Surdosage (intoxication) aux sulfamides hypoglycémiants et à l'insuline : hypoglycémie retardée et prise en charge

Résumé

Les sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées), les glinides et l'insuline ont une marge thérapeutique étroite. Ce qui menace le patient, c'est une hypoglycémie qui peut débuter tardivement, devenir profonde et récidiver pendant plusieurs jours : après un sulfamide hypoglycémiant, des récidives ont été décrites jusqu'à huit jours après la prise, et après de fortes doses d'insuline, du glucose par voie intraveineuse a été nécessaire pendant jusqu'à cinq jours [1, 25, 35]. Chez le jeune enfant, un seul comprimé peut provoquer une hypoglycémie (5 mg de glipizide, 2,5 mg de glibenclamide, 250 mg de chlorpropamide) [1, 16].

Règles de décision en bref :

• Les enfants ayant ingéré un sulfamide hypoglycémiant, toutes les ingestions volontaires et toutes les injections volontaires d'insuline sont évalués à l'hôpital. La surveillance à domicile est une exception étroite (voir le tableau de triage) [1, 14].
• Un patient dont la conscience est altérée reçoit du glucose à 300 mg/mL, 50 mL par voie intraveineuse, et un patient éveillé reçoit des glucides par voie orale [2, 3]. En cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants, aucune perfusion prophylactique de glucose n'est administrée, car le glucose entraîne une nouvelle libération d'insuline [1, 2, 13].
• Une hypoglycémie due aux sulfamides hypoglycémiants qui persiste ou récidive après le glucose est traitée par octréotide 50-100 µg par voie sous-cutanée (enfant 1-2 µg/kg) [1, 5]. L'indication ne figure pas dans le résumé des caractéristiques du produit suédois [37]. Les données reposent sur une petite étude randomisée (40 patients), une étude chez des volontaires et des séries de cas [8, 9]. Aucun avantage de la perfusion par rapport au bolus ou à l'injection sous-cutanée n'a été démontré [5, 12].
• Le surdosage en insuline est traité par une perfusion de glucose visant 5,5-11 mmol/L. L'octréotide n'a pas de place établie [1, 4].
• Le glucagon est un relais temporaire et n'est administré en cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants que lorsqu'il n'y a pas de voie veineuse chez un patient inconscient ou convulsif [2, 3].
• Une hypokaliémie était présente dans 49 % des surdosages en insuline publiés et résulte d'une redistribution. Le potassium est administré par petites étapes, en fonction de dosages répétés [3, 4].
• Observer 12 heures après l'arrêt de la perfusion de glucose et de l'octréotide, sans jamais organiser une sortie la nuit. Une injection volontaire d'insuline d'action prolongée exige au moins 18 heures, et les cas sévères d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants au moins 24 heures [1, 2, 3].
• Une ingestion volontaire nécessite une évaluation psychiatrique après stabilisation médicale [1].

Contexte et épidémiologie

Médicaments concernés

Les sulfamides hypoglycémiants (glimépiride, glibenclamide, glipizide, gliclazide, chlorpropamide) ferment les canaux potassiques ATP-dépendants de la cellule bêta et provoquent une libération d'insuline qui ne suit pas la glycémie. Les glinides (répaglinide, natéglinide) agissent par le même canal [36], et Spiller et Sawyer les traitent avec les sulfamides hypoglycémiants parmi les agents hypoglycémiants [21]. Des monographies existent pour le glimépiride et le répaglinide. L'assortiment en Suède évolue, et la disponibilité actuelle se vérifie dans FASS. L'insuline est administrée par voie sous-cutanée sous forme d'insuline d'action rapide (par exemple l'insuline asparte), d'action prolongée (par exemple l'insuline glargine) ou d'insuline mixte. L'insuline est mal absorbée par l'intestin (biodisponibilité inférieure à 1 %), de sorte qu'une ingestion orale est rarement cliniquement pertinente [1].

Un contexte général est disponible dans le traitement médicamenteux du diabète, les antidiabétiques hors insuline, le diabète de type 1 : insulinothérapie et le diabète de type 2 : insulinothérapie.

Fréquence et circonstances

Les centres antipoison américains ont enregistré en 2013 au total 6 967 expositions à l'insuline et 3 950 expositions aux sulfamides hypoglycémiants. Près de neuf sur dix étaient accidentelles (89,3 % et 84,3 % respectivement), c'est-à-dire des erreurs de dose chez l'adulte et des ingestions exploratoires chez l'enfant, et environ un dixième étaient volontaires. Quatre décès ont été signalés pour l'insuline et aucun pour les sulfamides hypoglycémiants [1]. Chez les personnes diabétiques, l'insuline provoquait plus souvent une hypoglycémie (7,3 %) que les sulfamides hypoglycémiants (0,8 %) [1].

La répartition est différente dans les cas traités par octréotide. Dans une revue de 80 cas de ce type, 13 des 14 enfants avaient eu une ingestion exploratoire, et parmi les 66 adultes et adolescents, 42,4 % avaient une hypoglycémie sous traitement prescrit, 30,3 % une tentative de suicide et 13,6 % des produits contaminés, par exemple du glibenclamide dans des produits vendus comme stéroïdes anabolisants [5]. Les facteurs de risque d'automutilation sont un diabète connu, une comorbidité psychiatrique et, pour l'insuline, un travail dans les soins où le médicament est accessible. Une finalité criminelle et l'auto-administration pour un bénéfice secondaire (hypoglycémie factice) sont rares [1]. Les produits contaminés doivent être envisagés devant une hypoglycémie récidivante inexpliquée chez un patient non diabétique, avec un contact toxicologique précoce [5]. Sur le plan clinique, cela signifie qu'il faut envisager un sulfamide hypoglycémiant devant une hypoglycémie inexpliquée même chez des patients non diabétiques qui nient toute prise de médicament.

Facteurs déclenchants à dose thérapeutique

Comme 42 % des cas de la revue [5] concernaient un traitement prescrit, les facteurs déclenchants de la vie quotidienne sont aussi importants que le surdosage. Le tableau résume ce qu'indiquent les résumés des caractéristiques du produit et les revues.

Voir les interactions médicamenteuses pour les principes généraux.

Physiopathologie

Sulfamides hypoglycémiants et glinides

Dans une cellule bêta saine, le glucose est métabolisé en ATP, qui ferme les canaux potassiques ATP-dépendants (SUR1 et Kir6.2). La cellule se dépolarise, le calcium entre et les vésicules d'insuline se vident. Les sulfamides hypoglycémiants ferment directement les mêmes canaux et contournent ainsi le détecteur de glucose [1]. À dose thérapeutique, l'effet débute après environ une demi-heure et le taux d'insuline atteint un pic après 2-3 heures, et la durée d'action dépasse souvent la demi-vie, car de nombreux sulfamides hypoglycémiants ont des métabolites actifs et sont fortement liés aux protéines [1]. Contrôler la fonction rénale, de préférence avec la formule de Cockcroft-Gault, et lire l'article sur la posologie des médicaments en cas d'insuffisance rénale.

Ce qui est décisif sur le plan clinique, c'est que le glucose devient un second stimulus. Chez un patient dont le pancréas fonctionne et dont les canaux sont bloqués, même de petites élévations de la glycémie, y compris dans la plage normale, peuvent provoquer une forte libération d'insuline [1]. Un bolus de glucose donne donc une brève normalisation suivie d'une nouvelle hypoglycémie.

flowchart TD
A["Sulfamide hypoglycémiant dans le sang<br>ferme les canaux K-ATP"] --> B["Libération d'insuline<br>indépendante du glucose"]
B --> C["Hypoglycémie"]
C --> D["Bolus de glucose iv"]
D --> E["Le glucose stimule<br>une libération d'insuline supplémentaire"]
E --> F["Glycémie brièvement normalisée<br>puis nouvelle hypoglycémie"]
F --> C
G["Octréotide"] -->|Réduit l'entrée de calcium| B

Figure : Le cercle glucose, libération d'insuline et hypoglycémie récidivante dans l'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants, et le point d'action de l'octréotide. L'octréotide se lie au récepteur 2 de la somatostatine de la cellule bêta et inhibe l'entrée de calcium en aval de l'action du sulfamide hypoglycémiant [1, 5].

Insuline

L'insuline augmente la captation du glucose dans le muscle et le tissu adipeux et inhibe la production hépatique de glucose. La rapidité de son absorption à partir du tissu sous-cutané détermine le début et la durée de l'effet, et l'absorption dépend du site d'injection et de la quantité [1]. Une injection unique de grande quantité peut former un dépôt à absorption prolongée, tandis que plusieurs petites injections sont absorbées plus rapidement. L'hypoglycémie peut survenir après 1-2 heures, mais aussi se faire attendre plus de 18 heures après la glargine, et l'effet a persisté de quelques jours à une semaine [1, 4]. Une durée plus longue a été associée à une dose plus élevée, mais non au type d'insuline, ce qui suggère que même l'insuline d'action rapide a une cinétique modifiée lorsqu'elle provient d'un grand dépôt [1].

Dans un cas isolé avec 1 350 UI d'insuline glargine 300 UI/mL et 600 UI d'insuline asparte, plusieurs pics du taux d'insuline ont été observés, que les auteurs ont interprétés comme une hypoglycémie prolongée avec une insuline concentrée [26]. L'insuline fait aussi entrer le potassium, le phosphate et le magnésium dans les cellules, de sorte que l'hypokaliémie, l'hypophosphatémie et l'hypomagnésémie font partie du tableau [1, 27].

Tableau clinique

Symptômes et évolution

Les symptômes neuroglycopéniques sont les vertiges, la faiblesse, les céphalées, la confusion, la somnolence, le coma et les convulsions. Les symptômes autonomes sont les tremblements, les palpitations, la sudation et les nausées [1]. Des arythmies et des syndromes coronariens aigus ont été décrits et sont liés aux troubles électrolytiques, à la libération de catécholamines et aux comorbidités [1]. Devant un tableau neurologique aigu, la glycémie est mesurée en premier, voir l'altération de la conscience et les crises convulsives.

Les patients ayant une glycémie basale élevée peuvent avoir des symptômes dès des valeurs normales, et un diabète de longue date peut donner peu de symptômes en raison d'une réponse contre-régulatrice affaiblie [1]. En cas de surdosage en insuline, les personnes non diabétiques sont particulièrement exposées. Dans une série de surdosages volontaires, elles avaient plus de trois fois plus de risque d'avoir une glycémie inférieure à 2,8 mmol/L à l'arrivée (P = 0,032) et environ quatre fois plus de risque de récidive pendant le traitement (P = 0,035) [1]. Un ou plusieurs sites d'injection peuvent être visibles [1].

Délai d'apparition de l'hypoglycémie

Une glycémie normale 6 heures après la prise n'exclut donc pas une hypoglycémie ultérieure, en particulier après un repas ou une perfusion. Un début retardé était presque toujours observé lorsque l'enfant dormait [1]. Chez l'enfant, les convulsions n'ont été observées qu'en cas d'ingestion non détectée, et les cinq enfants convulsifs les avaient eues avant le contact avec l'hôpital [13].

Complications

Dans la revue systématique de 45 surdosages en insuline publiés (médiane 900 UI, étendue 26-4 800), 44 patients ont été hospitalisés, un tiers en soins intensifs, avec une durée médiane d'hospitalisation de 94 heures (12-721). Le glucose intraveineux était le traitement de première intention dans 95 % des cas [4]. Les complications se répartissaient ainsi :

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Une séquelle durable a été un cas d'encéphalopathie hypoglycémique, et un décès est survenu [4]. Les rapports de cas surreprésentent les évolutions inhabituelles, de sorte que les chiffres indiquent une étendue et non un risque. Chez l'enfant, l'hypoglycémie sévère due aux sulfamides hypoglycémiants a provoqué un œdème cérébral et des convulsions, et un enfant de 17 mois ayant ingéré du glipizide s'est presque entièrement rétabli sous perfusion d'octréotide et glucose en faible volume [17, 5]. Parmi les 80 cas traités par octréotide, il y avait un décès (60 comprimés de chlorpropamide, état végétatif, arrêt des soins au jour 5) et une lésion neurologique durable [5].

Bilan et diagnostic

Évaluation initiale

La prise en charge suit l'approche initiale de l'intoxication aiguë : ABCDE, glycémie capillaire immédiate, voie veineuse, ECG et prélèvements sanguins. Interroger sur le produit, la dose, l'heure, l'intention, les autres substances et l'alcool, et rechercher des sites d'injection en cas de suspicion d'insuline. Voir aussi les principes toxicologiques en cas de surdosage et les toxidromes courants.

Dans la littérature toxicologique, l'hypoglycémie est souvent définie par une glycémie inférieure à 3,3 mmol/L, et des valeurs plus élevées accompagnées de symptômes typiques sont également retenues [1]. En diabétologie, une glycémie inférieure à 3,0 mmol/L (54 mg/dL) est une hypoglycémie cliniquement significative, 3,9 mmol/L ou moins est la valeur d'alerte pour débuter le traitement, et l'hypoglycémie sévère correspond à une atteinte cognitive nécessitant l'aide d'une autre personne [23].

Examens biologiques

Les sulfamides hypoglycémiants peuvent être détectés dans le sang ou l'urine, mais l'analyse est rarement disponible en phase aiguë, et le traitement ne doit pas attendre le résultat [1].

Interprétation de l'insuline et du peptide C

L'association hypoglycémie, insuline élevée et peptide C bas est considérée comme pathognomonique de l'insuline exogène [1]. Le dosage ne détecte toutefois pas toujours les analogues : chez un enfant, l'insuline d'action prolongée administrée était indétectable avec un ancien dosage immunologique [30]. Un taux d'insuline bas ou normal n'exclut donc pas une injection, et il convient de demander au laboratoire quelle est la réactivité croisée de la méthode. Pendant l'hospitalisation, le peptide C peut en outre montrer quand l'insuline administrée s'est dissipée, car il augmente lorsque la production endogène reprend [1].

Diagnostics différentiels

Devant une hypoglycémie inexpliquée chez une personne ayant accès à des antidiabétiques, on envisage les médicaments, une maladie critique, un déficit hormonal (par exemple une insuffisance surrénalienne), les tumeurs qui ne proviennent pas des cellules bêta et l'hyperinsulinisme endogène [22]. L'hypoglycémie fait aussi partie du tableau lors d'un surdosage de bêtabloquants, de chloroquine et d'hydroxychloroquine et de salicylés. Voir l'insuffisance hépatique aiguë en cas d'atteinte hépatique.

Évaluation du risque et orientation

Temple et ses collaborateurs rapportent l'expérience d'un centre antipoison de l'Oregon sur 19 ans (2002-2020). Sur 135 enfants initialement pris en charge à domicile, 115 (85,3 %) avaient ingéré au plus un comprimé, et 125 des 135 (92,6 %) s'en sont sortis sans hôpital. Les 10 qui ont été adressés avaient des symptômes, une glycémie inférieure à 3,3 mmol/L sur lecteur à domicile, une glycémie fluctuante ou des parents inquiets. Cinq ont présenté une hypoglycémie non compliquée et asymptomatique, deux ont reçu de l'octréotide et aucun n'a eu de convulsions ni de coma [14]. L'étude porte sur les sulfamides hypoglycémiants de deuxième génération et sur la pratique américaine, et la surveillance à domicile ne figure dans aucune recommandation suédoise qui ait pu être vérifiée. Le Centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) est joignable 24 heures sur 24 au 010-456 67 00 (112 en cas de situation menaçant le pronostic vital) [31].

Traitement

Ordre de la prise en charge

flowchart TD
A["Ingestion suspectée de<br>sulfamide hypoglycémiant, glinide<br>ou insuline"] --> B["Glycémie capillaire immédiate<br>voie veineuse, prélèvements, ECG"]
B --> C["Glycémie inférieure à 3,3 mmol/L<br>ou symptômes ?"]
C -->|Oui| D["Éveillé : glucides par voie orale<br>Conscience altérée :<br>glucose iv 300 mg/mL 50 mL"]
C -->|Non| E["Sulfamide hypoglycémiant : pas de<br>perfusion prophylactique<br>de glucose<br>Insuline : contrôles rapprochés,<br>perfusion en cas d'hypoglycémie"]
D --> F["Quel médicament ?"]
E --> F
F -->|Sulfamide hypoglycémiant ou glinide| G["L'hypoglycémie persiste<br>ou récidive<br>après le glucose ?"]
F -->|Insuline| H["Perfusion de glucose titrée<br>vers 5,5 à 11 mmol/L<br>potassium et électrolytes"]
G -->|Oui| I["Octréotide 50 à 100 µg sc<br>enfant 1 à 2 µg/kg<br>répéter toutes les 6 à 12 heures<br>manuel suédois :<br>toutes les 8 heures"]
G -->|Non| J["Poursuivre les contrôles<br>rapprochés de la glycémie<br>et l'observation"]
I --> K["Réduire progressivement<br>la perfusion de glucose<br>maintenir les contrôles de la glycémie"]
H --> L["Dose élevée ou d'action prolongée :<br>envisager les soins intensifs<br>et l'excision du dépôt"]
J --> M["Observation 12 heures<br>après la fin du traitement<br>jamais de sortie la nuit"]
K --> M
L --> M
M --> N["Évaluation psychiatrique<br>en cas d'ingestion volontaire"]

Figure : Prise en charge de l'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants et à l'insuline. L'octréotide est administré en cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants et non à l'insuline. La durée d'observation est comptée à partir de l'arrêt de la perfusion de glucose et de l'octréotide. L'intervalle d'octréotide est de 6-12 heures selon la littérature internationale [1] et de 8 heures selon le manuel suédois [2]. La synthèse des durées d'observation figure dans la section Durée d'observation et sortie [1, 2, 3].

Tableau de posologie

La colonne Base indique sur quoi repose la ligne. Les lignes qui reposent uniquement sur la revue américaine [1] sont signalées par « [1] seul ». UI = unités internationales.

Glucose

La différence entre les groupes de médicaments détermine la stratégie. En cas de surdosage en insuline, il y a un excès d'insuline administrée, et la seule mesure efficace est d'apporter du glucose jusqu'à ce que l'insuline ait cessé d'agir. Le besoin est difficile à prévoir : dans 25 cas, 184-1 056 g ont été nécessaires, la dose d'insuline était corrélée à la durée de la perfusion mais non à la quantité totale de glucose, et certains groupes ont piloté la perfusion à l'aide de l'insulinémie plasmatique [1, 4].

En cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants, le glucose fait au contraire partie du problème. Chaque bolus donne une brève phase de réveil, le glucose stimule une cellule bêta déjà sensibilisée, et l'hypoglycémie récidive (figure ci-dessus) [1, 18]. Les solutions diluées apportent en outre peu de grammes par heure : 100 mL/h de solution à 10 % ne donnent que 10 g/h [1]. Une concentration élevée provoque une hyperglycémie, une phlébite et, chez l'enfant, une charge hyperosmolaire [1]. L'octréotide devrait donc remplacer les bolus répétés comme traitement principal, et la perfusion de glucose est réduite progressivement lorsqu'il a été mis en route [1]. Le manuel suédois donne le même message : ne pas administrer de perfusion de glucose en routine mais laisser le patient manger, tout en administrant, en cas d'altération de la conscience, un bolus suivi d'une perfusion à 100 mg/mL [2].

Glucose prophylactique. L'hypoglycémie retardée après prophylaxie est bien décrite, et à l'arrêt de la perfusion, une hypoglycémie peut survenir chez des patients qui ne parviennent pas à maintenir seuls leur glycémie [1]. Dans la série californienne, la nourriture comme le glucose intraveineux ont repoussé le début chez l'enfant de 2,0 à 5,7-8,9 heures, dans des cas isolés à 18 heures [13]. La durée d'observation doit donc être adaptée. Laisser l'enfant manger est toutefois raisonnable, car un jeûne de plus de 3 heures n'est pas praticable [1].

Hyperglycémie. Une glycémie transitoirement supérieure à 10 mmol/L après un apport trop généreux stimule la libération d'insuline et augmente le risque de récidive [1]. L'objectif est une normoglycémie stable, et non la valeur la plus élevée possible [1].

Octréotide en cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants

L'octréotide est un analogue synthétique de la somatostatine qui se lie au récepteur 2 de la somatostatine de la cellule bêta, réduit l'entrée de calcium et inhibe ainsi la libération d'insuline à un niveau situé en aval de l'action du sulfamide hypoglycémiant [1, 5, 7]. L'utilisation est hors AMM. L'indication hypoglycémie due aux sulfamides hypoglycémiants ne figure pas dans le résumé des caractéristiques du produit suédois de Sandostatin [37] et n'est pas approuvée par la FDA [5]. La pratique repose sur l'expérience toxicologique. La monographie de l'octréotide présente les indications formelles, les contre-indications et les interactions.

Données probantes

La seule étude randomisée est petite, a administré une dose unique et incluait des patients sous sulfamide hypoglycémiant à dose thérapeutique [8]. Le reste se compose de séries de cas, d'une étude chez des volontaires et de revues de rapports de cas, et les surdosages volontaires importants n'ont pas de comparaison avec le glucose seul. L'octréotide est néanmoins établi : Dougherty et Klein-Schwartz jugent les données suffisantes pour le recommander avec le glucose [6], tandis que Lheureux et al. soulignent la nécessité d'études contrôlées de plus grande taille [18]. L'octréotide ne remplace pas le glucose, et le patient doit d'abord recevoir du glucose jusqu'à correction de l'hypoglycémie [1].

Moment, dose et voie

Le moment est controversé. Beaucoup préconisent l'octréotide seulement après une récidive, tandis que Klein-Schwartz et al. le préconisent dès la première hypoglycémie, car chaque nouveau bolus risque de relancer le cercle [1]. Les patients traités précocement ont reçu trois à quatre doses, ceux arrivés tardivement une à deux, ce qui peut refléter la diminution du risque à mesure que le médicament est métabolisé [1].

La dose n'est pas standardisée : 41 schémas existaient dans 80 cas. 50-100 µg par voie sous-cutanée toutes les 6-8 heures était le plus fréquent chez l'adulte et 1 µg/kg iv chez l'enfant [5]. La durée médiane du traitement était de 12 heures, et une dose unique a suffi pour 27,3 % des adultes. Les ingestions volontaires ont nécessité une dose totale plus élevée et un traitement plus long que les ingestions accidentelles (médiane 200 contre 100 µg ; 16 contre 8 heures) [5]. Une dose initiale supérieure à 50 µg était associée au fait qu'une seule dose suffise, ce qui suggère que 50 µg est parfois trop bas [5]. Dans la pratique suédoise, Akut internmedicin indique 50 µg iv toutes les 8 heures en cas d'hypoglycémie prolongée ou récidivante [2].

La perfusion n'a montré aucun avantage. Gupta et al. ont trouvé plus d'hypoglycémies après l'octréotide dans le groupe perfusion, mais ce groupe ne comptait que quatre patients et a reçu la dose totale la plus élevée et le plus de glucose [12]. Le choix de la perfusion dépend vraisemblablement de la gravité du cas, et le schéma de l'étude ne permet pas d'ajuster pour cela (interprétation). Ryan et al. n'ont trouvé, dans une collection de cas plus large, aucune différence de contrôle glycémique entre la perfusion et l'administration intermittente, mais une dose totale plus élevée avec la perfusion [5]. La conclusion est que la perfusion n'a pas d'avantage démontré, non qu'elle soit moins bonne. Une exception est l'enfant présentant une hypoglycémie sévère et un œdème cérébral, chez qui la perfusion associée à du glucose concentré en faible volume a été utilisée pour piloter à la fois la glycémie et le bilan hydrique [17]. En cas de défaillance de la circulation périphérique, des raisons théoriques plaident pour la voie intraveineuse [5].

Effets indésirables et précautions

L'octréotide provoque une douleur au site d'injection, des nausées, des douleurs abdominales, des flatulences, une diarrhée, une hyperglycémie et une bradycardie [1, 37]. Sur 80 cas, trois ont présenté un effet indésirable : une éruption cutanée chez un enfant, une bradycardie et des difficultés respiratoires après 100 µg iv chez une femme, et une hyperkaliémie chez un patient dialysé après la troisième dose [5]. Glatstein et al. ont rapporté une hypertension et une apnée chez un enfant 30 minutes après l'octréotide iv (lien de causalité incertain) et une hyperkaliémie sévère chez un adulte atteint d'insuffisance rénale chronique traité par aténolol [7]. Le résumé des caractéristiques du produit met en garde contre le bloc auriculo-ventriculaire, y compris complet, en cas de perfusion continue de 100 µg/h et de bolus suivi de 50 µg/h, et indique que 50 µg/h ne doit pas être dépassé et que les doses intraveineuses élevées nécessitent une surveillance cardiaque [37]. Administrer donc les doses intraveineuses lentement, avec surveillance de l'ECG et de la fréquence cardiaque, et suivre le potassium en cas d'insuffisance rénale et de bêtablocage. Voir aussi les antidotes et leurs mécanismes d'action.

Glucagon

Le glucagon élève la glycémie par glycogénolyse et néoglucogenèse et peut être administré par voie intramusculaire, par exemple en préhospitalier. L'effet est de courte durée, le glucagon stimule en même temps la libération d'insuline et il est inefficace lorsque les réserves de glycogène sont épuisées [1, 19]. Lheureux et al. décrivent le glucagon et le glucose comme des traitements qui aggravent la libération d'insuline et n'apportent donc qu'un bénéfice temporaire [18]. Le manuel suédois distingue les médicaments. En cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants, le glucagon 1-2 mg im n'est administré que si la voie veineuse est difficile à obtenir et que le patient est inconscient ou convulsif [2]. En cas de surdosage en insuline, il peut aussi être donné lorsque le glucose a un mauvais effet ou en l'absence de voie veineuse [3], mais l'effet dépend du glycogène hépatique et est de courte durée. Interprétation : le glucagon est un relais vers le glucose intraveineux et non un traitement de l'intoxication elle-même.

Diazoxide

Le diazoxide ouvre les canaux potassiques ATP-dépendants. Dans l'étude chez des volontaires, il a donné le même besoin en glucose que le glucose seul et une récidive rapide à l'arrêt du traitement, tandis que l'octréotide a diminué le besoin en glucose [9]. Moore et al. déconseillent le diazoxide [19], tandis que Spiller le décrit comme une alternative possible en l'absence d'octréotide [20].

Surdosage en insuline

L'objectif est une glycémie plasmatique de 5,5-11 mmol/L pendant l'effet de l'insuline [1]. Akut internmedicin indique du glucose 300 mg/mL, 50 mL iv, à répéter, en cas de surdosage massif une perfusion continue (doses dans le tableau) et des glucides par voie orale dès que le patient est éveillé pour reconstituer le glycogène hépatique. La glycémie plasmatique et la kaliémie plasmatique sont contrôlées de façon rapprochée au début, puis toutes les heures pendant le premier jour, plus longtemps avec l'insuline sous-cutanée d'action prolongée [3]. Voir l'hypoglycémie : aide-mémoire et l'hypoglycémie, l'acidocétose et le syndrome hyperosmolaire pour le traitement aigu initial.

Doses élevées. Le lien entre la dose et la gravité est faible : des décès sont survenus après 400 UI, tandis que 3 300 UI n'ont eu aucun effet dans un autre cas [1]. La dose ne doit donc pas servir à écarter un risque. Un homme de 45 ans ayant pris 3 600 UI de glargine avait une glycémie d'environ 1,1 mmol/L et une kaliémie de 2,8 mmol/L à l'arrivée, a eu besoin de glucose intraveineux pendant 120 heures et a quitté l'hôpital au jour 6 sans séquelles [25]. Une femme non diabétique arrivée 15 heures après une injection de glargine et d'asparte a eu besoin de 40 heures de perfusion de glucose [27], et un troisième cas suggère que la perfusion peut être nécessaire plus longtemps que ne le prédit la pharmacocinétique [28]. Voir l'insulinothérapie en service d'hospitalisation.

Mesures autres que le glucose. La revue des cas publiés mentionne le glucagon, l'octréotide (iv ou im), l'excision chirurgicale, l'hydrocortisone iv et les glucides complexes par voie orale comme compléments favorables rapportés [4]. Ce sont des rapports de cas sans groupe de comparaison. L'excision peut être envisagée en cas de fortes doses d'insuline d'action prolongée lorsqu'un nodule est palpable sous la peau [3]. L'octréotide n'inhibe que l'insuline endogène et n'est pas un traitement logique de l'insuline administrée. Chez les patients dont le pancréas fonctionne, la perfusion de glucose entraîne toutefois elle-même une libération d'insuline endogène, ce qui peut expliquer des rapports de cas où l'octréotide semble avoir aidé [4].

Déterminer quand l'insuline s'est dissipée. Dans le diabète traité par insuline, la glycémie augmente nettement lorsque la toxicité diminue. Chez un patient non diabétique, la libération endogène d'insuline induite par la perfusion de glucose masque le retour d'un métabolisme normal, et le peptide C peut aider [1].

Potassium, magnésium et phosphate

L'hypokaliémie était le trouble électrolytique le plus fréquent dans les surdosages en insuline (49 %), et d'autres troubles électrolytiques étaient présents chez 42 % [4]. Le trouble est un déplacement intracellulaire et non un déficit en potassium, et la supplémentation doit donc être dosée en fonction de prélèvements répétés en évitant de combler un déficit calculé [1, 3]. Une prudence particulière s'impose en cas d'insuffisance rénale, car une hyperkaliémie peut survenir lorsque l'effet de l'insuline s'estompe après une supplémentation en potassium. Le risque découle du mécanisme mais n'a pas été quantifié dans les sources examinées. Un déficit en magnésium empêche le potassium de remonter malgré l'apport (monographie du chlorure de potassium), et l'hypophosphatémie fait partie des effets de l'insuline [1, 27]. Les doses figurent dans le tableau de posologie. Voir l'hypokaliémie, l'homéostasie du potassium et la monographie du chlorure de potassium.

Décontamination digestive et charbon activé

En cas d'intoxication aux sulfamides hypoglycémiants, le charbon activé est administré dans les 2 heures suivant l'ingestion d'un comprimé à libération immédiate, et plus tard avec les préparations à libération prolongée [1, 2]. Le lavage gastrique est mentionné dans le manuel en cas d'ingestion importante de comprimés dans les 2 heures [2], mais doit être mis en balance avec les risques, voir le charbon activé et le lavage gastrique. En cas de grande quantité, le résumé des caractéristiques du produit du glimépiride souligne qu'un lavage gastrique dans l'heure peut être associé au charbon [35]. Aucune décontamination n'a de sens pour l'insuline sous-cutanée.

Mesures complémentaires

• Altération sévère de la conscience ne répondant pas au glucose : peut nécessiter une intubation et une ventilation, et une lésion pulmonaire aiguë peut contribuer à l'insuffisance respiratoire [1].
• Convulsions. Le glucose est le premier traitement des convulsions déclenchées par l'hypoglycémie, avec des benzodiazépines en complément [1].
• Dénutrition et alcool. La thiamine comporte peu de risque et est peut-être bénéfique chez les patients sous l'emprise de l'alcool. Dans une étude américaine chez des anciens combattants portant sur 120 séjours chez 114 patients ayant reçu du glucose avant la thiamine, aucun cas d'encéphalopathie de Wernicke n'a été observé, et les auteurs estiment que le traitement de l'hypoglycémie ne doit pas être retardé pour la thiamine [29].
• Arrêt cardiaque au cours d'une intoxication : voir l'arrêt cardiaque en cas d'intoxication.

Durée d'observation et sortie

Les sources donnent des réponses différentes selon la population, le produit et le facteur déclenchant. Les autres sections renvoient ici.

Comme le début retardé survenait presque toujours pendant le sommeil de l'enfant [1], la règle est que l'observation ne doit jamais se terminer de façon à ce que la sortie tombe la nuit.

Objectifs glycémiques et seuils d'alerte

Surveillance de la glycémie

Des contrôles horaires de la glycémie au début, puis à intervalles de 2-6 heures à l'hôpital, constituent la recommandation usuelle [1]. Pour les enfants éveillés et asymptomatiques, il a été proposé une première mesure 3-6 heures après la prise, puis toutes les 2-3 heures pendant le sommeil, afin d'éviter de nombreuses piqûres douloureuses, tandis que les enfants symptomatiques sont mesurés immédiatement et que les valeurs limites sont remesurées après une heure [1]. La mesure continue du glucose n'est pas évaluée ici. Voir la MCG chez l'adulte diabétique pour ses caractéristiques générales.

Situations particulières

Enfants

Un ou deux comprimés peuvent suffire chez le jeune enfant [1, 15]. Les doses figurent dans le tableau de posologie et les durées dans le tableau d'observation.

• Glucose : dosage prudent, concentration inférieure à 250 mg/mL et contrôle après chaque dose, car un surdosage provoque une hyperglycémie qui entraîne une nouvelle libération d'insuline [1, 35].
• Octréotide : sur 121 enfants de moins de 6 ans dans une série de centre antipoison, 73 % n'ont eu besoin que d'une dose, le nombre d'hypoglycémies est passé d'une médiane de 2 à 0 et aucun effet indésirable n'a été documenté [11]. Dans un petit effectif de Toronto, deux jeunes enfants ont reçu de l'octréotide sans récidive, tandis que deux adolescents ayant fait une tentative de suicide ont eu des récidives et un besoin croissant en glucose avec la seule perfusion de glucose [34].
• Repas et nuit : donner à manger à l'enfant et prolonger l'observation sur la nuit [1].
• Œdème cérébral et convulsions : du glucose en faible volume et à haute concentration associé à une perfusion continue d'octréotide a été utilisé pour limiter le volume liquidien [17].

Toujours contacter le Centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) [31].

Personnes âgées, insuffisance rénale et doses thérapeutiques

Les sulfamides hypoglycémiants provoquent une hypoglycémie même à dose thérapeutique, en particulier chez les personnes âgées, et celle-ci peut être réfractaire au glucose [7, 18]. Le glibenclamide présentait un risque supérieur de 52 % d'au moins un épisode d'hypoglycémie par rapport aux autres sécrétagogues de l'insuline et supérieur de 83 % par rapport aux autres sulfamides hypoglycémiants (RR 1,83 ; IC à 95 % 1,35-2,49) dans une méta-analyse d'études randomisées [24]. Interprétation : traiter l'hypoglycémie thérapeutique due à un sulfamide hypoglycémiant chez la personne âgée comme une intoxication potentiellement prolongée, avec observation, sans perfusion prophylactique de glucose, avec octréotide en cas de récidive et contrôle de la fonction rénale et des interactions (tableau des facteurs déclenchants). Voir l'hypoglycémie de l'adulte et le glimépiride.

Ingestion volontaire

Les évolutions graves sont plus fréquentes en cas d'ingestion volontaire, ce qui est attribué à des doses plus élevées [1, 5]. Après stabilisation médicale, une évaluation du risque suicidaire est nécessaire. En cas de suspicion d'insuline d'origine criminelle ou factice, la constatation d'une insuline élevée avec un peptide C bas est déterminante [1], mais des résultats négatifs peuvent tenir à la sensibilité du dosage [30].

Grossesse et allaitement

Le surdosage pendant la grossesse n'a pas été étudié dans les sources examinées. L'hypoglycémie est traitée selon les mêmes principes, car une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à des malformations congénitales et à la mortalité périnatale [35] (interprétation). Pour le glimépiride, le résumé des caractéristiques du produit indique que les données chez la femme enceinte sont insuffisantes, que le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et que l'allaitement est déconseillé [35]. Pour l'octréotide, le résumé des caractéristiques du produit suédois indique que les données portent sur moins de 300 grossesses sans lien de causalité suspecté avec des malformations, qu'il est préférable par précaution d'éviter l'utilisation pendant la grossesse, et que la patiente ne doit pas allaiter pendant le traitement [37]. L'octréotide est donc administré en cas d'hypoglycémie due aux sulfamides hypoglycémiants pendant la grossesse après mise en balance avec le risque d'une hypoglycémie persistante. Voir le diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse. Les données sur le glucagon proviennent de la monographie du glucagon et de FASS.

Pronostic et suivi

L'issue est en général bonne lorsque l'euglycémie est rétablie précocement par le glucose et l'octréotide [21]. Sans traitement rapide, des lésions cérébrales durables ou un décès sont survenus [4, 5]. Après la récupération :

• Évaluer si un sulfamide hypoglycémiant reste approprié chez les patients diabétiques [24].
• Contrôler la kaliémie plasmatique et les électrolytes avant la sortie [1, 4].
• Organiser un suivi psychiatrique en cas d'ingestion volontaire.
• Informer les titulaires de l'autorité parentale du rangement des médicaments après une ingestion chez l'enfant.

Points controversés et lacunes des connaissances

Les données reposent principalement sur des rapports de cas, des séries et des compilations. Aucune étude randomisée du surdosage en insuline n'a été identifiée dans les sources examinées.

Disponibilité en Suède

• Le Centre antipoison suédois (Giftinformationscentralen) est joignable 24 heures sur 24 au 010-456 67 00, et le 112 est utilisé en cas de situation menaçant le pronostic vital [31].
• Le glucose 300 mg/mL, 50 mL iv est indiqué comme bolus dans Akut internmedicin [2, 3]. La solution à 200 mg/mL nécessite une veine centrale [3]. Voir les monographies du glucose et du glucagon.
• L'octréotide est administré sous forme de solution injectable. L'indication hypoglycémie due aux sulfamides hypoglycémiants ne figure pas dans le résumé des caractéristiques du produit suédois de Sandostatin, l'utilisation est donc hors AMM [37]. Les dosages, conditionnements et statut de remboursement figurent dans la monographie de l'octréotide et dans FASS. Les préparations retard ne peuvent pas être arrêtées et ne doivent pas être utilisées en cas d'hypoglycémie aiguë. Les recommandations américaines préconisent que l'octréotide soit disponible dans les 60 minutes dans tous les services d'urgence [5], tandis qu'aucune recommandation suédoise correspondante n'a pu être vérifiée. Vérifier le stock de son propre hôpital et de la pharmacie hospitalière.
• Sulfamides hypoglycémiants et insuline : l'assortiment et la prise en charge évoluent souvent. Vérifier le statut actuel auprès de l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket), du TLV et dans FASS. Voir le glimépiride, l'insuline asparte et l'insuline glargine.

Sources

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3. Redaktionen för Akut internmedicin. Förgiftningar, speciell del: Insulin. Akut internmedicin, behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Publicerad december 2024.
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