Surdosage (intoxication) à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine : évaluation et prise en charge

Résumé

La chloroquine et l'hydroxychloroquine (Plaquenil, Pimaxiro) sont des 4-aminoquinoléines à marge thérapeutique étroite. En cas de surdosage, les canaux sodiques et potassiques du cœur sont bloqués, la contractilité diminue et les vaisseaux se dilatent. Il en résulte un élargissement du QRS, un allongement du QT, une arythmie ventriculaire, une hypotension et une hypokaliémie sévère, souvent en 1 à 3 heures [1, 29]. La mortalité des intoxications aiguës graves est estimée à 10-30 % [1]. Dans une analyse combinée de 302 patients français étudiés de façon prospective, 11 % sont décédés [5], et 8,4 % dans une série sur cinq ans d'une unité de soins intensifs toxicologiques [3].

L'essentiel de la prise en charge :

• Intubation précoce et ventilation, quel que soit le niveau de conscience, en cas d'ingestion d'au moins 4 g de chloroquine base, de pression systolique d'au plus 100 mmHg ou de QRS d'au moins 100 ms [8]. Les marqueurs de gravité selon Lebin et LeSaint sont un potassium inférieur à 3 mmol/L, un QRS d'au moins 120 ms et une pression systolique inférieure à 80 mmHg [12]. Éviter le thiopental [3, 8].
• La perfusion d'adrénaline est le traitement de première intention de l'hypotension (début à 0,25 µg/kg/min, augmentation par paliers de 0,25 µg/kg/min) [1, 12].
• Le diazépam à haute dose fait partie du protocole de Riou (2 mg/kg par voie intraveineuse en 30 minutes selon les revues) et est mentionné sans dose dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) suédois de Plaquenil. L'effet est controversé, et le bénéfice tient probablement à la ventilation précoce et à l'adrénaline [1, 2, 6, 7, 8, 29].
• Sodium en cas d'élargissement du QRS ou d'arythmie ventriculaire : bicarbonate de sodium 1-2 mEq/kg [1, 12]. En cas d'hypokaliémie marquée, l'acétate de sodium [1] ou le NaCl hypertonique (3 %) sont proposés ; pour ce dernier, le seul cas clinique décrit a reçu 100 mL en bolus, répété selon la réponse du QRS, avec un objectif de QRS d'au plus 100 ms [19]. Le sodium est contrôlé après chaque bolus.
• Potassium : le remplacement doit être prudent, car l'hypokaliémie correspond à un transfert intracellulaire et une hyperkaliémie par excès de correction peut déclencher une fibrillation ventriculaire [4, 9, 10].
• En cas de choc réfractaire, l'émulsion lipidique peut être essayée, et l'oxygénation par membrane extracorporelle veino-artérielle (VA-ECMO) a sauvé des patients. L'hémodialyse n'apporte aucun bénéfice [1, 11, 13, 14, 16].
• Charbon activé le plus tôt possible chez un patient éveillé ou après protection des voies aériennes. Les vomissements provoqués sont contre-indiqués [1, 29].
• Contacter le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen, GIC) pour toute suspicion d'intoxication au-delà d'ingestions minimes.

Contexte et épidémiologie

Les substances

La chloroquine et l'hydroxychloroquine appartiennent aux 4-aminoquinoléines. Elles sont utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et le lupus (voir polyarthrite rhumatoïde et LES), pour la prophylaxie et le traitement du paludisme (voir paludisme) ainsi que dans d'autres indications immunomodulatrices. La chloroquine a été synthétisée en 1934 et l'hydroxychloroquine en 1946, dans le but d'obtenir un analogue moins toxique. Dans les expériences animales, l'hydroxychloroquine est environ 40 % moins toxique [1]. L'effet antipaludique de la chloroquine a diminué en raison des résistances, et l'hydroxychloroquine domine aujourd'hui la prescription en rhumatologie. En Suède, la chloroquine représentait un peu moins de 5 % de la prescription de 4-aminoquinoléines selon un article de 2020 [31].

Chez l'être humain, la chloroquine est nettement plus dangereuse par milligramme. Selon une revue, la chloroquine entraîne une toxicité létale à environ un quart de la concentration sérique requise pour l'hydroxychloroquine [1], et l'analyse de la cohorte française estime que l'hydroxychloroquine a probablement une marge de sécurité plus large, mais que les cohortes permettant de fixer des seuils font défaut [5]. C'est pourquoi l'essentiel des connaissances sur le traitement repose sur l'intoxication à la chloroquine (principalement à Paris dans les années 1980 et 1990), tandis que les données sur l'hydroxychloroquine proviennent de cas cliniques et de séries plus petites [1, 5].

Le sel phosphate de chloroquine (250 mg) correspond à 155 mg de base, et le RCP de Plaquenil indique que 200 mg de sulfate d'hydroxychloroquine correspondent à 155 mg de base [5, 29]. La différence entre sel et base est une source d'erreur récurrente dans l'évaluation de la dose. L'étude brésilienne CloroCovid avec chloroquine à haute dose a été interrompue en raison d'une toxicité cardiaque et d'une mortalité élevée, et une explication possible est une confusion entre doses de sel et de base lorsque les recommandations chinoises (500 mg de sel) ont été traduites en 600 mg de base [5, 26].

Fréquence

L'intoxication aiguë grave est rare. Aux États-Unis, moins de dix cas de surdosage grave à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine étaient déclarés par an aux centres antipoison en 2012-2018, et environ 70 cas avaient été publiés au cours de la dernière décennie [1]. Le schéma a changé pendant la pandémie de COVID-19 : le système américain d'information toxicologique a reçu 283 expositions entre le 1er janvier et le 26 avril 2020, soit une hausse de 42 % par rapport à la même période de 2019, et de 93 % en avril [1]. La France a connu une épidémie de suicides par chloroquine dans les années 1980 à la suite d'un livre sur les méthodes de suicide, ce qui a fourni la riche documentation sur les évolutions cliniques [5]. Au Zimbabwe, la mortalité par surdosage de chloroquine était environ six fois plus élevée que pour d'autres médicaments [5].

Aucune statistique suédoise publiée sur la fréquence ne figure dans les sources utilisées. Le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen) est l'instance appropriée pour connaître la situation locale actuelle.

Physiopathologie

La toxicité est multifactorielle. Quatre mécanismes expliquent le tableau clinique.

Blocage des canaux sodiques. Les aminoquinoléines bloquent le courant sodique rapide dans les fibres de Purkinje et le myocarde, comme les antiarythmiques de classe I (effet de type quinidine). Le blocage dépend de la fréquence et de la dose et provoque un allongement du PR, un élargissement du QRS, des blocs fasciculaires et de branche, puis finalement un bloc AV. Le retard de conduction intraventriculaire constitue un substrat de réentrée pouvant évoluer vers une tachycardie ventriculaire monomorphe et une fibrillation ventriculaire [1, 8]. Voir complexe QRS et QRS large.

Blocage des canaux potassiques. L'inhibition du courant rectifiant entrant (Kir2.1) et du courant rectifiant retardé rapide (hERG) prolonge la repolarisation. Il en résulte un allongement du QT, maximal à fréquence cardiaque basse, et un risque de torsades de pointes [1, 5, 7]. Voir syndrome du QT long et torsades de pointes. Comme l'élargissement du QRS allonge à lui seul l'intervalle QT, le trouble de la repolarisation est surestimé si seul le QT est mesuré, et l'intervalle JT (QT moins QRS) donne une image plus fidèle [5].

Inotropie négative et vasodilatation. La contractilité diminue, et le blocage alpha-1-adrénergique entraîne une perte du tonus vasculaire. L'hypotension et le collapsus circulatoire contribuent donc plus souvent aux décès que les arythmies seules [1, 5]. Les sources divergent sur le rôle de la vasodilatation : Della Porta et al. mettent en avant le blocage alpha-1, tandis que Lebin et LeSaint soutiennent que l'hypotension résulte d'une dépression cardiaque directe plutôt que d'une vasodilatation périphérique [1, 7, 12]. Dans les modèles animaux, la diminution de la contractilité est l'événement primaire, suivie d'hypotension, de bradycardie et d'arythmies [7].

Atteinte du potassium et de l'insuline. L'hypokaliémie est quasi constante dans l'intoxication sévère et, selon plusieurs auteurs, résulte d'un transfert intracellulaire plutôt que d'un déficit potassique total. L'inhibition des canaux potassiques ATP-dépendants des cellules bêta peut provoquer une libération d'insuline comme les sulfonylurées, avec une hypoglycémie en conséquence [1, 4, 29]. L'hypokaliémie accroît le risque proarythmique, mais pourrait aussi théoriquement être protectrice par une inhibition relative de la Na-K-ATPase qui préserve une certaine inotropie, ce qui est une raison de remplacer avec prudence [9]. Voir homéostasie du potassium.

On observe en outre des effets sur le système nerveux central (excitation, convulsions, coma, dépression respiratoire), une atteinte toxique de l'audition et de la vision et, en cas d'ingestion massive, un œdème cérébral et une atteinte pulmonaire tardive [29]. La dépression respiratoire et l'inhalation de vomissements sont d'importantes causes de décès non cardiaques [1, 8].

Toxicocinétique

L'absorption est rapide. Les symptômes débutent généralement en 1 à 3 heures [1], selon le RCP en quelques minutes à quelques heures, et les convulsions peuvent survenir tardivement [29]. Après ingestion orale, la substance se distribue à partir d'un petit compartiment central qui ne représente qu'une fraction du volume de distribution apparent, ce qui donne une concentration sanguine initiale élevée et donc une toxicité, alors que l'élimination est très lente [5]. Deux conséquences pratiques :

• La concentration sanguine à l'arrivée en dit plus que l'anamnèse. La dose anamnestique ne corrélait pas de façon significative avec la concentration dans la série sur cinq ans [3], alors qu'une série prospective ultérieure a trouvé r = 0,70 pour le sang total et 0,48 pour le plasma [11]. Les vomissements rendent la dose rapportée incertaine [5]. La concentration dans le sang total prédit mieux la gravité que la concentration plasmatique [11].
• La concentration peut continuer à augmenter après l'arrivée. Dans la cohorte, 35 % des patients ayant plusieurs mesures ont atteint leur pic après l'admission [5].

Des concentrations élevées persistaient pendant 8 à 10 jours malgré une amélioration clinique en deux jours dans une série décrite [1]. Dans un cas de 36 g d'hydroxychloroquine, la concentration a diminué avec une demi-vie apparente de 11,6 heures dans la phase précoce, nettement plus courte que la demi-vie terminale [17]. Cela reflète une redistribution et non une élimination complète.

Tableau clinique

Évolution dans le temps

L'évolution dépend de la concentration et est rapide. Dès 1,5 g, des symptômes sévères ont été décrits dans des cas cliniques, et l'évolution débute le plus souvent en 1 à 3 heures [1]. Une intoxication mortelle a été rapportée après 1 g chez un enfant de trois ans et après 11 g chez un adolescent de seize ans selon le RCP [29]. Des arythmies graves peuvent persister plusieurs jours [29].

L'expérience clinique norvégienne illustre le même schéma. Un patient de seize ans ayant ingéré 1,95 g de chloroquine base a présenté initialement une brève apnée, mais a été traité avec succès par ventilation et diazépam à haute dose [28].

Symptômes par système d'organes

Évolution de l'ECG

L'ECG est le test rapide le plus important. Un cas clinique avec ECG sériés a montré comment le retard de conduction intraventriculaire et l'allongement du QT peuvent se développer très rapidement au cours des premières heures et évoluer vers une bradycardie et un choc malgré un traitement intensif [20]. Un ECG isolé normal peu après l'ingestion n'exclut donc pas l'intoxication. Des ECG sériés sont nécessaires.

Évaluation du risque

Seuils de dose et marqueurs pronostiques

Tout ce qui peut être dit sur la dose repose sur la chloroquine. La dose est souvent exprimée en base, mais la littérature plus ancienne mélange sel et base, et chaque seuil ci-dessous doit être vérifié par rapport à l'unité utilisée par la source.

La mortalité dans les matériels de référence diffère beaucoup selon la sélection et les soins. Riou et al. 1988 ont comparé onze patients ayant reçu ventilation précoce, diazépam et adrénaline à onze témoins historiques et ont observé 10 survivants sur 11 contre 1 sur 11 (P = 0,0003) pour des ingestions de plus de 5 g [2]. Clemessy et al. ont rapporté une mortalité de 8,4 % parmi 167 patients dont 87 % ont reçu au moins une partie du protocole, et de 9,3 % pour les ingestions massives [3]. Mégarbane et al. ont rapporté 7 décès sur 44 (16 %) dans une série prospective où 34 % avaient présenté un arrêt cardiaque [11]. L'analyse combinée de 302 patients étudiés de façon prospective a donné 11 % [5].

Hydroxychloroquine

Pour l'hydroxychloroquine, il n'existe pas de dose toxique établie chez l'adulte, et la prise en charge est guidée par la toxicité observée [1]. Les sources n'indiquent le plus souvent pas si la dose dans les cas cliniques correspond au sel ou à la base (200 mg de sulfate d'hydroxychloroquine correspondent à 155 mg de base [29]), si bien que les chiffres ci-dessous ne sont pas directement comparables aux doses de base de la chloroquine. Les cas publiés de toxicité sévère couvrent des ingestions de 4 g (QRS 134 ms, QTc 710 ms, potassium 2,0 mmol/L) à 36 g (QRS 146 ms, QTc 563 ms, potassium 5,3 tombé à 2,1 mmol/L en une heure, quatre épisodes de tachyarythmie ventriculaire) [9, 17, 18]. Un homme de 37 ans ayant ingéré environ 16 g et présentant une concentration sérique de 4 270 ng/mL a survécu après adrénaline, NaCl hypertonique, diazépam à haute dose, bicarbonate et remplacement du potassium [19]. Après 36 g, la concentration maximale était de 28 000 ng/mL contre un intervalle thérapeutique de 500-2 000 ng/mL [17]. La mesure de la concentration est rarement disponible en urgence. Les enfants sont abordés sous Situations particulières.

Bilan

Premières mesures

La prise en charge suit cABCDE et intoxication aiguë, prise en charge initiale avec monitorage immédiat. Une voie veineuse, de préférence deux, et une surveillance ECG doivent être en place avant que le patient ne soit déplacé.

Examens

Diagnostics différentiels

Les effets ressemblent à ceux d'autres médicaments bloquant les canaux sodiques, par exemple les antiarythmiques de classe I et les antidépresseurs tricycliques [1, 23]. Sur le plan du diagnostic différentiel, entrent en ligne de compte les médicaments bloquant les canaux sodiques ou potassiques ou donnant un tableau de choc similaire :

• Antidépresseurs et neuroleptiques : antidépresseurs récents, dérivés de la phénothiazine, quétiapine.
• Antiépileptiques et analgésiques : carbamazépine, dextropropoxyphène.
• Médicaments cardiaques : bêtabloquants, inhibiteurs calciques et digoxine. La digoxine provoque une hyperkaliémie et la chloroquine une hypokaliémie, ce qui facilite la distinction.
• Intoxications hypoglycémiantes : sulfonylurées et insuline, où le même mécanisme (libération d'insuline) peut donner à la fois une hypoglycémie et une hypokaliémie.
• Lithium, qui peut provoquer des convulsions et des modifications de l'ECG.

L'anamnèse, les emballages de comprimés et les informations sur l'ingestion maximale possible sont déterminants. Un patient prenant des 4-aminoquinoléines à dose thérapeutique et présentant un bloc de branche, un bloc AV ou une hypertrophie biventriculaire doit aussi être évalué pour une toxicité chronique, auquel cas le médicament est arrêté [29].

Traitement

Niveau de preuve et principes

Il n'existe aucune étude randomisée comparant des stratégies de traitement de l'intoxication sévère à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine [1]. Les données reposent sur Riou et al. 1988 (non randomisée, témoins historiques, onze patients par groupe), la série française sur cinq ans (observationnelle), des expériences animales, des cas cliniques et un consensus d'experts [1, 2, 3, 7]. Le protocole de Riou a donné une survie élevée, mais on ignore laquelle des composantes porte le bénéfice.

Principes centraux :

1. Sécuriser tôt les voies aériennes et la ventilation.
2. Soutenir la circulation par l'adrénaline (inotropie et vasoconstriction).
3. Contrer le blocage des canaux sodiques par le sodium.
4. Gérer le potassium avec prudence.
5. Éviter les médicaments qui allongent le QRS ou le QT.
6. Passer à l'émulsion lipidique et à l'ECMO en cas de choc réfractaire.
7. Ne pas utiliser la dialyse.

Décontamination

Le charbon activé est administré le plus tôt possible si le patient est éveillé et ne vomit pas, sinon seulement après protection des voies aériennes. La liaison est presque complète (95-99 %) si le charbon est donné dans les cinq minutes suivant l'ingestion, et le bénéfice diminue avec le temps ainsi qu'avec les nausées et les vomissements [1]. Le RCP de Plaquenil indique le charbon immédiatement, de préférence en tout premier, avec une deuxième dose après une éventuelle vidange gastrique [29]. Le RCP de Pimaxiro indique du charbon à au moins cinq fois la dose ingérée, de préférence dans les 30 minutes [30]. Les émétisants sont contre-indiqués en raison du risque de convulsions, d'altération de la conscience et d'inhalation [1].

Selon les revues, le lavage gastrique est devenu moins utilisé en raison du risque d'inhalation, mais peut être envisagé en cas d'ingestion mettant la vie en danger dans l'heure [1, 29]. Le risque d'inhalation étant important, le lavage ne devrait alors être réalisé qu'une fois les voies aériennes sécurisées, ce qui est une interprétation et non un conseil documenté par les sources. Cela rejoint en pratique l'intubation précoce.

Voies aériennes et ventilation

Mégarbane et Schicchi soulignent que l'intubation précoce et la ventilation mécanique sont la pierre angulaire et qu'elles doivent précéder les complications, si possible en préhospitalier. L'intubation est indiquée si au moins un des trois facteurs est présent : ingestion d'au moins 4 g, pression systolique d'au plus 100 mmHg ou QRS d'au moins 100 ms. L'indication n'est donc pas dictée par le score de Glasgow ni par la détresse respiratoire, ce qui diffère de la plupart des intoxications aux psychotropes [8]. La raison est que les vomissements, les convulsions, l'apnée soudaine et l'inhalation conduisent facilement à une hypoxie qui aggrave à son tour la cardiotoxicité et déclenche un arrêt cardiaque [8]. Voir intubation endotrachéale et ventilation mécanique.

Choix des médicaments lors de l'intubation :

• Éviter le thiopental. Dans Clemessy et al., un arrêt cardiaque est survenu immédiatement après l'injection de thiopental chez 7 patients sur 25 présentant un arrêt cardiaque préhospitalier, et les auteurs déconseillent les barbituriques [3]. Une revue reprend ce conseil [1].
• Envisager une alternative au suxaméthonium en raison du risque théorique d'hyperkaliémie rapide lors des transferts de potassium [1]. Il s'agit d'un conseil d'experts non étayé par des études.
• Chez un patient présentant une inotropie négative et une vasodilatation, l'hypotension à l'induction constitue un risque majeur. Préparer la perfusion d'adrénaline avant l'induction et utiliser des agents d'induction à effet cardiovasculaire minimal. Il s'agit d'une interprétation et non d'un conseil documenté par les sources.

Circulation

Liquides. Un cristalloïde est administré en cas d'hypotension, mais le remplissage seul suffit rarement en cas d'intoxication sévère [1]. Le RCP signale le risque d'œdème cérébral en cas d'apport liquidien abondant [29].

Adrénaline. L'adrénaline est le traitement de première intention car elle procure à la fois une inotropie et une vasoconstriction et contrecarre le blocage combiné bêta-1 et alpha-1. La dose initiale est de 0,25 µg/kg/min, augmentée de 0,25 µg/kg/min jusqu'à une pression artérielle suffisante (pression artérielle moyenne de 65 mmHg à titre d'exemple) [1, 12]. Voir adrénaline, inotropes et vasopresseurs et pression artérielle moyenne. Pour un patient de 70 kg, la dose initiale correspond à environ 1 mg/heure. Une perfusion dépassant 3 mg/heure est considérée comme une situation où l'ECMO doit être envisagée [1]. Dans la série de Mégarbane, la médiane de la vitesse maximale était de 2,8 mg/heure (intervalle interquartile 0,8-5,0) [11].

L'adrénaline présente des inconvénients. Elle peut aggraver l'hypokaliémie par stimulation bêta-2, augmenter le blocage des canaux sodiques dépendant de la fréquence en cas de tachycardie et provoquer une vasoconstriction excessive, une arythmie ventriculaire, une élévation du lactate et une sidération myocardique [7, 8]. Mégarbane et Schicchi proposent donc la noradrénaline associée à la dobutamine comme alternative attrayante, mais elle n'a pas été évaluée par rapport à l'adrénaline au chevet. Ils estiment également que l'hémodynamique doit être mesurée précisément en unité de soins intensifs et pas seulement la pression artérielle [8]. Hughes propose d'essayer un inotrope plus sélectif bêta-1 comme la dobutamine [7]. La noradrénaline et la phényléphrine peuvent être ajoutées en cas d'hypotension persistante, mais en cas de dépression myocardique elles peuvent altérer le débit cardiaque [1]. Voir noradrénaline.

En cas de chute de la pression artérielle et d'insuffisance cardiaque, le RCP indique des liquides, de la dopamine ou alternativement de la noradrénaline, de l'adrénaline ou de la dobutamine, et en cas de défaillance circulatoire résistante au traitement, le glucagon ou l'amrinone peuvent être essayés [29]. L'amrinone (inamrinone) n'est pas un produit couramment disponible, et sa disponibilité en Suède doit être vérifiée. Voir glucagon.

Diazépam à haute dose

Riou et al. 1988 ont administré du diazépam dans le cadre du protocole. Les revues indiquent 2 mg/kg par voie intraveineuse en 30 minutes, suivis de 1-2 mg/kg/jour pendant 2-4 jours en cas d'intoxication sévère [1]. Le RCP de Plaquenil mentionne le diazépam à haute dose en perfusion mais n'indique pas de dose [29]. Le RCP préconise le diazépam à haute dose, la perfusion d'adrénaline et le traitement par respirateur chez l'adulte ayant ingéré plus de 4 g de chloroquine base et arrivant tôt ou présentant des symptômes cardiotoxiques [29]. Voir diazépam.

Les preuves d'un effet antidotique sont toutefois faibles :

L'appréciation d'ensemble est que la ventilation précoce et l'adrénaline portent probablement le bénéfice dans le protocole de Riou, tandis que le diazépam n'a pas été montré comme améliorant l'issue. Une synergie avec l'adrénaline (possiblement par inhibition de la phosphodiestérase 4, mécanisme décrit dans des travaux expérimentaux antérieurs et discuté par Hughes [7]) et un effet anticonvulsivant peuvent exister, mais diazépam plus adrénaline ont donné un potassium plus bas dans l'expérience animale [7]. Une approche raisonnable consiste à donner du diazépam à haute dose uniquement à un patient intubé en intoxication sévère, conformément au RCP. Mégarbane et Schicchi déconseillent le diazépam à haute dose chez les patients en ventilation spontanée en raison d'un manque d'efficacité et du risque d'inhalation [9]. En cas de convulsions, du diazépam 5-10 (-20) mg par voie intraveineuse (enfant 0,1-0,2 mg/kg) est donné selon le RCP [29]. Une autre benzodiazépine, par exemple le midazolam, peut remplacer le diazépam en cas de convulsions si le diazépam fait défaut [1].

Sodium et alcalinisation

La charge sodée contrecarre le blocage des canaux sodiques. En cas d'élargissement du QRS ou d'arythmie ventriculaire, les revues recommandent du bicarbonate de sodium 1-2 mEq/kg en bolus, répété si nécessaire et suivi d'une perfusion [1, 12], ou alternativement de l'acétate de sodium 1 mEq/kg en 15-20 minutes [1]. Aucun seuil précis de QRS pour débuter le traitement n'est indiqué dans les revues. Le RCP préconise un apport rapide de sodium avec pour objectif un pH sanguin alcalin, le bicarbonate étant suggéré, et la correction de l'acidose [29]. Voir bicarbonate de sodium. Les preuves en faveur du bicarbonate de sodium dans le blocage des canaux sodiques d'origine toxique proviennent principalement des antidépresseurs tricycliques [23], et pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine il n'existe que des cas cliniques [1, 19].

Le bicarbonate de sodium peut aggraver l'hypokaliémie, et Della Porta et al. préconisent donc l'acétate de sodium ou le NaCl hypertonique lorsque l'hypokaliémie est marquée [1]. La seule description clinique du NaCl hypertonique (3 %) dans l'intoxication à l'hydroxychloroquine est celle de Mahan et al., où un homme de 37 ans a reçu 100 mL en bolus (environ 51 mEq de sodium, moins de 1 mEq/kg) 30 minutes après son arrivée avant que le résultat du potassium soit disponible, puis deux bolus supplémentaires de 100 mL au cours des 24 heures suivantes en cas de QRS élargi ou de QTc allongé, avec un objectif de QRS d'au plus 100 ms [19]. Ce schéma est celui qui permet le mieux d'étayer une dose. Della Porta et al. indiquent plutôt 2-4 mEq/kg [1], ce qui pour un patient de 70 kg représente 140-280 mEq, soit plusieurs fois plus que dans le cas de Mahan (calcul personnel avec 513 mEq de sodium par litre). L'origine de la dose dans la revue est une référence secondaire et elle n'a pas été confirmée dans une source primaire ; elle ne doit donc pas servir de point de départ. Le sodium est contrôlé après chaque bolus, et en cas de valeurs croissantes l'apport est interrompu selon la routine locale (un arrêt raisonnable est un sodium supérieur à 150-155 mmol/L, appréciation et non conseil documenté par les sources). Contacter le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen) en cas de doute sur la dose. Mahan et al. ont choisi le NaCl hypertonique plutôt que le bicarbonate pour ne pas aggraver l'hypokaliémie et donc le risque d'arythmie, et recommandent l'intubation précoce car l'intoxication comme le diazépam à haute dose sont sédatifs [19]. Il s'agit d'un raisonnement plausible mais non testé. Le sodium, le pH et le potassium doivent être contrôlés lors de bolus répétés.

Potassium

La gestion du potassium est le point le plus controversé, car l'hypokaliémie est à la fois un signe de gravité, un facteur proarythmique et peut-être en partie protectrice.

• L'hypokaliémie est pour l'essentiel un trouble de la distribution. Lorsque l'effet du toxique s'atténue, le potassium retourne dans l'espace extracellulaire, et un remplacement excessif provoque une hyperkaliémie [4, 9].
• Mégarbane et al. ont décrit une femme de 19 ans ayant ingéré 6 g d'hydroxychloroquine et présentant un potassium de 1,5 mmol/L à l'arrivée. Après correction, elle a présenté une fibrillation ventriculaire 36 heures plus tard avec un potassium de 5,8 mmol/L [10].
• Dans le cas de Chai avec 4 g d'hydroxychloroquine, 120 mEq de potassium ont été donnés par sonde gastrique et 40 mEq par voie intraveineuse, et les auteurs du commentaire soulignent une hyperkaliémie lorsque le potassium est revenu des cellules dans ce cas précis [9, 18].

Aucune source n'indique de valeur cible optimale. L'éventail dans la littérature va du traitement seulement en dessous de 2 mmol/L à une cible supérieure à 4 mmol/L, et des experts du même groupe français qui a décrit le phénomène préconisent la prudence [4, 9, 12]. L'interprétation retenue ici est qu'il convient de traiter l'hypokaliémie symptomatique ou menaçant le pronostic vital, de remplacer lentement et de mesurer souvent (il n'existe pas d'intervalle de contrôle documenté par les sources, mais des contrôles rapprochés, par exemple toutes les heures pendant une perfusion d'adrénaline et un apport de sodium, sont raisonnables), et d'arrêter le remplacement lorsque la valeur du potassium commence à augmenter d'elle-même. La vitesse de perfusion et l'exigence d'un accès central suivent la monographie du chlorure de potassium, avec une surveillance ECG continue pendant le remplacement. Voir chlorure de potassium, hypokaliémie et hyperkaliémie.

Arythmies et allongement du QT

• Torsades de pointes : sulfate de magnésium 2 g par voie intraveineuse en 10 minutes [1]. Le RCP indique le sulfate de magnésium, la perfusion d'isoprénaline et éventuellement un stimulateur cardiaque [29]. Le rôle du magnésium en prophylaxie en cas de QT supérieur à 500 ms est incertain [1]. Voir sulfate de magnésium et isoprénaline.
• Bradyarythmie et bloc AV : stimulation ou isoprénaline selon le RCP [29]. Voir bradycardie.
• Tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire : cardioversion électrique et défibrillation selon les principes habituels. Dans le cas de 36 g, quatre épisodes ont nécessité une cardioversion, et une perfusion de lidocaïne a été administrée [17]. Voir tachycardie ventriculaire.
• Éviter les antiarythmiques de classe IA, IC et III, qui peuvent aggraver le retard de conduction [1], et donc aussi l'amiodarone en cas de cardiotoxicité de ce type. La lidocaïne est de classe Ib et n'est pas concernée par les recommandations. Son bénéfice dans cette intoxication n'a pas été étudié de façon systématique.
• Antiémétiques : éviter l'ondansétron et les dérivés de la phénothiazine en raison de l'allongement du QT. La méclozine et le métoclopramide sont mentionnés comme alternatives possiblement plus sûres [1], mais le métoclopramide a lui aussi été associé à un allongement du QT et doit être donné sous surveillance ECG (vérifier dans le RCP du métoclopramide). Voir ondansétron et métoclopramide. L'évaluation du risque lié aux médicaments allongeant le QT se fait avec le score de risque de Tisdale.

Hypoglycémie

Traiter par glucose par voie intraveineuse, en surveillant le potassium et le QT. En cas d'hypoglycémie réfractaire (glucose inférieur à 2,8 mmol/L, indiqué comme 50 mg/dL), l'octréotide 50 µg par voie sous-cutanée toutes les six heures peut être utilisé comme dans l'intoxication aux sulfonylurées [1]. Voir sulfonylurées et insuline. L'hydroxychloroquine à dose thérapeutique a elle-même provoqué des hypoglycémies sévères [29, 31].

Convulsions

Les convulsions peuvent survenir tardivement et sont parfois difficiles à traiter [7, 29]. Le diazépam 5-10 (-20) mg par voie intraveineuse est le premier choix selon le RCP [29]. Suivre par ailleurs le traitement usuel de l'état de mal épileptique et des crises convulsives aiguës. À noter que l'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil épileptogène et diminuer l'effet des antiépileptiques [29].

Émulsion lipidique

La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont lipophiles, ce qui explique que l'émulsion lipidique ait été essayée. Une revue de cas cliniques a identifié 18 patients ayant reçu une émulsion lipidique lors d'un surdosage sévère d'hydroxychloroquine, dont 15 ont survécu jusqu'à la sortie. Le traitement était toujours donné avec d'autres mesures, et un biais de publication est probable ; l'effet ne peut donc pas être évalué [14]. Le modèle posologique repris dans les revues est une émulsion lipidique à 20 % en trois étapes : un bolus de 1,5 mL/kg (environ 100 mL chez l'adulte) en 2-3 minutes, puis 200 mL en 10-15 minutes, et en cas d'effet net une perfusion lente d'environ 0,25 mL/kg/minute jusqu'à la disparition de la toxicité [1]. Une perfusion prolongée a été rapportée comme perturbant les circuits d'ECMO, tandis qu'une utilisation plus courte (moins de 24 heures) et l'utilisation simultanée des deux méthodes ont été décrites sans problème [1]. Voir émulsion lipidique. L'émulsion lipidique doit être vue comme un traitement de sauvetage dans l'attente de l'ECMO et non comme un substitut à celle-ci.

Circulation extracorporelle (VA-ECMO)

Plusieurs cas cliniques décrivent une normalisation hémodynamique et électrocardiographique rapide après circulation extracorporelle périphérique en cas de choc cardiogénique ou de fibrillation ventriculaire, notamment après 12 g d'hydroxychloroquine et après 9,5 g de chloroquine [1, 16]. Dans Mégarbane et al., 16 % ont reçu un soutien extracorporel [11]. L'ECMO peut être envisagée en cas de choc réfractaire malgré une adrénaline augmentée (plus de 3 mg/heure) ou de défaillance d'organe persistante [1]. Le raisonnement est que le soutien donne du temps pendant que la substance se redistribue, et il a été suggéré que l'ECMO a contribué à l'amélioration des résultats au fil du temps [5]. Dans la cohorte française, un patient atteint de drépanocytose homozygote est décédé d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) hémorragique malgré une amélioration de la fonction cardiaque sous ECMO, ce qui illustre que la comorbidité influence l'issue [5]. Il est raisonnable de contacter un centre d'ECMO dès l'intoxication sévère, avant que le choc réfractaire ne soit établi (appréciation, non conseil documenté par les sources). Voir choc cardiogénique.

Amélioration de l'élimination

Le groupe EXTRIP classe la chloroquine, l'hydroxychloroquine et la quinine comme non dialysables et déconseille fortement (très faible niveau de preuve) les méthodes d'élimination extracorporelle en cas d'intoxication sévère à la chloroquine ou à la quinine. Pour l'hydroxychloroquine, les données sont insuffisantes pour une recommandation formelle, mais la substance a également été jugée non dialysable [13]. La raison en est le grand volume de distribution et la forte liaison tissulaire [1, 13]. L'insuffisance rénale allonge l'évolution de l'intoxication [1].

Arrêt cardiaque

Le RCP indique qu'une réanimation de plusieurs heures peut être justifiée [29]. Clemessy et al. ont rapporté 25 arrêts cardiaques préhospitaliers parmi 167 patients avec une mortalité totale de 8,4 %, ce qui, selon un calcul personnel à partir de la mortalité, correspond à environ 14 décès parmi les 167 patients [3]. Combiner la prise en charge standard selon arrêt cardiaque en cas d'intoxication et réanimation cardiopulmonaire avancée avec le bicarbonate de sodium, l'adrénaline, la surveillance du potassium et un contact précoce avec l'ECMO (réanimation cardiopulmonaire extracorporelle, ECPR) là où c'est disponible.

Doses en résumé

Les doses ci-dessus reposent sur des revues et le RCP et non sur des études dose-réponse. L'ajustement à la fonction rénale et hépatique n'a pas été étudié en cas de surdosage aigu, mais l'insuffisance rénale allonge l'exposition [1].

Algorithme

flowchart TD
A["Ingestion suspectée de chloroquine<br>ou d'hydroxychloroquine"] --> B["ABCDE, deux voies veineuses<br>Monitorage ECG<br>Glucose, potassium, gaz du sang<br>Appeler le centre antipoison<br>suédois (GIC)"]
B --> C["Critère d'intubation ?<br>Ingestion d'au moins 4 g de base<br>ou pression systolique<br>d'au plus 100 mmHg<br>ou QRS d'au moins 100 ms"]
C -->|Non| D["Éveillé et asymptomatique<br>Charbon activé précoce<br>ECG rapprochés ainsi que<br>potassium et glucose"]
C -->|Oui| E["Intubation précoce<br>et ventilation<br>Éviter le thiopental<br>Charbon activé après<br>protection des voies aériennes"]
D -->|Symptômes ou modification de l'ECG| E
D -->|Toujours asymptomatique| P["Observation sous monitorage<br>et ECG sériés pendant plusieurs<br>heures, potassium, glucose<br>Appeler le centre antipoison<br>suédois (GIC) avant<br>la sortie"]
E --> F["Hypotension ?"]
F -->|Oui| G["Perfusion d'adrénaline à partir de<br>0,25 µg/kg/min<br>Alternative : noradrénaline<br>plus dobutamine"]
F -->|Non| H["Élargissement du QRS<br>ou arythmie ventriculaire ?"]
G --> H
H -->|Oui| I["Bicarbonate de sodium<br>1-2 mEq/kg ou, en cas<br>d'hypokaliémie marquée,<br>NaCl hypertonique 3 %<br>100 mL en bolus<br>Contrôler le sodium"]
H -->|Non| J["Hypokaliémie ou<br>allongement du QT ?"]
I --> J
J -->|Oui| K["Remplacement prudent<br>du potassium<br>Magnésium 2 g en cas de<br>torsades<br>Isoprénaline ou stimulation"]
J -->|Non| L["Monitorage continu<br>en unité de soins intensifs"]
K --> L
L --> M["Choc réfractaire ou<br>adrénaline supérieure à<br>3 mg/heure ?"]
M -->|Oui| N["Émulsion lipidique<br>Contact avec un centre d'ECMO<br>VA-ECMO"]
M -->|Non| O["Réduire progressivement lorsque l'ECG,<br>la pression artérielle et le potassium<br>sont stables"]

Figure : prise en charge de l'intoxication à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine. Le seuil de dose de 4 g de base est dérivé de la chloroquine. Pour l'hydroxychloroquine, il n'existe pas de seuil établi, et une ingestion de 4 g ou plus devrait être prise en charge de façon équivalente (appréciation), puisqu'une toxicité sévère a été décrite dès 4 g [18]. Hydroxychloroquine : 100 mL de NaCl hypertonique est la dose du cas décrit [19]. Un potassium inférieur à 3 mmol/L est un marqueur de gravité [12] mais pas un critère d'intubation selon Mégarbane et Schicchi [8]. Les mesures sont données en parallèle, et le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen) est contacté tôt. Le diazépam à haute dose peut être ajouté chez un patient intubé selon le RCP, mais l'effet n'est pas démontré. Les doses dans les cases suivent les revues [1, 12] et le RCP [29].

Surveillance, observation et suivi

Les soins intensifs sont indiqués en cas d'hypotension persistante, de QRS supérieur à 120 ms, d'arythmie ventriculaire, de convulsions, de coma ou d'hypoglycémie persistante [1]. Des arythmies graves peuvent persister plusieurs jours, et des concentrations élevées ont persisté 8-10 jours dans une série décrite ; le monitorage doit donc se poursuivre jusqu'à ce que l'ECG, le potassium et l'hémodynamique se soient normalisés pendant une période bien définie [1, 29].

Les sources n'indiquent aucune durée d'observation établie pour les adultes asymptomatiques après une ingestion potentiellement toxique. Les symptômes débutent en quelques minutes à quelques heures [29], le plus souvent en 1 à 3 heures [1], le délai jusqu'à la concentration maximale pour l'hydroxychloroquine est de 3-4 heures [29], les convulsions peuvent survenir tardivement [29], et la concentration a augmenté après l'arrivée chez un patient sur trois ayant des mesures répétées [5]. Pour les enfants ayant ingéré plus de 10 mg/kg de chloroquine base ou une quantité inconnue, un triage vers l'hôpital pour 4-6 heures d'observation est proposé [22]. Sur la base de ces données, une observation avec monitorage et ECG, potassium et glucose répétés pendant plusieurs heures après l'ingestion est raisonnable, en concertation avec le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen) (appréciation, non conseil documenté par les sources). La sortie suppose un ECG normal (QRS inférieur à 100 ms, QTc normal), un potassium et un glucose normaux ainsi qu'une stabilité clinique. Un patient ayant ingéré une quantité inconnue ou plus de 4 g ne sort pas sans contact avec le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen). La durée pratique d'observation doit être adaptée à la dose, à l'ECG et aux valeurs de potassium.

Après la phase aiguë :

• Contrôler l'ECG, le potassium et le glucose jusqu'à stabilisation complète. Suivre un allongement persistant du QT.
• Évaluer les symptômes visuels et auditifs. L'atteinte auditive disparaît en règle générale en 48-72 heures, l'atteinte visuelle peut prendre plus de temps [1].
• Les patients ayant pris une surdose intentionnelle doivent bénéficier d'une évaluation psychiatrique avant la sortie.
• Réfléchir à l'indication du traitement continu par 4-aminoquinoléines chez un patient rhumatologique et au stockage à domicile (taille de l'emballage, stockage sécurisé pour les enfants).

Situations particulières

Enfants

Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles. Le RCP indique que 1 g a provoqué une intoxication mortelle chez un enfant de trois ans et que les enfants de moins de six ans ou de moins de 35 kg ne doivent pas être traités par Plaquenil en raison du risque de surdosage accidentel, le comprimé n'ayant pas de barre de sécabilité [29]. Une revue propose que l'ingestion de plus de 10 mg/kg de chloroquine base ou d'une quantité inconnue soit orientée vers l'hôpital pour 4-6 heures d'observation, et que l'hydroxychloroquine soit traitée de la même façon malgré des données rares [22]. Pejčić a rassemblé neuf enfants et adolescents (2,5-16 ans, dose médiane 12 g) avec une exposition confirmée à l'hydroxychloroquine : tous avaient une conscience altérée, 89 % une cardiotoxicité, 78 % une hypotension et 56 % une hypokaliémie, et trois sur neuf sont décédés [21]. La posologie du diazépam en cas de convulsions est de 0,1-0,2 mg/kg selon le RCP [29].

Utilisation thérapeutique et interactions

Chez les patients sous traitement au long cours, le risque d'allongement du QT est lié à des facteurs de risque : cardiopathie, hypokaliémie ou hypomagnésémie, bradycardie inférieure à 50 par minute, arythmie ventriculaire antérieure et médicaments allongeant le QT pris simultanément comme les macrolides, les fluoroquinolones, les antipsychotiques et les antiarythmiques de classe IA et III [29]. L'halofantrine ne doit pas être associée à l'hydroxychloroquine [29]. Chez ces patients, le risque d'arythmie ventriculaire est plus élevé [29]. Voir interactions médicamenteuses.

Grossesse et personnes âgées

Il n'existe pas dans la littérature disponible de données systématiques sur le surdosage aigu chez la femme enceinte ou la personne âgée, et aucun conseil spécifique au fœtus ou à l'âge ne peut donc être documenté par les sources. Le RCP de Plaquenil indique que l'hydroxychloroquine doit être évitée pendant la grossesse sauf si le bénéfice l'emporte sur le risque [29]. Les risques fœtaux d'un surdosage aigu massif n'ont pas été étudiés. La mère est traitée selon les mêmes principes que ci-dessus avec évaluation obstétricale et surveillance fœtale, et le bicarbonate et l'adrénaline ne sont pas contre-indiqués du fait de la grossesse (appréciation, non conseil documenté par les sources). Contacter le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen) et un obstétricien. L'utilisation de l'hydroxychloroquine à dose thérapeutique pendant la grossesse est décrite dans la monographie hydroxychloroquine.

Fonction rénale et hépatique

Une fonction rénale diminuée peut augmenter l'exposition à l'hydroxychloroquine jusqu'à 46 % selon le RCP, et la demi-vie est allongée [1, 29]. Comme la dialyse n'élimine pas la substance, le principe de traitement ne change pas, mais une durée d'observation plus longue est raisonnable. Voir insuffisance rénale aiguë.

Hydroxychloroquine et chloroquine pendant la COVID-19

Au printemps 2020, l'hydroxychloroquine et la chloroquine ont été proposées comme traitement et prophylaxie de la COVID-19 sur la base de données in vitro. Plusieurs aspects sont pertinents pour la toxicologie.

• Les études randomisées n'ont montré aucun bénéfice et un certain préjudice. RECOVERY (1 561 patients sous hydroxychloroquine contre 3 155 sous soins habituels) a trouvé une mortalité à 28 jours de 27,0 contre 25,0 % (rapport des taux 1,09, intervalle de confiance à 95 % 0,97-1,23) et davantage de patients nécessitant une ventilation invasive ou décédant parmi ceux qui n'étaient pas ventilés au départ (30,7 contre 26,9 %, risk ratio 1,14) [24]. Une méta-analyse de 26 études randomisées incluant 10 012 patients a donné un OR de 1,11 (intervalle de confiance à 95 % 1,02-1,20) pour le décès sous hydroxychloroquine [25].
• La chloroquine à haute dose a été interrompue. CloroCovid-19 a été arrêtée après 81 patients en raison d'une cardiotoxicité et d'une mortalité plus élevée dans le groupe à haute dose : 2 sur 41 ont présenté une tachycardie ventriculaire avant le décès, et 7 sur 37 dans le groupe à haute dose contre 4 sur 36 dans le groupe à faible dose ont eu un QTc selon Fridericia (QTcF) supérieur à 500 ms. La dose (600 mg de base deux fois par jour pendant dix jours) correspondait à 19 doses initiales répétées d'antipaludique [5, 26].
• L'allongement du QT était fréquent, les torsades rares. Dans une série rétrospective de 251 patients sous hydroxychloroquine plus azithromycine, 23 % ont eu un QTc supérieur à 500 ms, et un patient a présenté de probables torsades de pointes [27]. L'analyse française constate en revanche que les torsades de pointes sont rares aux doses thérapeutiques et que le risque concerne en premier lieu ceux qui ont un QT allongé, un trouble électrolytique, des médicaments allongeant le QT pris simultanément et une cardiopathie structurelle [5].
• Différence entre les doses. Les doses thérapeutiques et celles de la COVID-19 provoquent rarement le tableau clinique du surdosage, pour lequel des concentrations supérieures à environ 10 µmol/L dans le sang total sont requises. Une modélisation a prédit que des schémas fixes comme dans RECOVERY et SOLIDARITY ne donnent plus d'un décès pour mille que chez les adultes pesant moins de 55 kg [5].
• Les surdosages ont augmenté. Les expositions déclarées aux centres antipoison américains ont augmenté de 42 % au début de 2020 [1], et une grande partie des données cliniques sur le surdosage à l'hydroxychloroquine provient de cas cliniques et de revues publiés pendant la pandémie [15, 18, 19].
• Position suédoise. L'Agence européenne des médicaments et l'Agence suédoise des produits médicinaux (Läkemedelsverket) ont recommandé au printemps 2020 de traiter la COVID-19 uniquement dans le cadre d'essais cliniques [31]. La FDA américaine a en revanche délivré une autorisation d'utilisation d'urgence pour la chloroquine et l'hydroxychloroquine au printemps 2020 [1]. La prise en charge actuelle de la COVID-19 figure sous COVID-19.

Pour l'urgentiste, cela signifie qu'une ingestion d'hydroxychloroquine ou de chloroquine doit être envisagée devant un élargissement inexpliqué du QRS, une hypokaliémie, des convulsions ou un choc, même chez un patient sans maladie rhumatologique connue.

Points controversés et lacunes des connaissances

Disponibilité en Suède et contacts

Plaquenil 200 mg existe sous forme de comprimés pelliculés, 100 comprimés par boîte, selon le RCP révisé le 2025-04-28. Chaque comprimé contient 155 mg d'hydroxychloroquine base, si bien qu'une boîte correspond à 15,5 g de base, quantité comprise dans la fourchette des cas graves publiés (4-36 g) [17, 18, 29]. Pimaxiro (Medical Valley Invest) est un second produit suédois à base d'hydroxychloroquine [30]. La chloroquine est peu prescrite en Suède (un peu moins de 5 % des 4-aminoquinoléines selon [31]), et le statut actuel d'enregistrement et de licence est vérifié auprès de l'Agence suédoise des produits médicinaux (Läkemedelsverket). Le sel phosphate de chloroquine 250 mg correspond à environ 155 mg de base [5]. La disponibilité et le remboursement changent souvent, et le statut actuel est vérifié auprès de l'Agence suédoise des produits médicinaux (Läkemedelsverket) et dans FASS.

Le Centre suédois d'information sur les poisons (Giftinformationscentralen, GIC) est joignable 24 heures sur 24 pour les professionnels de santé au 010-456 67 19. Le grand public appelle le 010-456 67 00 (24 heures sur 24 pour les questions urgentes) ou le 112 en cas d'affection mettant la vie en danger. Contacter tôt le GIC pour toute suspicion d'intoxication au-delà d'ingestions minimes, car la mesure de la concentration, la durée d'observation et un éventuel contact avec l'ECMO peuvent devoir être discutés. Les principes généraux figurent sous principes toxicologiques et prise en charge du surdosage, intoxication : aide-mémoire des antidotes et antidotes et leurs mécanismes d'action. Monographie du médicament : hydroxychloroquine.

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