicité est mal définie [2]. Le traitement est les Fab, qui corrigent la cause. L'insuline avec glucose est un complément : Roberts et al. indiquent 50 mL de glucose 500 mg/mL (50 %) suivis de 10 UI d'insuline rapide par voie intraveineuse comme pratique courante, mais précisent que les preuves pour la digoxine sont inconnues [2]. La glycémie est suivie 1-2 heures après l'insuline, en particulier en cas d'insuffisance rénale où le risque d'hypoglycémie est plus élevé, et la dose d'insuline peut être réduite. La notice indique qu'un traitement initial par glucose et insuline peut être nécessaire si l'hyperkaliémie menace le pronostic vital, et que le traitement par Fab est indiqué [1]. Rajapakse souligne que le polystyrène sulfonate de sodium peut provoquer une hypokaliémie en association avec les Fab [19]. Voir hyperkaliémie, aide-mémoire pour le traitement urgent.

Calcium en cas d'hyperkaliémie : dogme et données

Le calcium a traditionnellement été considéré comme contre-indiqué en cas d'intoxication digitalique. La théorie est que le calcium intracellulaire est déjà élevé et que l'apport de calcium peut provoquer une contraction qui ne se relâche pas (« stone heart »). Une telle toxicité a été décrite dans des données animales [2]. Les preuves chez l'humain sont limitées :

Interprétation de l'ensemble : il n'existe ni argument pour administrer le calcium systématiquement, ni pour le traiter comme absolument contre-indiqué. La hiérarchie est les Fab d'abord. La revue de consensus de Hack et al. (revue systématique de 114 études et 33 énoncés dans un processus Delphi modifié) a convenu que la nature et le moment de l'exposition (aiguë, aiguë sur chronique, chronique) doivent être pris en compte et que les Fab sont administrés en cas d'exposition menaçant le pronostic vital [13]. En cas d'hyperkaliémie menaçant le pronostic vital avec arythmie et si les Fab ne sont pas immédiatement disponibles, le calcium est une alternative conditionnelle selon la Région de Stockholm, mais la décision est prise en concertation avec le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen). Voir gluconate de calcium.

Fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine (Fab, DigiFab)

Mécanisme d'action et effet

Les fragments Fab d'origine ovine ont une affinité de liaison pour la digoxine supérieure à l'affinité de la digoxine pour la pompe à sodium. Ils lient la digoxine dans le sang et le liquide extracellulaire, abaissent la digoxine libre et déplacent l'équilibre loin du récepteur. Les complexes sont éliminés par les reins et le système réticulo-endothélial [4, 6]. La demi-vie des Fab est d'environ 15-20 heures en cas de fonction rénale normale et est prolongée jusqu'à dix fois en cas d'insuffisance rénale [4].

La réponse clinique est rapide. Dans la série multicentrique d'Antman portant sur 150 patients, 80 % ont obtenu une régression complète de tous les signes, 10 % se sont améliorés et 10 % n'ont pas répondu. Le délai médian avant la première réponse était de 19 minutes après la fin de la perfusion, et 75 % avaient une réponse quelconque dans les 60 minutes. Parmi les patients ayant subi un arrêt cardiaque, 54 % ont survécu à l'hospitalisation [24]. La Région de Stockholm indique qu'une amélioration clinique nette peut être attendue en 10-30 minutes [7].

Niveau de preuve

Il n'existe pas d'études randomisées sur les Fab dans l'intoxication à la digoxine. Chan et Buckley ont identifié dix séries de cas totalisant 2 080 patients, avec un taux de réponse de 80-90 % en cas d'intoxication aiguë et d'environ 50 % en cas d'intoxication chronique [8]. Lapostolle et al. ont rapporté 141 patients intoxiqués par des digitaliques (la moitié par la digitoxine), dont 66 ont reçu des Fab en traitement de première intention (médiane 4 flacons, aucun effet indésirable), et 7,6 % d'entre eux sont décédés. Deux tiers (68 %) ont reçu les Fab à titre prophylactique et seulement 32 % pour traiter des symptômes, ce qui complique l'interprétation de la mortalité [25]. Les seules études randomisées concernent le laurier-rose jaune : les Fab 1 200 mg ont entraîné une régression de l'arythmie dans les 2 heures chez 15 patients sur 34 contre 2 sur 32 (p < 0,001), une fréquence augmentée de 49,1 à 66,8 battements/min, et le potassium a baissé de 4,9 à 4,1 mmol/L [26]. La revue Cochrane a trouvé un risque relatif de 0,60 (IC à 95 % 0,44-0,81) d'arythmie persistante à 2 heures, mais souligne que les résultats obtenus avec le laurier-rose jaune ne sont pas directement transposables à la digoxine [23].

Dans l'intoxication chronique, l'effet est controversé. Chan et al. ont constaté dans ATOM-1 (36 patients) que 1-2 flacons liaient toute la digoxine libre, mais que la fréquence n'augmentait en médiane que de 8 battements/min et que le potassium baissait en médiane de 0,3 mmol/L. Les auteurs ont conclu que la bradyarythmie et l'hyperkaliémie dépendent largement des comorbidités et des médicaments [14]. Dijkman et al. citent une comparaison dans laquelle la mortalité et la durée d'hospitalisation étaient comparables chez les patients en intoxication chronique recevant systématiquement des Fab et ceux recevant des soins de soutien [6]. Roberts et al. relèvent qu'il est incertain que les Fab influencent la mortalité dans l'intoxication chronique [2]. Manini et al. ont en revanche constaté que dans 86 % des décès malgré une dose adéquate de Fab, il existait une bradycardie plus une hyperkaliémie, ce qui laisse penser qu'une intoxication chronique avancée ne peut pas toujours être inversée [18]. Ces données reposent sur de petits effectifs et sont rétrospectives.

Indications

Les sources fixent les seuils différemment :

Posologie

Le principe a changé. Le calcul de la dose neutralisante complète (voir ci-dessous) repose sur la charge corporelle totale. Bateman a souligné en 2004 qu'en cas d'intoxication aiguë la distribution n'a pas eu lieu, de sorte que la concentration sérique surestime la charge corporelle, et que la neutralisation complète n'est ni nécessaire ni souhaitable chez une personne sous digoxine pour des raisons thérapeutiques. Il a proposé la moitié de la dose calculée avec réévaluation après 1-2 heures [27]. Chan et Buckley proposent 80 mg en bolus en cas d'intoxication aiguë et 40 mg en cas d'intoxication chronique, répétés selon les besoins, car la plupart des patients devraient avoir besoin de moins de la moitié de la dose calculée [8]. ATOM-6 a testé cette approche : 23 patients (25 hospitalisations) atteints d'une intoxication aiguë (ingestion médiane 13 mg, fréquence cardiaque médiane 41, digoxinémie 14,5 nmol/L, potassium 5,0 mmol/L). Quatre ont reçu un bolus initial de 5-20 flacons et 21 ont reçu des doses titrées répétées de 1-2 flacons. Au total, une médiane de 4 flacons a été administrée, ce qui correspondait respectivement à 25 et 35 % de la dose calculée à partir de l'ingestion et de la concentration. Aucun décès n'est survenu. La fréquence cardiaque a augmenté en médiane de 19 battements/min et le potassium a baissé de 0,3 mmol/L. Un retour de la digoxine libre au-dessus de 2,6 nmol/L a été observé chez dix patients [9].

Dijkman et al. décrivent le schéma du centre antipoison néerlandais, qui a réduit la dose de 65-75 % par rapport à l'ancienne stratégie équimolaire [6] :

flowchart TD
A["Indication des Fab"] --> B["Intoxication aiguë<br>ou chronique ?"]
B -->|Aiguë| C["80 mg iv<br>2 flacons"]
B -->|Chronique| D["40 mg iv<br>1 flacon"]
B -->|"Arrêt cardiaque ou<br>arrêt cardiaque imminent"| E["Dose neutralisante complète<br>selon le calcul"]
C --> F["Effet suffisant<br>après 60 minutes ?"]
D --> F
F -->|Non| G["Répéter la dose<br>aiguë 80 mg<br>chronique 40 mg"]
G --> F
F -->|Oui| H["Surveiller 6-12 heures<br>nouvelle dose uniquement en cas de récidive"]

Figure : posologie titrée des Fab dans l'intoxication à la digoxine. D'après Dijkman et al., Chan et Buckley ainsi que Bateman. La dose totale en cas d'intoxication chronique est le plus souvent de 40-120 mg.

Les doses de la notice en cas de quantité inconnue (20 et 6 flacons respectivement) sont jusqu'à dix fois supérieures aux doses initiales titrées, et Dijkman et al. les présentent comme des doses empiriques [4, 6]. L'appréciation ici est qu'elles sont destinées aux patients instables chez qui aucune autre information n'est disponible.

Calculateur. Le calculateur de la posologie de DigiFab calcule la dose équimolaire complète. Le résultat doit être lu comme un plafond et non comme une dose initiale, car les sources plus récentes ci-dessus préconisent une posologie titrée même en cas d'intoxication chronique [6, 8, 27].

Calcul de la dose en cas de neutralisation complète

Chaque flacon (40 mg de Fab) lie environ 0,5 mg de digoxine. Formules selon la notice, qui partent d'un volume de distribution d'environ 5 L/kg [4] :

• Quantité connue, aiguë : nombre de flacons = quantité ingérée (mg) / 0,5. Pour les comprimés, la quantité est multipliée par 0,8 (biodisponibilité) ; pour les gélules et la digitoxine, le facteur est de 1,0.
• Concentration à l'état d'équilibre (chronique) : nombre de flacons = (digoxinémie en ng/mL × poids corporel en kg) / 100. Avec les nmol/L : (digoxinémie en nmol/L × kg) / 128.
• Digitoxine : (digitoxinémie en ng/mL × kg) / 1 000.
• Arrondir à l'entier supérieur. Si les doses calculées à partir de l'ingestion et de la concentration diffèrent beaucoup, la plus élevée peut être utilisée [4].

Le tableau reprend le Tableau 1 de la notice (neutralisation complète). Vérifier le dosage des comprimés de la préparation concernée.

Nombre de flacons chez l'adulte selon le Tableau 2 de la notice. Valable à l'état d'équilibre, c'est-à-dire pour des prélèvements effectués après la distribution.

Exemple, aigu. 40 comprimés de 0,25 mg (10 mg) chez un adulte : charge corporelle 10 × 0,8 = 8 mg, ce qui donne 16 flacons (640 mg) en cas de neutralisation complète. Avec la stratégie titrée, on débute par 80 mg (2 flacons) et on évalue l'effet clinique après 60 minutes. Dans ATOM-6, une médiane de 4 flacons a suffi [4, 9].

Exemple, chronique. Homme de 70 kg avec une digoxinémie de 6 nmol/L (4,7 ng/mL) : (4,7 × 70)/100 = 3,3, soit 4 flacons (160 mg) en cas de neutralisation complète. La stratégie titrée débute par 40 mg et donne 40-120 mg au total [4, 6].

Préparation et administration

Chaque flacon contient 40 mg et est dissous dans 4 mL d'eau stérile (environ 10 mg/mL), puis la solution est ajoutée à un volume adapté de chlorure de sodium 9 mg/mL. Administration par voie intraveineuse en perfusion sur au moins 30 minutes. Arrêter la perfusion en cas de réaction à la perfusion et la reprendre plus lentement. Le bolus n'est administré qu'en cas d'arrêt cardiaque imminent, avec un risque accru de réactions à la perfusion [4]. La Région de Jönköping indique que la quantité prescrite est prélevée et ajoutée à 100 mL de NaCl 9 mg/mL, avec une perfusion sur 30 minutes (environ 200 mL/heure), et que la solution est utilisée immédiatement après préparation. L'emballage est conservé au réfrigérateur dans son emballage extérieur (sensible à la lumière) [12]. Pour une administration plus rapide, la notice renvoie à l'arrêt cardiaque imminent, où le risque de réaction à la perfusion est accepté [4]. Les doses des notices sont américaines, et la pratique suédoise de la licence est dictée par le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen).

Surveillance après les Fab

• ECG continu, température, tension artérielle, et potassium fréquent, en particulier les premières heures [4].
• Hypokaliémie : lorsque l'effet de la digoxine est supprimé, le potassium retourne dans les cellules. La notice indique un apport prudent de potassium si nécessaire [4]. Dans les études de la notice, l'hypokaliémie (13 %) et l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (13 %) étaient les effets indésirables les plus fréquents, suivis de l'aggravation de la fibrillation atriale (7 %) [4].
• Insuffisance cardiaque : les patients à fonction cardiaque diminuée peuvent s'aggraver lorsque l'effet inotrope est supprimé. La fibrillation atriale peut présenter une fréquence ventriculaire plus rapide [4].
• Retour de la digoxine libre (rebond) : la digoxine libre peut réapparaître 12-24 heures après la dose en cas de fonction rénale normale, 24-96 heures en cas de fonction diminuée et en moyenne 130 heures en cas d'insuffisance rénale terminale. Cela ne reflète pas toujours une concentration tissulaire élevée et n'entraîne pas toujours d'aggravation clinique (retour chez 25 patients sur 36 dans ATOM-1 sans aggravation) [6, 14]. En cas de nouvelle poussée toxique, la digoxine libre peut être mesurée [4].
• Insuffisance rénale : la demi-vie des Fab en cas d'insuffisance rénale n'est pas établie. Surveiller plus longtemps pour détecter une récidive [4].
• La reprise de la digoxine est différée jusqu'à l'élimination des Fab, ce qui peut prendre plusieurs jours, et une semaine ou plus en cas d'insuffisance rénale [4].
• Surveillance de 6-12 heures après réponse complète selon Bateman [27].

Effets indésirables et sécurité

L'anaphylaxie et l'hypersensibilité sont possibles. Les patients ayant une allergie connue aux protéines ovines, à la papaïne, à la papaye ou à la bromélaïne (enzyme de l'ananas) présentent un risque accru. Un traitement antérieur par des Fab ovins entraîne une sensibilisation théorique. En cas de réaction anaphylactique, la perfusion est interrompue et le patient est traité selon la procédure de l'anaphylaxie, en pesant le besoin d'adrénaline par rapport à son risque en cas de toxicité digitalique [4]. Voir anaphylaxie, aide-mémoire. Voir antidotes et leurs mécanismes d'action. Dans la série d'Antman, 14 patients ont présenté des effets indésirables possiblement ou probablement causés par les Fab (le plus souvent une hypokaliémie rapide et une aggravation de l'insuffisance cardiaque), et aucune réaction allergique n'a été identifiée [24]. Grossesse : aucune donnée humaine ou animale, administré uniquement en cas de bénéfice clinique [4].

Si aucune réponse n'est observée à une dose adéquate, le diagnostic doit être remis en question [4].

Disponibilité en Suède

Les Fab sont un médicament sous licence en Suède. Une instruction régionale (Région de Jönköping, version 6.0) indique qu'ils sont administrés en concertation avec le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) [12]. Les professionnels de santé joignent le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) 24 heures sur 24 au 010-456 67 19, et en cas de situation menaçant le pronostic vital on appelle le 112 [35]. Des données néerlandaises soulignent que la préparation n'est pas enregistrée en Europe [6]. Le stockage, le délai de livraison et la prise en charge financière varient et évoluent ; vérifier la situation actuelle auprès de la pharmacie hospitalière et du centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen).

Atropine

La bradycardie et le bloc cardiaque dans l'intoxication à la digoxine sont à médiation parasympathique et répondent à l'atropine [1]. Roberts et al. indiquent 0,6-1 mg en première dose et jusqu'à 2-3 mg en cas de bradycardie persistante avec hypotension, avec un risque de delirium anticholinergique et d'hyperthermie à doses plus élevées [2]. Chez l'enfant, 0,02 mg/kg sont administrés, au minimum 0,1 mg et au maximum 0,5 mg par dose, voir atropine. L'atropine est un relais vers les Fab ou la stimulation et ne doit pas retarder le traitement antidotique. Dans la revue sur le laurier-rose jaune, il est indiqué que l'atropine et les β-agonistes pourraient théoriquement augmenter le risque de tachyarythmies et que l'atropine aurait été accusée d'augmenter la mortalité en cas de tachyarythmie, mais les études manquent [19]. Les preuves concernant les β-agonistes comme l'isoprénaline avec les glycosides cardiaques sont limitées [2]. Voir bradycardie pour les principes de base.

Stimulation cardiaque temporaire

La stimulation a été utilisée historiquement en cas de bradycardie et de bloc AV de haut degré. Taboulet et al. ont analysé 92 patients intoxiqués par des digitaliques (surtout la digitoxine) : une arythmie menaçant le pronostic vital n'était pas prévenue dans 23 % des cas sous stimulation contre 8 % sous Fab (non significatif). Des complications liées à la stimulation ont été observées chez 14 patients sur 39 (36 %) et étaient mortelles chez 5 sur 39 (13 %), alors que les Fab n'ont donné aucun effet indésirable grave (0 sur 28) [28]. Les auteurs ont conclu que les Fab devraient être administrés en premier [17, 28]. Roberts et al. relèvent que les données ont plusieurs décennies, que la sonde peut elle-même déclencher une fibrillation ventriculaire et que la stimulation exige une compétence et un équipement souvent absents dans les petits hôpitaux [2]. La Région de Stockholm indique qu'un stimulateur est posé en cas d'indication même si l'antidote a été administré [7]. L'appréciation ici est que les Fab sont administrés en premier et que la stimulation est réservée au bloc symptomatique persistant ou à l'asystolie malgré les Fab. Voir fonctionnement d'un stimulateur cardiaque.

Arythmies ventriculaires : lidocaïne, magnésium, phénytoïne, amiodarone

La notice indique que les arythmies ventriculaires peuvent répondre à la lidocaïne ou à la phénytoïne [1]. Les preuves sont limitées et anciennes, et plusieurs des alternatives sont inadaptées en cas de bradyarythmies et de troubles de la conduction, fréquents dans l'intoxication à la digoxine :

Interprétation : la lidocaïne est le premier choix le plus raisonnable en cas d'arythmie ventriculaire persistant malgré les Fab, tandis que le magnésium est étayé par un cas et par le support de connaissances suédois, mais pas par des données contrôlées. Les antiarythmiques ne doivent pas retarder les Fab.

Cardioversion électrique. La cardioversion électrique peut être inefficace en cas d'arythmie ventriculaire maligne, et la fibrillation ventriculaire ne répondant pas à la cardioversion est décrite comme une cause de décès. Pour les digitaliques, il a été recommandé de réserver la cardioversion électrique aux arythmies ventriculaires réfractaires et d'utiliser une faible énergie (20-100 J) [2]. La cardioversion élective de la fibrillation atriale est différée en cas de suspicion de toxicité digitalique, et si le report n'est pas possible, le niveau d'énergie le plus bas possible est choisi [1]. Voir arrêt cardiaque en cas d'intoxication et cardioversion électrique et défibrillation. Les Fab en dose complète sont administrés en cas d'arrêt cardiaque [6].

Traitement extracorporel

Le groupe EXTRIP a examiné 77 articles et n'a trouvé que du matériel in vitro, animal et des cas (niveau de preuve très faible). La digoxine a été jugée légèrement dialysable, mais le groupe a recommandé de ne pas recourir au traitement extracorporel lorsque les Fab sont disponibles (1D) et a suggéré de ne pas y recourir lorsque les Fab font défaut (2D). Il n'est pas non plus indiqué pour éliminer le complexe Fab-digoxine [11]. La notice indique que la digoxine n'est pas éliminée efficacement par dialyse en raison d'un grand volume de distribution extravasculaire [1]. Kanji et MacLean citent les patients dialysés et la plasmaphérèse pour les complexes liés comme des controverses persistantes [31].

Doses en un coup d'œil

Situations particulières

Autres glycosides cardiaques

Les glycosides cardiaques existent chez les plantes et les animaux et se divisent en cardénolides (cycle lactone à cinq chaînons) et bufadiénolides (à six chaînons). Exemples : digitale pourpre (digoxine, digitoxine), muguet, laurier-rose, laurier-rose jaune, Cerbera odollam, strophanthus (ouabaïne), scille, Kalanchoe et le crapaud Rhinella marina [2].

L'immunodosage de la digoxine présente une réactivité croisée avec plusieurs glycosides, mais la valeur ne reflète pas la toxicité [2]. Contacter le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen).

Insuffisance rénale et sujet âgé

La fonction rénale détermine la demi-vie de la digoxine et l'élimination du complexe Fab. Les sujets âgés ont en outre un volume de distribution plus faible [1]. Après les Fab, une surveillance plus longue et la mesure de la digoxine libre en cas de suspicion de récidive sont nécessaires [4]. La fonction rénale peut être estimée avec Cockcroft-Gault ou CKD-EPI ; voir aussi insuffisance rénale chez l'adulte. Les patients de plus de 60 ans ont un risque plus élevé de décès en cas d'intoxication à la digoxine, en particulier en cas d'autre maladie, et Dijkman et al. recommandent donc un seuil plus bas pour les Fab [6].

Enfants

L'indication des Fab chez l'enfant est une ingestion de 4 mg ou plus, ou de plus de 0,1 mg/kg, ou une concentration chronique supérieure à 4 ng/mL (5,1 nmol/L). Les petites doses en mg se calculent d'après le Tableau 3 de la notice pour les enfants, qui indique la dose selon le poids ; la dilution d'un flacon reconstitué à 1 mg/mL permet de petits volumes. La charge volémique doit être surveillée chez les enfants de moins de 20 kg en cas de fortes doses. Les enfants présentent plus souvent une bradycardie sinusale et un bloc AV [1, 4]. L'atropine est administrée à la dose de 0,02 mg/kg (minimum 0,1 mg, maximum 0,5 mg) et le charbon à une dose adaptée au poids. Contacter le centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen).

Grossesse et allaitement

Pour les Fab, les données humaines et animales font défaut, et la préparation n'est administrée que si cela est cliniquement nécessaire. On ignore si elle est excrétée dans le lait maternel [4]. Des substances immunoréactives de type digoxine existent chez les femmes enceintes et peuvent influencer le dosage [1].

Arrêt cardiaque

En cas d'arrêt cardiaque ou d'arrêt cardiaque imminent dû à une arythmie ventriculaire, les Fab sont administrés en dose neutralisante complète, la cause étant incertaine et le temps court [4, 6]. Antman et al. ont observé une survie de 54 % jusqu'à la sortie chez les patients ayant subi un arrêt cardiaque [24]. Voir arrêt cardiaque en cas d'intoxication.

Surveillance et pronostic

Qui peut sortir ?

Roberts et al. considèrent le risque comme faible, et le patient peut être déclaré médicalement apte à sortir, si le patient est asymptomatique, si l'ECG ne montre ni bradyarythmie ni tachyarythmie, si le potassium est normal et si la digoxinémie est inférieure à 2,3 ng/mL (3 nmol/L) [2]. Comme la toxicité se manifeste généralement dans les 6 heures environ et que le pic d'effet sur le cœur se situe 3-6 heures après l'ingestion, de telles évaluations doivent reposer sur des prélèvements et un ECG réalisés au moins 6 heures après l'ingestion [1, 2]. Six heures est la durée minimale pour évaluer les patients asymptomatiques. L'effet cardiaque culmine 3-6 heures après l'ingestion et peut persister 24 heures ou plus [1], et selon Roberts et al., une toxicité sévère ne peut apparaître qu'après 24 heures pour la digoxine et jusqu'à 5 jours pour la digitoxine [2]. En cas d'ingestion massive, d'insuffisance rénale, de cardiopathie, de symptômes persistants ou de digoxinémie ou de potassium élevés, la surveillance est prolongée, souvent à 12-24 heures avec ECG, potassium et digoxinémie répétés. Pour la digitoxine, le laurier-rose ou les ingestions massives avec absorption retardée, une surveillance plus longue est nécessaire (laurier-rose jusqu'à 72 heures) [2]. Il n'existe pas de durée de surveillance uniforme, et la pratique locale ainsi que l'avis du centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) font foi. En cas d'ingestion volontaire, une évaluation psychiatrique doit être réalisée avant le retour à domicile.

Pronostic

La mortalité historique en cas d'intoxication digitalique a été rapportée jusqu'à 20 %, avec des chiffres plus bas après les Fab [2]. Dans les séries modernes, la mortalité est faible en cas d'intoxication aiguë (aucun décès dans ATOM-6, 1,4 % dans une série sans accès aux Fab) [2, 9]. Dans la série de Lapostolle, 7,6 % sont décédés malgré un traitement de première intention par Fab [25]. Les facteurs pronostiques défavorables en cas d'intoxication aiguë sont l'âge avancé, la cardiopathie, le sexe masculin, le bloc AV de haut degré et l'hyperkaliémie [17]. En cas d'intoxication chronique, l'issue est déterminée par les comorbidités, et un potassium supérieur à 5,0 mmol/L était associé au décès [18].

Points controversés et lacunes des connaissances

Sources

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2. Roberts DM, Gallapatthy G, Dunuwille A et al. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Br J Clin Pharmacol 2016. PMID: 26505271
3. Graafsma J, Cimic N, Dijkman M et al. Digoxin toxicity with therapeutic serum digoxin concentrations. Toxicol Rep 2025. PMID: 40687894
4. BTG International. DIGIFAB (digoxin immune fab, ovine). Prescribing information (FDA), reviderad 06/2017.
5. Hoegberg LCG, Gosselin S, Buckley NA et al. Recommendations from the Clinical Toxicology Recommendations Collaborative on the administration of activated charcoal in acute oral overdose. Clin Toxicol 2026. PMID: 41906697
6. Dijkman MA, Gresnigt FMJ, de Lange DW. Digoxin-specific antibodies: a novel dosing strategy. Neth Heart J 2024. PMID: 37861975
7. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, preparatgenomgång, digoxin. Kunskapsstöd för vårdgivare. Läst 2026-10-29.
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9. Chan BS, Isbister GK, Chiew A et al. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning (ATOM-6). Clin Toxicol 2022. PMID: 34424803
10. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med 2011. PMID: 19201134
11. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K et al. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol 2016. PMID: 26795743
12. Region Jönköpings län. Digifab (digitalisantikroppar), antidot, kronisk förgiftning samt intoxikation. Instruktion, version 6.0, gäller från 2025-11-18.
13. Hack JB, Wingate S, Zolty R et al. Expert Consensus on the Diagnosis and Management of Digoxin Toxicity. Am J Med 2025. PMID: 39265879
14. Chan BS, Isbister GK, O'Leary M et al. Efficacy and effectiveness of anti-digoxin antibodies in chronic digoxin poisonings from the DORA study (ATOM-1). Clin Toxicol 2016. PMID: 27118413
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