Surdosage (intoxication) par la metformine et acidose lactique associée à la metformine : évaluation et traitement

Résumé

La metformine provoque une acidose lactique en inhibant la chaîne respiratoire mitochondriale, surtout dans le foie, et en s'accumulant lorsque les reins ne l'éliminent plus. L'acidose lactique associée à la metformine (MALA) recouvre deux situations cliniquement distinctes [4, 13, 26, 29] :

• Surdosage aigu chez une personne dont la fonction rénale est normale. La plupart des patients présentent une hyperlactatémie nulle ou modérée et des symptômes digestifs légers, et seules quelques prises massives entraînent une acidose lactique sévère. La co-ingestion est la règle et détermine souvent l'évolution [14]. Dans les séries de surdosages intentionnels, aucun patient n'est décédé [7, 14], mais quelques cas avec un pH très bas et un lactate élevé ont été mortels [10].
• Accumulation à dose thérapeutique chez des patients âgés présentant une insuffisance rénale aiguë, un sepsis, une déshydratation ou une hypoperfusion. La mortalité varie dans les séries publiées entre environ 10 et 50 % selon la sélection, et entre 11 et 40 % dans les séries plus récentes [4, 6, 8, 11, 12, 26].

L'essentiel de la prise en charge :

• Arrêter la metformine, stabiliser selon ABCDE et traiter parallèlement la cause déclenchante [26].
• Un lactate supérieur à 5 mmol/L avec un pH inférieur à 7,35 et une exposition à la metformine constituent la définition de travail de la MALA [4, 33].
• Le bicarbonate de sodium peut être envisagé à partir d'un pH de 7,20 ou moins, mais un bénéfice sur la mortalité n'a été observé qu'à un pH de 7,10 ou moins, et aucun à un pH supérieur à 7,10. Les données ne sont pas spécifiques de la metformine [24, 25, 26].
• Le traitement extracorporel (EXTRIP) est recommandé en cas de lactate supérieur à 20 mmol/L, de pH de 7,0 ou moins, de choc ou d'absence de réponse au traitement de soutien, et il est suggéré dès un lactate de 15-20 mmol/L ou un pH de 7,0-7,1. L'hémodialyse intermittente est le premier choix [1, 4]. Les données rétrospectives ne montrent pas de bénéfice net sur la survie [2, 3].
• L'hypoglycémie est rare mais survient, en particulier lors de prises massives de plus de 60 g [16, 17].
• Surveiller au moins 12 heures après une prise aiguë : 40 % des patients ayant développé une MALA l'ont fait plus de 6 heures après la prise [15].
• Chez l'enfant de moins de 6 ans, l'évaluation peut s'appuyer sur le seuil de 85 mg/kg [19, 20].

Contexte et définitions

Pourquoi la metformine peut provoquer une acidose lactique

La metformine est le médicament de première intention du diabète de type 2 et ne provoque en soi ni hypoglycémie ni prise de poids (voir la monographie de la metformine). Le médicament n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par les reins, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire [33]. Cela signifie que la concentration plasmatique est en pratique déterminée par la fonction rénale, et que toute dégradation aiguë de la filtration peut faire passer le patient d'une concentration thérapeutique à une concentration toxique.

Le mécanisme le plus largement admis est l'inhibition partielle du complexe I de la chaîne de transport des électrons mitochondriale. Un second mécanisme proposé est l'inhibition de la pyruvate carboxylase, qui à la fois augmente la production de lactate et diminue son utilisation [4]. L'inhibition se produit surtout dans le foie [29], et le dysfonctionnement mitochondrial a été décrit comme semblable à celui de l'intoxication au cyanure, avec une atteinte également du muscle squelettique, du cœur, du rein et des plaquettes [26]. L'acidose lactique est donc de type B : l'apport en oxygène peut être parfaitement suffisant, mais la cellule ne parvient pas à l'utiliser. Voir aussi mitochondries et production d'énergie, néoglucogenèse et le dosage du lactate.

Trois types d'acidose lactique chez les utilisateurs de metformine

Le terme MALA est souvent utilisé dans la littérature pour tous les cas où un patient sous metformine présente une acidose lactique, mais Lalau et ses collègues estiment que c'est trompeur et proposent une nouvelle approche : la metformine n'entraîne pas nécessairement une accumulation, l'accumulation n'entraîne pas nécessairement une hyperlactatémie, et l'hyperlactatémie n'entraîne pas nécessairement une acidose lactique [13]. Une classification courante est la suivante [13, 30] :

La difficulté en médecine d'urgence est que la distinction exige une concentration de metformine rarement disponible à temps [30, 32]. Lalau propose une concentration de metformine supérieure à 5 mg/L comme critère complémentaire de la MALA pour la distinguer de la MULA, proposition rapportée dans [4]. Le terme MALA est employé ici comme terme clinique générique.

Scénarios cliniques

Le scénario A représente la plupart des cas pour lesquels le médecin est appelé après une prise volontaire. Le scénario C est le plus fréquent en unité de soins intensifs et représente la majorité des décès documentés. Le manuel d'urgence médicale de la Région de Stockholm décrit la même répartition : un surdosage aigu chez un patient à la fonction rénale normale sans metformine préalable n'entraîne en général pas d'acidose lactique grave, un surdosage chez un patient traité à la fonction rénale réduite peut provoquer une acidose lactique sévère tardive, et les doses thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale aiguë constituent le groupe le plus fréquent [34].

Épidémiologie et risque

La fréquence réelle de l'acidose lactique due à la metformine est discutée, et les chiffres divergent selon le schéma d'étude :

L'interprétation est que le risque absolu est très faible, qu'il ne peut pas être distingué du risque de base pour un DFGe supérieur à 30 ml/min/1,73 m2, et qu'il augmente nettement en cas de fonction rénale réduite et de doses élevées [21, 22]. Les participants aux essais sont toutefois souvent sélectionnés, et les études de registre ne saisissent que les cas codés. Eppenga et Lazarus vont dans le même sens sur le fond mais avec des seuils différents : le premier observe une augmentation du risque dès un DFGe inférieur à 60, le second seulement en dessous de 30 [21, 22].

Facteurs de risque selon le résumé des caractéristiques du produit et les revues :

• Insuffisance rénale, en particulier détérioration aiguë : déshydratation, infection sévère, choc, produit de contraste iodé, médicaments qui altèrent brutalement la fonction rénale (AINS, diurétiques, antihypertenseurs) [33].
• Hypoxie et défaillance circulatoire : insuffisance cardiaque et respiratoire, infarctus du myocarde récent, sepsis [33].
• Atteinte hépatique et consommation importante d'alcool. L'oxydation de l'éthanol consomme du NAD, également nécessaire au métabolisme du lactate [26, 33].
• Médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire de la metformine : cimétidine et autres anti-H2, ainsi que ribociclib [26].
• Diabète non contrôlé, cétose, jeûne prolongé [33].
• Maladie mitochondriale connue (MELAS, MIDD), pour laquelle la metformine n'est pas recommandée [33].

La relation dose-effet dans les surdosages aigus est établie : dans une série australienne de 36 prises aiguës supérieures à 3 g (médiane 10 g, étendue 3,5-50 g), la dose était corrélée au lactate (r = 0,51) et au pH (r = -0,70) [14].

Pharmacocinétique et toxicocinétique

Lors d'une épuration extrarénale continue, la clairance extracorporelle de la metformine est en moyenne d'environ 39 ml/min (étendue 9,0-58,7 ml/min) et la demi-vie d'élimination de 7-74 heures (médiane 23 heures) [5]. L'EXTRIP indique que la clairance de la metformine et du lactate est plus faible avec un traitement continu qu'avec l'hémodialyse intermittente [4].

Notez que µg/ml et mg/L sont la même unité. Les études indiquent les concentrations dans l'une ou l'autre.

Tableau clinique

Symptômes et signes

Le résumé des caractéristiques du produit décrit l'acidose lactique comme un état associant dyspnée acidosique, douleurs abdominales, crampes musculaires, asthénie et hypothermie, suivis d'un coma [33]. Le manuel de la Région de Stockholm mentionne en outre nausées, vomissements, diarrhée, confusion, somnolence, convulsions, hypotension, choc et défaillance multiviscérale [34]. Voir les revues [26, 30] pour une synthèse des signes fréquents et de ceux qui sont trompeurs.

Le tableau clinique est non spécifique, et le bicarbonate doit être contrôlé chez tous les patients malades sous metformine, dans le cadre du bilan électrolytique de base [26].

Évolution dans le temps

Le délai entre la prise et le pic de lactate est court mais varie fortement. Dans la série australienne, le délai médian jusqu'au lactate maximal était de 6 heures (étendue 2-19 heures) chez les 10 patients dont le lactate dépassait 2 mmol/L [14]. Dans une série d'un centre antipoison américain portant sur 40 patients ayant développé une MALA après une prise aiguë, aiguë sur chronique ou inconnue, 18 ont développé une MALA dans les 6 heures, 9 entre 6 et 12 heures et 3 après 12 heures, tandis que le moment était inconnu chez 10. Parmi ceux dont le délai était connu, 12 sur 30 (40 %) ont développé une MALA plus de 6 heures après la prise, et le seul décès de la cohorte a été découvert après la période habituelle de surveillance de 6 heures [15]. Le manuel de la Région de Stockholm indique qu'une acidose lactique sévère chez un patient traité à la fonction rénale réduite peut se développer jusqu'à 10-20 heures après la prise [34].

Bilan

Première évaluation

La prise en charge suit l'approche ABCDE, voir intoxication aiguë : prise en charge initiale et principes toxicologiques généraux. Les questions qui orientent la décision :

• Quelle quantité, quand et quelle forme (comprimé à libération immédiate ou à libération prolongée) le patient a-t-il prise ?
• Le patient prenait-il régulièrement de la metformine, et quelle est la dernière fonction rénale connue ?
• Co-ingestion : sulfamides hypoglycémiants et insuline, salicylés, alcool et autres médicaments. Dans la série australienne, une co-ingestion existait dans 34 des 36 présentations [14].
• Vomissements, diarrhée, fièvre, diminution des apports hydriques, signes d'infection, produit de contraste iodé administré récemment ou nouveau médicament affectant le rein.

Examens biologiques

Concentration de metformine

La metformine peut être dosée dans le sérum, mais le résultat prend dans de nombreux hôpitaux des jours à des semaines [32]. Dans un hôpital néerlandais, où l'analyse est disponible 24 heures sur 24, le résultat arrivait en moins de 4 heures, et les auteurs recommandent une disponibilité en routine [4]. La disponibilité de l'analyse varie d'un hôpital à l'autre et doit être vérifiée auprès du laboratoire local et du centre antipoison.

La valeur est limitée :

• Des concentrations élevées étayent le diagnostic, mais des concentrations basses ne l'excluent pas. La sensibilité était de 67 % au seuil de 9,9 mg/L [26].
• Dans une série italienne de 66 patients sous traitement chronique avec accumulation confirmée (≥ 4 µg/ml), la valeur moyenne était de 40,7 µg/ml, et la concentration était faiblement mais significativement corrélée à la créatinine (R = 0,37), au pH (R = -0,43) et au lactate (R = 0,41) [8]. Les taux ne différaient pas entre survivants et décédés [8].
• L'EXTRIP n'a formulé aucun seuil de concentration de metformine, faute d'analyses et de données d'interprétation [4].
• Le taux reflète le plasma, alors que la concentration érythrocytaire pourrait mieux refléter l'effet tissulaire [8].

La concentration de metformine doit donc être utilisée comme aide rétrospective, jamais comme condition pour débuter le traitement.

Diagnostics différentiels de l'acidose lactique chez un patient sous metformine

Deux affections peuvent coexister, et un diagnostic de travail de MALA restera souvent un diagnostic possible plutôt que confirmé [26]. L'ensemble des causes d'élévation du trou anionique, et le calcul de la part de l'acidose expliquée par le lactate, sont décrits dans acidose métabolique : acidose lactique, trou anionique et traitement.

Pronostic et marqueurs pronostiques

Mortalité au fil du temps

La mortalité de la MALA a diminué. Une analyse de 12 séries des années 1960 à 2013 et de 722 cas d'une base de pharmacovigilance a montré une mortalité d'environ 50 % entre 1960 et 2000 puis d'environ 25 % par la suite, avec une variation de 3 à 61 % entre les séries [11]. Une estimation de 2020 fondée sur 170 cas dans 44 études donnait 36,2 % (IC à 95 % 29,6-43,9), et les auteurs évoquent des biais de sélection et de publication pour expliquer que ce chiffre soit supérieur à celui des séries plus récentes [6].

Lactate et pH comme marqueurs pronostiques

Les données du surdosage aigu et de la MALA donnent une image différente.

Surdosage aigu. Dans une revue systématique de 22 cas (5 décès), aucun patient en surdosage intentionnel n'est décédé avec un pH nadir supérieur à 6,9, un lactate maximal inférieur à 25 mmol/L ou une concentration maximale de metformine inférieure à 50 µg/ml. Chez les patients dont le pH nadir était inférieur à 6,9, la mortalité était de 83 % (5/6), de 83 % (5/6) pour un lactate supérieur à 25 mmol/L et de 38 % (5/12) pour une metformine supérieure à 50 µg/ml. Les valeurs médianes chez les survivants et les décédés respectivement étaient de 7,30 contre 6,71 pour le pH et de 10,8 contre 35,0 mmol/L pour le lactate [10]. Les données sont peu nombreuses et reposent sur des cas cliniques publiés.

MALA en général. Dans la méta-analyse de 170 cas, l'aire sous la courbe ROC était de 0,59 (IC à 95 % 0,51-0,68) pour le lactate et de 0,43 (0,34-0,52) pour le pH, c'est-à-dire sans prédiction utilisable. Les auteurs suggèrent que de nombreux patients meurent avec la MALA plutôt que de celle-ci, parce que le sepsis et l'insuffisance rénale qui la déclenchent portent le pronostic, mais que le lactate dans la MALA est tout de même généralement plus élevé que ce qui serait survivable dans ces affections seules [6]. Dans une analyse du traitement extracorporel continu également, aucun lien n'existait entre le lactate maximal ou le pH minimal et la survie [5], et dans une revue de réanimation, le pH, le lactate et la concentration de metformine ne différaient pas entre survivants et décédés [12].

Défaillance d'organe. Le prédicteur le plus fort dans la série française était un taux de prothrombine inférieur à 50 %, associé au score de défaillance d'organes (score LOD) [7].

La conclusion est que le lactate et le pH sont utiles pour déterminer l'intensité du traitement mais pas pour prédire le décès ni pour justifier l'abstention thérapeutique.

Traitement

Ordre de prise en charge

flowchart TD
A["Toxicité de la metformine suspectée<br>lactate supérieur à 5 mmol/L ou<br>prise aiguë importante"] --> B["Arrêter la metformine<br>ABCDE et monitorage<br>gaz du sang, lactate, glucose"]
B --> C["Prise au cours<br>des 2 dernières heures ?"]
C -->|Oui| D["Envisager le charbon activé<br>si les voies aériennes sont protégées"]
C -->|Non| E["Traiter la cause<br>sepsis, hypovolémie,<br>acidocétose, insuffisance rénale"]
D --> E
E --> F["Hypotension ?"]
F -->|Oui| G["Bolus de liquide si réponse<br>puis noradrénaline<br>PAM au moins 65 mmHg"]
F -->|Non| H["pH de 7,20 ou moins ?"]
G --> H
H -->|Oui| I["Bicarbonate de sodium iv<br>objectif pH supérieur à 7,30<br>contrôler Na, Ca, pCO2"]
H -->|Non| J["Critères EXTRIP<br>remplis ?"]
I --> J
J -->|Oui| K["Contacter la néphrologie<br>et la réanimation<br>HD intermittente d'abord"]
J -->|Non| L["Surveiller au moins 12 heures<br>répéter lactate et<br>gaz du sang"]
K --> M["Poursuivre jusqu'à un lactate<br>inférieur à 3 mmol/L et<br>un pH supérieur à 7,35"]
M --> N["Contrôler le rebond<br>après la fin de la dialyse"]
L --> O["Lactate normal et<br>patient asymptomatique ?"]
O -->|Oui| P["Sortie<br>après évaluation"]
O -->|Non| Q["Surveillance prolongée<br>et nouvelle évaluation"]

Figure : Prise en charge d'une toxicité suspectée de la metformine. Les seuils pour le bicarbonate et la dialyse suivent respectivement BICAR-ICU et l'EXTRIP et relèvent du niveau de recommandation ou du consensus d'experts, sans être définitivement établis par des études spécifiques de la metformine. Un bénéfice sur la mortalité du bicarbonate n'a été observé qu'à un pH de 7,10 ou moins.

Mesures et doses

Les électrolytes doivent être suivis pendant toute la dialyse. Au cours de l'épuration extrarénale continue, le phosphate, le magnésium et le potassium peuvent baisser. Il s'agit d'un conseil pratique non spécifiquement étudié pour la metformine, mais qui fait partie du traitement, voir hypophosphatémie et hypomagnésémie.

Traitement de soutien

Le traitement de soutien est le pilier de la prise en charge, et le traitement de l'affection déclenchante est aussi important que l'élimination de la metformine elle-même [26].

• Liquides. En cas de déshydratation et d'insuffisance rénale prérénale, le remplacement liquidien est un traitement de la cause. Un remplissage ne doit être donné que si un bolus de liquide améliore le temps de recoloration capillaire ou la pression artérielle, car tous les patients ne répondent pas [26]. Le manuel régional indique de l'acétate de Ringer [34].
• Vasopresseurs. Objectif PAM d'au moins 65 mmHg avec la noradrénaline, parfois la vasopressine [26]. Le bleu de méthylène a été rapporté dans des cas isolés pour lever la vasodilatation induite par la metformine (par inhibition de la NO synthase endothéliale), mais les données se limitent à des cas cliniques [26]. L'ECMO veino-artérielle a été utilisée en cas de défaillance circulatoire réfractaire [26].
• Oxygénation et ventilation. Saturation en oxygène de 94-98 %. Sous ventilation mécanique, une ventilation-minute élevée est nécessaire pour maintenir la compensation respiratoire de l'acidose [26].
• Sepsis. Antibiothérapie empirique à large spectre en cas de suspicion de sepsis [26].
• Acidocétose concomitante. Traitée selon la procédure en vigueur, voir acidocétose diabétique [26].
• Arrêt cardiaque. Voir arrêt cardiaque en cas d'intoxication.

Bicarbonate de sodium

Le raisonnement est qu'une acidémie et une acidose lactique sévères peuvent altérer la fonction cardiaque. Il n'existe aucune preuve directe que le bicarbonate améliore la fonction cardiaque [26]. Il n'y a pas d'études randomisées spécifiques de la metformine, et la recommandation repose sur l'étude BICAR-ICU portant sur des patients en état critique avec acidémie métabolique sévère [24] :

• 389 patients avec un pH de 7,20 au plus, une PaCO2 de 45 mmHg au plus et un bicarbonate de 20 mmol/L au plus ont été randomisés entre bicarbonate de sodium à 4,2 % et contrôle. Le critère principal composite (décès au jour 28 ou au moins une défaillance d'organe au jour 7) est survenu chez 66 % dans le groupe bicarbonate et 71 % dans le groupe contrôle (différence absolue -5,5 points de pourcentage, IC à 95 % -15,2 à 4,2, p = 0,24) [24].
• Dans la strate prédéfinie avec insuffisance rénale aiguë AKIN 2-3, la survie au jour 28 était de 54 % contre 37 % (p = 0,028), mais le critère principal était négatif et le résultat n'a pas été confirmé dans la méta-analyse sur données individuelles ci-dessous [24, 25].
• L'alcalose métabolique, l'hypernatrémie et l'hypocalcémie étaient plus fréquentes avec le bicarbonate, mais aucune complication menaçant le pronostic vital n'a été rapportée [24].
• Une méta-analyse sur données individuelles de BICAR-ICU et BICAR-ICU2 (1 016 patients) n'a montré aucune différence de mortalité à 90 jours (58,3 contre 60,6 %, RR 0,96, IC à 95 % 0,86-1,07) mais moins de patients nécessitant une suppléance rénale (34,8 contre 50,7 %, RR 0,69, IC à 95 % 0,60-0,79, NNT 6,3). L'effet sur la mortalité différait selon la profondeur de l'acidémie (p d'interaction 0,006) : à un pH de 7,10 au plus, la mortalité était plus faible avec le bicarbonate (RR 0,80, IC à 95 % 0,68-0,93), à un pH supérieur à 7,10 aucun bénéfice n'était observé (RR 1,05, IC à 95 % 0,92-1,21). Aucune interaction établie n'existait pour l'insuffisance rénale aiguë sévère (p d'interaction 0,11) [25].

Les données plaident pour que le bicarbonate puisse être envisagé à partir d'un pH de 7,20 ou moins, mais un bénéfice sur la mortalité n'a été observé qu'à un pH de 7,10 ou moins. À un pH supérieur à 7,10, aucun bénéfice n'a été observé, et le bénéfice en cas d'insuffisance rénale aiguë n'a pas été confirmé dans la méta-analyse sur données individuelles (p d'interaction 0,11) [24, 25]. Le bicarbonate a en revanche réduit le besoin de suppléance rénale (34,8 contre 50,7 %, NNT 6,3) [25]. Il peut servir de traitement d'attente mais ne remplace pas la dialyse devant les indications métaboliques. L'hypernatrémie, l'hypocalcémie et la charge en dioxyde de carbone doivent être suivies, et la ventilation doit pouvoir éliminer le dioxyde de carbone supplémentaire. Dans le manuel de la Région de Stockholm, la limite utilisée est un pH inférieur à 7,0 [34]. Le trométamol (tris-hydroxyméthylaminométhane) a été proposé en cas de crainte d'une production de dioxyde de carbone, mais n'a pas connu de large utilisation [26].

Traitement extracorporel

Recommandations de l'EXTRIP

Le groupe de travail Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) a publié en 2015 une revue systématique et des recommandations fondées sur une méthode Delphi. Les données comprenaient 175 articles (63 décès), presque exclusivement des cas cliniques et des séries de cas, avec un niveau de preuve très faible pour toutes les recommandations. Le groupe a jugé la metformine modérément dialysable (niveau de preuve C) [1].

L'insuffisance rénale a été définie par le sous-comité de néphrologie de l'EXTRIP comme une maladie rénale chronique de stade G3b-G5 (DFGe inférieur à 45 ml/min/1,73 m2), une insuffisance rénale aiguë de stade 2-3 KDIGO, une créatinine sérique supérieure à 176 µmol/L chez l'adulte (132 µmol/L chez le sujet âgé et le sujet à faible masse musculaire) en l'absence de valeur de base, ou une oligurie/anurie quelle que soit la créatinine [4]. Les seuils de l'EXTRIP pour le lactate (15-20 mmol/L) et le pH (7,0-7,1) ainsi que la définition de l'insuffisance rénale sont repris d'après van Berlo [4]. La synthèse de l'EXTRIP considère le choc comme une indication à part entière (1D), tandis que van Berlo le classe parmi les affections qui abaissent le seuil.

Comparaison entre sources

La limite de lactate de 15 mmol/L du manuel correspond à la limite inférieure de la suggestion de l'EXTRIP, et le critère d'un lactate supérieur à 5 mmol/L et en augmentation n'a pas d'équivalent dans l'EXTRIP. Le manuel débute en outre un traitement continu comme passerelle vers l'hémodialyse. En pratique, la décision dépend autant de la fonction rénale, de la circulation et de la disponibilité de l'hémodialyse que de valeurs seuils isolées [4, 34].

Évolution après l'EXTRIP : les données soutiennent-elles la dialyse ?

Depuis l'EXTRIP, plusieurs études rétrospectives ont testé la validité des recommandations :

• Trebach 2023. Sur 201 patients suspects de toxicité de la metformine, 145 remplissaient les critères EXTRIP. Parmi eux, 96 ont reçu un traitement extracorporel et 49 non. La survie était de 75,0 et 73,5 % respectivement (pas de différence). Les 56 patients qui ne remplissaient pas les critères ont tous survécu (valeur prédictive négative de 100 %). Les auteurs n'ont pu démontrer aucun bénéfice de survie du traitement extracorporel [3].
• van Berlo 2020. Sur 42 patients atteints de MALA, 29 ont reçu un traitement extracorporel. Ce groupe était plus malade (pH plus bas, lactate, créatinine et concentration de metformine plus élevés, vasopresseur chez 72 % contre 23 %) mais la mortalité était similaire (38 et 46 % respectivement, non significatif). 83 % ont été traités conformément à l'EXTRIP [4].
• Mueller 2023. Chez 92 patients issus de la littérature, il n'y avait pas de différence de mortalité entre ceux qui avaient reçu une suppléance rénale et ceux qui n'en avaient pas reçu [12].
• Correia 2022. Dans 83 rapports de traitement extracorporel continu, la survie était de 85,8 % (87,4 % dans la MALA et 75,0 % dans la MILA), ce qui est supérieur aux données de l'EXTRIP. Les auteurs soulignent le biais de publication et le caractère générateur d'hypothèses de la conclusion [5].

Roberts et Ghannoum, tous deux membres du groupe EXTRIP, estiment dans un commentaire de 2023 qu'aucune raison convaincante de modifier les critères n'est apparue. Ils notent que la survie dans les données de l'EXTRIP s'est améliorée à chaque décennie depuis les années 1970, ce qui rend difficiles les comparaisons entre données anciennes et récentes, et que plusieurs cas cliniques décrivent une MALA persistante qui ne répondait pas à une dose standard de traitement continu mais s'améliorait avec une dose plus élevée. Ils recommandent l'hémodialyse intermittente lorsque c'est possible, en particulier en cas d'intoxication sévère, et estiment que les méthodes continues avec une surveillance attentive sont raisonnables en cas d'intoxication moins sévère ou si l'hémodialyse n'est pas disponible [2].

L'appréciation globale est que la dialyse aide probablement les patients les plus graves, mais que les données sont rétrospectives et difficiles à interpréter : les patients dialysés sont plus malades, et la sélection fait qu'aucune étude ne peut démontrer un bénéfice sur la survie. La metformine a un grand volume de distribution et peut retourner des tissus vers le sang après la fin de la dialyse, ce qui impose des mesures répétées [26, 33].

Aspects pratiques

• Modalité. L'hémodialyse intermittente corrige l'acidose et élimine la metformine le plus efficacement. L'épuration extrarénale continue est utilisée en cas d'instabilité hémodynamique ou lorsque l'hémodialyse ne peut pas être réalisée [1, 26].
• Durée. La règle de base est de poursuivre jusqu'à un lactate inférieur à 3 mmol/L et un pH supérieur à 7,35 [1]. Dans une série française, 15 heures d'hémodialyse cumulée ont été nécessaires pour atteindre des taux thérapeutiques, avec un modèle d'élimination à deux compartiments [7].
• Rebond. Contrôler les gaz du sang après la fin, dans le manuel de la Région de Stockholm 2 et 6 heures après [34].
• Solution tampon. Un dialysat tamponné au bicarbonate est utilisé en hémodialyse [7]. En épuration extrarénale continue, les liquides de substitution et de dialyse tamponnés au bicarbonate sont préférables à ceux tamponnés au lactate en cas d'acidose lactique. Il s'agit d'une appréciation d'experts, car il n'existe pas d'études comparant les tampons dans la toxicité de la metformine.
• Collaboration. Contacter tôt la néphrologie, la réanimation et une expertise toxicologique, en Suède le Giftinformationscentralen (voir Disponibilité et pratique en Suède).

Hypoglycémie

La metformine ne provoque pas d'hypoglycémie à dose thérapeutique, car elle ne libère pas d'insuline et n'agit pas via le récepteur de l'insuline [17]. En cas de surdosage aigu, l'hypoglycémie est rare mais pas impossible :

Les mécanismes probables sont une production hépatique de glucose diminuée, une captation du glucose diminuée et de mauvais apports par voie orale [16]. Le glucose doit donc être contrôlé de façon répétée en cas de prise importante, y compris chez les personnes non diabétiques. Les autres causes d'hypoglycémie, surtout la prise concomitante de sulfamides hypoglycémiants (glimépiride) ou d'insuline, doivent être exclues, voir sulfamides hypoglycémiants et insuline et hypoglycémie chez l'adulte.

Durée de surveillance et orientation

Il n'existe pas de dose plafond validée chez l'adulte. Dans la série de McNamara (prise supérieure à 3 g), 11 patients sur 25 avec mesure du pH avaient un pH inférieur à 7,35 et 5 avaient une acidose lactique, tandis qu'aucun n'est décédé. La dose était corrélée au lactate et au pH, mais l'acidose lactique est rarement devenue sévère même en cas de prise importante, et une évaluation par lactate et gaz du sang est nécessaire en cas de prise importante [14].

Les critères de sortie ne sont pas validés. À titre d'appréciation d'experts, des critères raisonnables sont l'absence de symptômes, un lactate normal sur au moins deux mesures après au moins 12 heures, une fonction rénale et un glucose normaux, et aucune co-ingestion nécessitant une surveillance plus longue.

Situations particulières

Maladie rénale chronique et insuffisance rénale aiguë

La metformine est contre-indiquée pour un DFGe inférieur à 30 ml/min [33]. Le résumé des caractéristiques du produit indique une dose quotidienne maximale de 3 000 mg pour un DFGe de 60-89, de 2 000 mg pour 45-59 et de 1 000 mg pour 30-44, avec une dose initiale d'au plus la moitié de la dose maximale [33]. Le DFGe doit être évalué avant le traitement et au moins une fois par an, plus souvent (tous les 3-6 mois) en cas de risque accru ou d'âge avancé [33]. Les données de risque pour les différents niveaux de DFGe figurent dans Épidémiologie et risque. Voir maladie rénale chronique, adaptation posologique des médicaments en cas d'insuffisance rénale et les outils de calcul CKD-EPI et Cockcroft-Gault.

En cas d'insuffisance rénale aiguë, de déshydratation, d'infection sévère ou de choc, la metformine doit être suspendue temporairement. Cela vaut aussi lorsque le patient a une gastroentérite avec vomissements ou diarrhée [33]. Voir insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale chez l'adulte.

Produit de contraste iodé

Le résumé des caractéristiques du produit indique que le produit de contraste iodé intravasculaire peut provoquer une néphropathie induite par les produits de contraste avec accumulation de metformine et risque accru d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou lors de l'examen et ne pas être reprise avant au plus tôt 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et soit stable [33]. Le produit de contraste iodé intravasculaire figure aussi parmi les affections aiguës contre-indiquant la metformine [33].

La Société européenne de radiologie urogénitale (ESUR) a une recommandation de 2018 moins restrictive qui note explicitement qu'elle peut s'écarter de celles de l'EMA/FDA. Pour un DFGe supérieur à 30 ml/min/1,73 m2 et en l'absence d'insuffisance rénale aiguë, la metformine peut être poursuivie normalement en cas de contraste intraveineux ou de contraste intra-artériel avec second passage par le rein. Pour un DFGe inférieur à 30, en cas de contraste intra-artériel avec premier passage par le rein ou d'insuffisance rénale aiguë, la metformine doit être arrêtée dès l'administration du contraste, le DFGe mesuré dans les 48 heures et la metformine reprise si la fonction rénale n'a pas notablement changé [27]. Vérifier la procédure locale. Voir néphropathie induite par les produits de contraste.

Alcool et foie

L'intoxication alcoolique et l'alcoolisme sont des contre-indications, de même que l'insuffisance hépatique [33]. Chez les patients stables atteints d'une maladie hépatique chronique sans insuffisance hépatique et sans consommation élevée d'alcool, l'élimination hépatique du lactate est jugée suffisante pour une utilisation sûre [26]. Voir intoxication alcoolique et insuffisance hépatique aiguë.

Association avec d'autres médicaments

La cimétidine et les autres anti-H2 ainsi que le ribociclib inhibent l'élimination et augmentent le risque [26]. Les inhibiteurs du SGLT2 associés à la metformine peuvent provoquer une acidocétose euglycémique pouvant être confondue avec une MALA, et les corps cétoniques doivent donc être contrôlés même en cas de glycémie normale [26, 31]. Il en va de même en cas de prise de préparations associant la metformine et un inhibiteur du SGLT2. Voir antidiabétiques hors insuline et traitement médicamenteux du diabète.

Enfants

La prise accidentelle chez le jeune enfant est fréquente et le plus souvent sans danger. Dans une série de cas américaine de 55 enfants (au plus 1 700 mg dans 76 %), aucun n'a développé d'hypoglycémie ni d'acidose [18]. Le seuil de triage de 85 mg/kg (ou 1 700 mg) est utilisé dans le réseau de centres antipoison du Texas [19], et dans les données NPDS portant sur 8 762 expositions à une seule substance chez des enfants de moins de 6 ans, 0,6 % ont été hospitalisés à 85 mg/kg au plus et 6 % au-delà de la limite. Plus de la moitié des cas n'avaient pas de données de suivi, de sorte que les chiffres sont incertains [20]. La metformine en monothérapie est utilisée chez l'enfant à partir de 10 ans, voir metformine.

Après la guérison

Le moment optimal pour reprendre la metformine n'a pas été étudié. Il est raisonnable de s'assurer d'abord que l'acidose lactique est résolue et que la fonction rénale s'est rétablie après la maladie critique, avec un DFGe d'au moins 30 ml/min/1,73 m2 [26]. Si la metformine est reprise, les doses doivent suivre les intervalles de DFGe du résumé des caractéristiques du produit [33]. Voir diabète de type 2 : traitement médicamenteux de première intention.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Bénéfice de la dialyse. Il n'existe aucune étude prospective. Les études rétrospectives ne montrent pas de différence de survie, mais les patients dialysés sont plus malades [2, 3, 4, 12].
• Traitement intermittent contre continu. L'EXTRIP privilégie l'hémodialyse intermittente, alors qu'une revue systématique du traitement continu a montré une survie élevée [1, 5]. La comparaison est faussée par le biais de publication et par des différences historiques [2].
• Rôle du bicarbonate. Pas d'études randomisées spécifiques de la metformine. Extrapolation de BICAR-ICU, où un bénéfice sur la mortalité n'a été observé qu'à un pH de 7,10 ou moins [24, 25].
• Marqueurs pronostiques. Le lactate et le pH distinguent survivants et décédés dans les séries de cas de surdosage aigu [10], mais pas dans la MALA [6].
• Concentration de metformine. Aucun seuil accepté, et l'analyse est rarement disponible [4, 32].
• Produit de contraste iodé. Le résumé des caractéristiques du produit et l'ESUR divergent [27, 33].
• Hypoglycémie. Survient lors de prises massives et peut être sous-diagnostiquée [17].
• Confusion terminologique. MALA, MILA et MULA sont employés de façon inconsistante d'une étude à l'autre, ce qui complique les comparaisons [13, 30].

Disponibilité et pratique en Suède

Le Giftinformationscentralen (centre suédois d'information sur les poisons) est joignable 24 heures sur 24 : le grand public au 010-456 67 00 et les professionnels de santé au 010-456 67 19, et en cas d'urgence vitale on appelle le 112. Il n'existe pas de dose plafond validée chez l'adulte, et l'évaluation en cas de prise aiguë repose sur la dose, la forme, la co-ingestion et la fonction rénale [14, 15]. Le manuel régional Akut internmedicin comporte une section sur la metformine dans les intoxications, et ses valeurs seuils sont présentées ci-dessus [34]. La disponibilité du dosage de la metformine sérique, de l'hémodialyse et de l'épuration extrarénale continue varie d'un hôpital à l'autre et doit être vérifiée localement. La disponibilité et les recommandations évoluent, il convient donc de consulter le résumé des caractéristiques du produit en vigueur auprès de Läkemedelsverket (l'Agence suédoise des produits médicaux) et les procédures locales.

Sources

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2. Roberts DM, Ghannoum M. Expanding the evidence for managing metformin poisoning to support decision-making. Clinical Toxicology 2023. PMID: 37129225
3. Trebach J, Mohan S, Gnirke M et al. Retrospective evaluation of management guidelines for extracorporeal treatment of metformin poisoning. Clinical Toxicology 2023. PMID: 36752699
4. van Berlo-van de Laar IRF, Vermeij CG, van den Elsen-Hutten M et al. Extracorporeal treatment of metformin-associated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study. European Journal of Clinical Pharmacology 2020. PMID: 32170333
5. Correia MS, Horowitz BZ. Continuous extracorporeal clearance in metformin-associated lactic acidosis and metformin-induced lactic acidosis: a systematic review. Clinical Toxicology 2022. PMID: 36239608
6. Blumenberg A, Benabbas R, Sinert R et al. Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA. Journal of Medical Toxicology 2020. PMID: 31907741
7. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N et al. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009. PMID: 19487945
8. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM et al. Metformin accumulation: lactic acidosis and high plasmatic metformin levels in a retrospective case series of 66 patients on chronic therapy. Clinical Toxicology 2014. PMID: 24283301
9. Moioli A, Maresca B, Manzione A et al. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. Journal of Nephrology 2016. PMID: 26800971
10. Dell'Aglio DM, Perino LJ, Kazzi Z et al. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. Annals of Emergency Medicine 2009. PMID: 19556031
11. Kajbaf F, Lalau JD. Mortality rate in so-called "metformin-associated lactic acidosis": a review of the data since the 1960s. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2014. PMID: 25079826
12. Mueller L, Moser M, Prazak J et al. Metformin's Role in Hyperlactatemia and Lactic Acidosis in ICU Patients: A Systematic Review. Pharmacology 2023. PMID: 36652938
13. Lalau JD, Kajbaf F, Protti A et al. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes, Obesity and Metabolism 2017. PMID: 28417525
14. McNamara K, Isbister GK. Hyperlactataemia and clinical severity of acute metformin overdose. Internal Medicine Journal 2015. PMID: 25659252
15. Theobald J, Schneider J, Cheema N et al. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020. PMID: 31691608
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18. Spiller HA, Weber JA, Winter ML et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000. PMID: 11144693
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20. Shafer S, Stuteville H, Varney SM. Clinical outcomes of pediatric metformin exposures reported to the National Poison Data System. Clinical Toxicology 2026. PMID: 41294078
21. Lazarus B, Wu A, Shin JI et al. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Internal Medicine 2018. PMID: 29868840
22. Eppenga WL, Lalmohamed A, Geerts AF et al. Risk of lactic acidosis or elevated lactate concentrations in metformin users with renal impairment: a population-based cohort study. Diabetes Care 2014. PMID: 24842984
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33. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Eucreas (vildagliptin/metformin), produktresumé, avsnitt 4.2-4.5, 4.9 och 5.2 (metformindelen). Uppdaterad december 2025.
34. Redaktionen för Akut internmedicin. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Förgiftningar, speciell del, Metformin. Kunskapsstöd för vårdgivare, Region Stockholm. Läst 2026-10-29.