Maladie d'Addison

Résumé

La maladie d'Addison est une insuffisance surrénale primaire comportant un déficit en cortisol et, le plus souvent, en aldostérone. Cette maladie est rare mais potentiellement mortelle. Le diagnostic doit être évoqué devant une asthénie inexpliquée, un amaigrissement, des nausées, une hypotension orthostatique, une appétence pour le sel, une mélanodermie, une hyponatrémie ou une hyperkaliémie. Chez un patient en situation aiguë présentant une hypotension, des vomissements, des douleurs abdominales, des troubles de la conscience ou une défaillance circulatoire, un prélèvement pour dosage du cortisol et de l'ACTH doit être réalisé s'il peut l'être immédiatement, mais le traitement ne doit jamais être retardé. Chez l'adulte, administrer 100 mg d'hydrocortisone par voie intraveineuse ou intramusculaire et une perfusion rapide de chlorure de sodium isotonique, puis 200 mg d'hydrocortisone par 24 heures [1].

Le diagnostic est confirmé en première intention par un test au Synacthène, 250 microgrammes par voie intraveineuse ou intramusculaire. Les seuils de cortisol dépendent de la méthode de dosage et doivent être interprétés selon la technique du laboratoire local. Une cortisolémie matinale basse associée à une ACTH supérieure à deux fois la limite supérieure de référence du laboratoire est fortement évocatrice d'une insuffisance surrénale primaire. Le bilan étiologique comprend la recherche d'anticorps anti-21-hydroxylase et, en leur absence, une exploration ciblée à la recherche notamment d'une infection, d'une hémorragie, d'une infiltration tumorale ou d'une maladie génétique [1].

Le traitement substitutif d'entretien de l'adulte repose habituellement sur l'hydrocortisone 15 à 25 mg par jour, ou l'acétate de cortisone 20 à 35 mg par jour, répartis en deux ou trois prises, la dose la plus élevée étant administrée le matin, ainsi que sur la fludrocortisone, environ 0,1 mg en une prise quotidienne [1]. Tous les patients doivent disposer de consignes écrites d'adaptation posologique en cas de maladie intercurrente, d'un document d'alerte médicale et d'hydrocortisone injectable pour une administration en urgence.

Contexte et épidémiologie

La maladie d'Addison est la dénomination traditionnelle de l'insuffisance surrénale primaire chronique. L'atteinte ou la dysfonction de la corticosurrénale entraîne une production insuffisante de cortisol, d'aldostérone et d'androgènes surrénaliens. Le déficit combiné en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes distingue cette affection de l'insuffisance surrénale secondaire et tertiaire, dans lesquelles la production d'aldostérone est habituellement préservée.

La prévalence de l'insuffisance surrénale primaire est estimée entre 82 et 144 personnes par million d'habitants. Dans les pays industrialisés, la surrénalite auto-immune est la cause la plus fréquente chez l'adulte, tandis que les causes génétiques prédominent chez l'enfant [2]. La maladie peut se révéler à tout âge, mais le diagnostic n'est souvent posé qu'après une longue période de symptômes non spécifiques.

Les crises surrénaliennes surviennent également chez des patients dont la maladie est connue et traitée. Leur incidence est estimée à 6 à 8 épisodes pour 100 patients-années. Les infections et les affections gastro-intestinales aiguës en sont des facteurs déclenchants fréquents. La mortalité est plus élevée que dans la population générale dans certains groupes de patients, en particulier chez les sujets jeunes, chez qui l'infection et la crise surrénalienne sont des causes de décès importantes [2].

Étiologies

L'auto-immunité est la cause acquise la plus fréquente dans les pays occidentaux. Les infections, en particulier la tuberculose, ont un poids plus important à l'échelle mondiale [3].

Physiopathologie

Le cortisol est nécessaire à la réponse vasculaire normale aux catécholamines, à l'homéostasie glucidique et à l'adaptation à l'infection, aux traumatismes et aux autres stress physiologiques. Le déficit en cortisol peut donc entraîner une faiblesse, une hypoglycémie, une hypotension et une défaillance circulatoire. La diminution du rétrocontrôle négatif sur l'hypophyse augmente la sécrétion d'ACTH et d'autres peptides dérivés de la pro-opiomélanocortine (POMC), qui stimulent les mélanocytes et expliquent la mélanodermie.

Le déficit en aldostérone entraîne une perte rénale de sodium, une hypovolémie, une hypotension, une hyperkaliémie et une augmentation de la sécrétion de rénine. L'hyponatrémie est aggravée par le fait que le déficit en cortisol augmente la sécrétion de vasopressine et altère l'excrétion de l'eau libre. Ces mécanismes expliquent que le retentissement hémodynamique et les troubles hydroélectrolytiques soient habituellement plus marqués dans l'insuffisance surrénale primaire que dans l'insuffisance surrénale centrale.

Dans la forme auto-immune chronique, la corticosurrénale est détruite progressivement. Les symptômes peuvent rester discrets jusqu'à ce que la réserve fonctionnelle devienne insuffisante lors d'une infection ou d'un autre stress. En cas d'hémorragie ou d'infarctus bilatéral, l'insuffisance peut en revanche s'installer de façon aiguë, sans mélanodermie préalable.

Tableau clinique

Forme d'installation insidieuse

Les symptômes fréquents sont les suivants :

• Asthénie et faiblesse musculaire progressives
• Anorexie et amaigrissement involontaire
• Nausées, vomissements, douleurs abdominales ou diarrhée
• Sensations vertigineuses, en particulier au passage en position debout
• Appétence pour le sel
• Crampes musculaires et arthralgies diffuses
• Humeur dépressive, irritabilité ou troubles de la concentration
• Baisse de la libido
• Raréfaction de la pilosité axillaire et pubienne chez la femme

La mélanodermie s'observe surtout dans les plis palmaires, en regard des articulations des doigts et des coudes, sur les cicatrices et les zones de frottement ainsi que sur la muqueuse buccale. Environ 90 % des personnes atteintes d'insuffisance surrénale primaire chronique présenteraient un certain degré de mélanodermie, mais ce signe peut manquer en cas de maladie débutante ou aiguë [4].

Les signes d'examen fréquents sont une pression artérielle basse, une hypotension orthostatique, un amaigrissement, une déshydratation et une mélanodermie. Un vitiligo oriente vers une origine auto-immune. Un goitre, des signes d'hypothyroïdie ou un diabète de type 1 peuvent faire évoquer un syndrome polyendocrinien auto-immun.

Les anomalies biologiques typiques sont une hyponatrémie, une hyperkaliémie, une élévation de la créatinine liée à l'hypovolémie, une glycémie basse ou à la limite inférieure de la normale, une hypercalcémie légère, une anémie normocytaire, une lymphocytose et une éosinophilie. Un ionogramme normal n'exclut pas la maladie.

Crise surrénalienne

Une crise surrénalienne doit être suspectée devant une dégradation aiguë associée à un ou plusieurs des éléments suivants :

• Hypotension, hypotension orthostatique, syncope ou choc circulatoire
• Asthénie marquée
• Vomissements ou diarrhée empêchant l'absorption des médicaments par voie orale
• Douleurs abdominales aiguës, parfois avec défense
• Fièvre
• Confusion, somnolence ou coma
• Hyponatrémie, hyperkaliémie ou hypoglycémie
• Insuffisance surrénale connue avec dose de glucocorticoïde non prise ou insuffisamment augmentée

L'infection est le facteur déclenchant le plus fréquent. Les autres facteurs déclenchants sont la chirurgie, les traumatismes, l'accouchement, la déshydratation, l'arrêt brutal d'une corticothérapie et les médicaments qui accélèrent le catabolisme du cortisol. La fréquence des crises surrénaliennes est estimée à environ 6 à 8 épisodes pour 100 patients-années [5].

Bilan et diagnostic

Quand évoquer une maladie d'Addison ?

Un bilan s'impose devant une association inexpliquée d'asthénie, d'amaigrissement, de symptômes gastro-intestinaux, d'hypotension, de mélanodermie, d'hyponatrémie, d'hyperkaliémie ou d'hypoglycémie. Le seuil de prescription des dosages doit être bas chez les personnes atteintes d'une autre maladie auto-immune, d'une anomalie surrénalienne bilatérale, d'une tuberculose connue ou traitées par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou par des médicaments interférant avec la stéroïdogenèse.

Chez le patient en situation aiguë, prélever si possible le cortisol et l'ACTH avant l'administration d'hydrocortisone. La rénine, l'aldostérone, l'ionogramme, la créatinine, la glycémie et la numération formule sanguine sont également utiles. Les prélèvements ne doivent toutefois pas retarder le traitement en cas de suspicion de crise surrénalienne [1].

Bilan biologique de base

Doser simultanément le cortisol sérique et l'ACTH plasmatique, de préférence vers 8 heures et avant la prise matinale de glucocorticoïde.

Une cortisolémie matinale inférieure à 140 nmol/l associée à une ACTH supérieure à deux fois la limite supérieure de référence du laboratoire est fortement évocatrice d'une insuffisance surrénale primaire [1]. Une valeur très basse, en particulier inférieure à 100 nmol/l, renforce encore la suspicion [4]. Une valeur isolée peut toutefois être influencée par une maladie aiguë, le rythme nycthéméral, la grossesse, une œstrogénothérapie et des variations de la concentration de la transcortine (CBG).

Une ACTH normale ou basse en présence d'une cortisolémie basse oriente au contraire vers une insuffisance surrénale secondaire ou tertiaire. Une hyperkaliémie et une rénine nettement élevée orientent vers un déficit minéralocorticoïde associé, et donc vers une atteinte primaire.

Test au Synacthène

Le test court au Synacthène est l'examen de première intention pour confirmer le diagnostic chez un patient hémodynamiquement stable :

1. Prélever le cortisol et, si cela n'a pas déjà été fait, l'ACTH.
2. Administrer 250 microgrammes d'ACTH de synthèse par voie intraveineuse ou intramusculaire.
3. Doser le cortisol après 30 minutes et, selon le protocole local, également après 60 minutes.

Classiquement, une cortisolémie stimulée d'au moins 500 nmol/l était considérée comme excluant une insuffisance surrénale [1]. Les méthodes de dosage modernes, plus spécifiques, peuvent avoir des seuils décisionnels nettement plus bas. Le résultat doit donc toujours être interprété au regard des seuils propres à la méthode du laboratoire qui réalise le dosage [4].

Un traitement en cours par hydrocortisone ou acétate de cortisone interfère avec le dosage du cortisol. Le test doit être planifié en concertation avec un endocrinologue ou un biologiste médical. La prednisolone peut également présenter une réactivité croisée dans certains dosages.

Bilan étiologique

Les anticorps anti-21-hydroxylase doivent être recherchés devant toute insuffisance surrénale primaire nouvellement diagnostiquée. Un résultat positif associé à un tableau clinique compatible oriente vers une surrénalite auto-immune [1].

En cas de recherche d'anticorps négative, la suite du bilan est orientée par l'âge et la clinique :

• Tomodensitométrie des surrénales en cas de suspicion d'hémorragie, d'infection, de métastases ou de maladie infiltrative.
• Recherche de tuberculose en cas de suspicion épidémiologique ou radiologique.
• Recherche d'une néoplasie ou d'une maladie systémique en cas de suspicion.
• Exploration génétique en cas de début dans l'enfance ou chez l'adulte jeune, d'antécédents familiaux, d'éléments syndromiques ou de tableau clinique atypique.
• Recherche d'une adrénoleucodystrophie liée à l'X chez le garçon et l'homme présentant une insuffisance surrénale primaire inexpliquée.
• Revue des traitements, y compris immunothérapie anticancéreuse, antifongiques, étomidate, rifampicine et antiépileptiques.

Auto-immunité associée

La maladie d'Addison auto-immune peut s'associer à une maladie thyroïdienne auto-immune, un diabète de type 1, une maladie cœliaque, une gastrite auto-immune avec carence en vitamine B12, un vitiligo, une hypoparathyroïdie et une insuffisance ovarienne prématurée. L'association d'une maladie d'Addison et d'une maladie thyroïdienne auto-immune ou d'un diabète de type 1 est caractéristique du syndrome polyendocrinien auto-immun de type 2 [6].

Le bilan initial approprié comprend la TSH, la T4 libre, la glycémie ou l'HbA1c, la numération formule sanguine, la vitamine B12 et les anticorps anti-transglutaminase en cas de suspicion clinique ou selon le programme de suivi local. Des troubles du cycle menstruel ou une infertilité justifient une exploration de la fonction ovarienne.

Diagnostics différentiels

Les hormones thyroïdiennes accélèrent le catabolisme du cortisol et peuvent déclencher une crise surrénalienne chez un patient ayant une insuffisance surrénale non traitée. En cas de suspicion concomitante d'hypothyroïdie et d'insuffisance surrénale, la glucocorticothérapie doit donc être instaurée avant la lévothyroxine.

Traitement

Crise surrénalienne aiguë

Traiter immédiatement dès la suspicion clinique. Ne pas attendre les résultats biologiques.

Adultes

1. Administrer 100 mg d'hydrocortisone en bolus intraveineux. Si un abord veineux ne peut être obtenu immédiatement, administrer 100 mg par voie intramusculaire.
2. Poursuivre avec 200 mg d'hydrocortisone sur 24 heures en perfusion intraveineuse continue ou 50 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les 6 heures.
3. Administrer rapidement du chlorure de sodium isotonique, habituellement 1 litre au cours de la première heure. La poursuite du remplissage est adaptée à la pression artérielle, à la diurèse, à l'ionogramme, à l'âge et à l'état cardiaque.
4. Ajouter du glucose en cas d'hypoglycémie. Surveiller la glycémie de façon répétée, en particulier chez l'enfant.
5. Identifier et traiter le facteur déclenchant, par exemple un sepsis, une gastro-entérite, un traumatisme ou une dose de médicament non prise.
6. Surveiller la pression artérielle, la fréquence cardiaque, l'état de conscience, la diurèse, la natrémie, la kaliémie, la glycémie et la fonction rénale.

Lorsque le patient est hémodynamiquement stable et peut prendre ses médicaments par voie orale, le relais est pris par une dose majorée d'hydrocortisone orale. La posologie est ensuite diminuée progressivement jusqu'à la dose d'entretien habituelle en fonction de l'évolution clinique. Pour des doses d'hydrocortisone supérieures à environ 50 mg par jour, un traitement distinct par fludrocortisone n'est habituellement pas nécessaire, car l'hydrocortisone exerce alors un effet minéralocorticoïde suffisant [1].

Traitement glucocorticoïde d'entretien

L'hydrocortisone est le traitement de première intention. La posologie habituelle chez l'adulte est de 15 à 25 mg par jour au total, répartis en deux ou trois prises. L'acétate de cortisone, 20 à 35 mg par jour selon la même répartition, constitue une alternative équivalente selon la recommandation. La dose la plus importante est prise dès le réveil, la suivante en début d'après-midi et une éventuelle troisième dose en fin d'après-midi. Une prise en fin de soirée doit être évitée, car elle peut altérer le sommeil et avoir des effets métaboliques défavorables [1]. En Suède, l'acétate de cortisone est disponible sous forme de préparation magistrale.

Un exemple de schéma dans l'intervalle posologique recommandé est de 10 mg le matin et 5 mg en début d'après-midi. La posologie doit être individualisée. La corpulence, l'activité physique, les comorbidités, les interactions médicamenteuses et le bien-être subjectif sont pris en compte.

La prednisolone peut être utilisée lorsque l'observance d'un traitement en plusieurs prises est insuffisante, mais sa durée d'action plus longue augmente le risque de surdosage. La dexaméthasone doit normalement être évitée comme traitement substitutif de routine, car sa longue demi-vie rend l'ajustement posologique difficile [1].

Chez l'enfant, le traitement repose habituellement sur l'hydrocortisone à environ 8 mg par mètre carré de surface corporelle et par jour, répartis en trois ou quatre prises. Le traitement doit être suivi par un endocrinologue pédiatre, car le sous-dosage comme le surdosage peuvent retentir sur la croissance et la puberté [1].

Traitement minéralocorticoïde

Les patients présentant un déficit en aldostérone avéré sont traités par fludrocortisone, habituellement environ 0,1 mg en une prise quotidienne. Les besoins se situent souvent entre 0,05 et 0,2 mg par jour, mais varient notamment selon la corpulence, les apports sodés, le climat et l'activité physique [1].

Les éléments suivants plaident en faveur d'une dose adéquate de fludrocortisone :

• Absence d'hypotension orthostatique et d'appétence pour le sel
• Pression artérielle normale sans œdèmes
• Natrémie et kaliémie normales
• Rénine dans la partie haute de l'intervalle de référence ou légèrement élevée

Une hypertension artérielle, des œdèmes, une hypokaliémie et une rénine freinée plaident en faveur d'une dose trop élevée. Une hypotension orthostatique, une appétence pour le sel, une hyperkaliémie et une rénine nettement élevée plaident en faveur d'une dose insuffisante, sous réserve d'une bonne observance.

Le patient ne doit normalement pas restreindre ses apports en sel. Un supplément sodé peut être nécessaire en cas de sudation abondante, d'activité physique prolongée ou de climat chaud.

Adaptation posologique en cas de maladie intercurrente

Le patient et ses proches doivent recevoir des instructions écrites individualisées. Les principes de base sont les suivants :

Les protocoles périopératoires précis varient selon les interventions et les recommandations régionales. L'anesthésiste et l'équipe chirurgicale doivent être informés suffisamment à l'avance. Le patient ne doit pas modifier lui-même la dose de fludrocortisone lors d'un épisode fébrile de courte durée, sauf prescription du médecin responsable.

Tous les patients doivent porter un document d'alerte médicale et disposer d'hydrocortisone pour injection intramusculaire d'urgence. Le patient et au moins un proche devraient être capables de réaliser l'injection en pratique. Les conditionnements disponibles et les consignes locales peuvent varier au sein du système de santé suédois et doivent être vérifiés lors de la prescription. L'éducation thérapeutique et l'entraînement régulier sont des éléments essentiels de la prise en charge [5].

DHEA

La déhydroépiandrostérone (DHEA), androgène surrénalien, n'est pas recommandée en routine. Un essai thérapeutique limité dans le temps peut être envisagé chez les femmes présentant une altération marquée et persistante du bien-être ou de la libido malgré un traitement glucocorticoïde et minéralocorticoïde optimisé. La durée d'essai recommandée est d'environ six mois, habituellement à la dose de 25 à 50 mg le matin. Le traitement est arrêté en l'absence de bénéfice net. L'acné, l'hirsutisme et l'alopécie androgénique sont des effets indésirables possibles [1].

Grossesse et accouchement

L'hydrocortisone est le traitement de première intention pendant la grossesse. Un suivi clinique doit avoir lieu au moins une fois par trimestre, et plus souvent en cas de vomissements importants, d'hypotension ou de prise de poids insuffisante. Les besoins en hydrocortisone peuvent augmenter en fin de grossesse, tandis que la dose de fludrocortisone est guidée par la pression artérielle et l'ionogramme. La rénine est physiologiquement élevée pendant la grossesse et donc moins utile pour l'ajustement posologique.

En cas d'hyperemesis gravidarum, le seuil de recours à l'hydrocortisone parentérale et à l'hydratation intraveineuse doit être bas. Le travail actif est considéré comme un stress physiologique majeur et pris en charge habituellement par 100 mg d'hydrocortisone par voie intraveineuse, suivis de 200 mg au total sur 24 heures [1]. La grossesse doit être prise en charge conjointement par l'obstétricien et l'endocrinologue.

Suivi et pronostic

Surveillance régulière

Le patient doit être suivi au moins une fois par an par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'insuffisance surrénale. Un suivi plus rapproché est nécessaire après le diagnostic, pendant la grossesse, chez l'enfant et l'adolescent, en cas de crises récidivantes ou après une modification du traitement.

Lors du suivi, on évalue :

• Les symptômes de sous-dosage, par exemple asthénie, nausées, amaigrissement et hypotension orthostatique
• Les signes de surdosage, par exemple prise de poids, troubles du sommeil, hypertension artérielle, atrophie cutanée, ecchymoses, faiblesse musculaire et dégradation de la tolérance glucidique
• La pression artérielle en position assise et debout
• Le poids et, chez l'enfant, la croissance staturale et le développement pubertaire
• La natrémie, la kaliémie et, si besoin, la rénine
• L'observance et la bonne répartition des prises
• La connaissance des règles d'augmentation des doses et la capacité à réaliser l'injection d'urgence
• La date de péremption de l'hydrocortisone injectable
• La présence d'une maladie auto-immune associée

Le cortisol et l'ACTH ne sont pas des marqueurs fiables en routine pour l'ajustement fin de la dose d'entretien. L'ACTH n'a pas à être normalisée, car cela peut nécessiter des doses de glucocorticoïdes entraînant un surdosage. L'évaluation clinique est donc primordiale [1].

Des comorbidités auto-immunes peuvent apparaître après le diagnostic. Une surveillance régulière de la fonction thyroïdienne et un dépistage ciblé du diabète de type 1, de la maladie cœliaque, de la gastrite auto-immune, de la carence en vitamine B12 et de l'insuffisance gonadique sont justifiés en fonction des symptômes et des pratiques locales [4,6].

Après une crise surrénalienne

Chaque crise surrénalienne doit être suivie d'une analyse structurée portant sur :

1. Le facteur déclenchant.
2. La précocité suffisante ou non de l'augmentation des doses.
3. La disponibilité ou non de l'injection d'urgence pour le patient.
4. La capacité du patient ou de ses proches à réaliser l'injection.
5. La contribution éventuelle de l'observance médicamenteuse, de troubles psychiques, de l'alcool ou de facteurs sociaux.
6. La nécessité éventuelle de simplifier ou d'adapter le schéma thérapeutique.

Les crises récidivantes peuvent résulter d'une éducation insuffisante, mais aussi d'une maladie gastro-intestinale sévère, d'interactions médicamenteuses ou d'autres comorbidités. La seule augmentation de la dose d'entretien quotidienne est rarement une solution suffisante.

Pronostic

Avec un traitement substitutif adapté et des mesures bien maîtrisées en cas de maladie intercurrente, la plupart des patients peuvent mener une vie active. Le traitement ne peut toutefois pas reproduire parfaitement le rythme nycthéméral normal de la sécrétion de cortisol, et de nombreux patients rapportent une altération persistante de la qualité de vie. Il convient d'éviter à la fois le sous-dosage, avec son risque de crise surrénalienne, et le surdosage prolongé, avec ses conséquences métaboliques, cardiovasculaires et osseuses [7].

Le principal facteur pronostique modifiable est la capacité du patient à reconnaître précocement les situations nécessitant une augmentation des doses et à administrer rapidement de l'hydrocortisone par voie parentérale lorsque le traitement oral ne peut être absorbé.

Sources

1. Bornstein SR et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 26760044
2. Chabre O et al. Group 1. Epidemiology of primary and secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence, acute adrenal insufficiency, long-term morbidity and mortality. Annales d'Endocrinologie 2017. PMID: 29174931
3. Betterle C et al. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Journal of Endocrinological Investigation 2019. PMID: 31321757
4. Shaikh S et al. Adrenal Failure: An Evidence-Based Diagnostic Approach. Diagnostics 2023. PMID: 37238296
5. Rushworth RL et al. Adrenal crises in adolescents and young adults. Endocrine 2022. PMID: 35583847
6. Frommer L et al. Autoimmune Polyendocrinopathy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019. PMID: 31127843
7. Barthel A et al. An Update on Addison's Disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2019. PMID: 30562824