MODY HNF1A et HNF4A : traitement

Résumé

Le MODY HNF1A et le MODY HNF4A entraînent une altération progressive de l'insulinosécrétion stimulée par le glucose. Contrairement au MODY GCK, la plupart des patients finissent par nécessiter un traitement médicamenteux et sont exposés, en cas d'hyperglycémie prolongée, au même risque de complications microvasculaires que dans les autres formes de diabète. Le diagnostic doit être confirmé par biologie moléculaire avant toute modification d'un traitement établi, en particulier avant l'arrêt de l'insuline [1,2].

Les sulfamides hypoglycémiants constituent le traitement de première intention lorsque les mesures diététiques ne suffisent pas. Le MODY HNF1A s'accompagne d'une sensibilité marquée aux sulfamides ; le traitement doit donc être débuté à la plus faible dose réalisable en pratique et titré lentement. Le gliclazide est le mieux documenté. De nombreux patients peuvent passer de l'insuline à un sulfamide, mais la probabilité de succès diminue avec une longue ancienneté du diabète, une HbA1c élevée, une surcharge pondérale et une faible insulinosécrétion résiduelle. Le MODY HNF4A est traité selon le même principe, mais les données sont moins abondantes et la réponse thérapeutique un peu moins prévisible [3,4].

En cas d'hypoglycémies, de prise de poids ou d'efficacité insuffisante, un inhibiteur de la DPP-4 ou un agoniste du récepteur du GLP-1 peut être envisagé, le plus souvent en association ou en alternative au sulfamide. L'insuline est nécessaire en cas de carence insulinique marquée, de décompensation métabolique aiguë, de grossesse ou de contrôle insuffisant sous antidiabétiques oraux. Les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas être utilisés en routine, surtout pas dans le MODY HNF1A, car le seuil rénal du glucose est déjà abaissé et les données de sécurité sont insuffisantes [5,6].

La grossesse impose une prise en charge spécialisée. L'insuline est le traitement de première intention. Dans le MODY HNF4A, il existe un risque, propre au génotype, de macrosomie fœtale et d'hypoglycémie hyperinsulinémique néonatale, y compris lorsque la mutation est transmise par le père. La croissance fœtale doit donc être surveillée étroitement à partir de 28 semaines d'aménorrhée et l'enfant surveillé pour l'hypoglycémie pendant au moins 48 heures après la naissance [7,8].

Contexte et physiopathologie utile au traitement

Le MODY HNF1A et le MODY HNF4A sont des formes de diabète monogénique à transmission autosomique dominante, traditionnellement appelées MODY3 et MODY1 respectivement. Un porteur d'un variant pathogène a en principe une probabilité de 50 % de transmettre le variant à chaque grossesse. La pénétrance est élevée mais incomplète et varie selon le variant, l'âge et les modificateurs métaboliques. Le MODY HNF1A est nettement plus fréquent que le MODY HNF4A et constitue l'une des causes les plus fréquentes de diabète monogénique familial symptomatique [2,9].

HNF1A et HNF4A codent des facteurs de transcription appartenant à un réseau régulateur commun dans les cellules bêta pancréatiques, le foie et d'autres organes. Les variants pathogènes entraînent une détérioration progressive de la réponse des cellules bêta au glucose. L'insulinosécrétion après charge glucosée est diminuée, tandis que le mécanisme sécrétoire en aval du canal potassique ATP-dépendant est relativement préservé. Les sulfamides peuvent donc fermer le canal potassique et stimuler la libération d'insuline malgré le défaut de signalisation du glucose. C'est l'explication biologique de la réponse thérapeutique marquée, en particulier dans le MODY HNF1A [3,10].

Un essai randomisé croisé a montré que les patients atteints de MODY HNF1A présentaient une baisse de la glycémie à jeun 5,2 fois plus importante sous gliclazide que sous metformine. La réponse au gliclazide était 3,9 fois plus importante que chez des patients diabétiques de type 2 appariés sur l'IMC. Cette différence s'expliquait par une réponse insulinique préservée au sulfamide et une meilleure insulinosensibilité, et non par un métabolisme plus lent du médicament [3].

Dans le MODY HNF1A, l'expression du SGLT2 dans les tubules rénaux proximaux est diminuée. Le seuil rénal du glucose est donc bas et une glycosurie peut apparaître dès une glycémie inférieure à 10 mmol/L. La glycosurie ne doit pas être interprétée à tort comme un indicateur suffisant du contrôle glycémique et constitue un motif de prudence avec les inhibiteurs du SGLT2 [1,6].

Le MODY HNF4A présente une évolution particulière dépendante de l'âge. Le variant pathogène peut provoquer un hyperinsulinisme fœtal et néonatal, suivi d'un déclin de l'insulinosécrétion et d'un diabète plus tard dans la vie. Dans une étude familiale, les variants HNF4A étaient associés à un poids de naissance médian supérieur de 790 g, à une macrosomie chez 56 % et à une hypoglycémie néonatale chez 15 % des porteurs. Aucune association comparable n'a été observée dans le MODY HNF1A [8]. Le phénotype varie toutefois selon les variants HNF4A. Le variant p.R114W a une pénétrance plus faible, une réponse aux sulfamides moins prévisible et n'entraîne pas l'augmentation typique du poids de naissance [11].

Confirmer le diagnostic avant de changer de traitement

Les recommandations thérapeutiques supposent un MODY HNF1A ou HNF4A confirmé génétiquement. Une simple présomption clinique de MODY ne suffit pas pour arrêter l'insuline chez un patient susceptible d'avoir un diabète de type 1. La mise en évidence d'un variant de signification incertaine n'équivaut pas non plus à un diagnostic étiologique. Le variant doit être classé pathogène ou probablement pathogène et confronté au phénotype du patient, à la ségrégation familiale et aux données biologiques [1,12].

Les éléments en faveur d'un MODY HNF1A ou HNF4A sont :

• un diabète habituellement diagnostiqué avant l'âge de 25 à 35 ans
• un diabète sur plusieurs générations, compatible avec une transmission autosomique dominante
• des auto-anticorps anti-îlots négatifs
• une insulinosécrétion endogène préservée après plusieurs années de diabète
• l'absence d'acidocétose au diagnostic
• une dose d'insuline relativement faible ou un contrôle étonnamment bon sans insuline
• une hyperglycémie postprandiale marquée
• une glycosurie pour une hyperglycémie relativement modérée, en particulier dans le MODY HNF1A
• des antécédents personnels de macrosomie ou d'hypoglycémie néonatale, en particulier dans le MODY HNF4A.

L'obésité n'exclut pas un MODY. Un patient peut présenter simultanément une insulinorésistance, ce qui réduit souvent les chances d'un équilibre sous sulfamide en monothérapie.

Dans une cohorte nationale pédiatrique suédoise, l'absence des quatre auto-anticorps anti-îlots, une HbA1c plus basse, une glycémie plasmatique plus basse, un diabète parental et l'absence d'acidocétose étaient nettement associés au MODY. Parmi les enfants sans auto-anticorps ayant une HbA1c inférieure à 58 mmol/mol au diagnostic, 49 % étaient porteurs d'un variant de GCK, HNF1A ou HNF4A. Après le diagnostic, 91 % des enfants atteints de MODY étaient sevrés de l'insuline [13].

Données biologiques avant modification du traitement

Avant l'arrêt de l'insuline, les éléments suivants doivent être documentés :

• HbA1c et profil glycémique
• glycémie à jeun et glycémie postprandiale
• peptide C avec glycémie plasmatique simultanée, ou peptide C stimulé par un repas
• anticorps anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8 s'ils n'ont pas déjà été dosés
• fonction rénale, bilan hépatique et contre-indications actuelles au médicament envisagé
• présence d'une rétinopathie, d'une albuminurie, d'une neuropathie et d'une maladie cardiovasculaire
• hypoglycémies, évolution pondérale, activité physique et rythme des repas.

Après plus de cinq ans de diabète, un rapport peptide C/créatinine urinaire d'au moins 0,2 nmol/mmol, mesuré deux heures après le repas principal de la journée, plaide fortement contre la carence insulinique profonde caractéristique du diabète de type 1. Dans les séries publiées, ce seuil distinguait le MODY HNF1A et le MODY HNF4A du diabète de type 1 avec une sensibilité de 97 % et une spécificité de 96 %, mais le test ne distingue pas de manière fiable le MODY du diabète de type 2 [12].

Une CRP ultrasensible basse peut étayer la suspicion de MODY HNF1A. Dans une étude multicentrique européenne, la CRPus était nettement plus basse dans le MODY HNF1A que dans le MODY HNF4A, le MODY GCK et le diabète de type 2, mais le chevauchement entre les groupes empêche ce dosage de remplacer le diagnostic génétique [14].

Le calculateur de probabilité de MODY peut servir à prioriser le test génétique chez les personnes dont le diabète a débuté à un âge jeune. Le modèle initial avait une statistique C de 0,95 par rapport au diabète de type 1 et de 0,98 par rapport au diabète de type 2, mais il a été développé principalement dans une population européenne et ne doit pas être utilisé pour confirmer le diagnostic [15].

Objectifs thérapeutiques

Le MODY HNF1A et le MODY HNF4A ne doivent pas être considérés comme des diabètes bénins. L'hyperglycémie est progressive et le risque de complications dépend largement de l'exposition glycémique cumulée. L'objectif thérapeutique doit donc être individualisé selon les mêmes principes que pour les autres diabètes, avec un objectif général d'HbA1c d'environ 48 mmol/mol pour de nombreux adultes et un objectif plus bas s'il peut être atteint sans hypoglycémie cliniquement significative. Un objectif plus élevé peut être nécessaire en cas d'âge avancé, de comorbidités ou de risque hypoglycémique marqué.

L'objectif comprend également :

• une variabilité glycémique aussi faible que possible
• l'absence d'hypoglycémies sévères
• une évolution pondérale normale ou saine
• le traitement de la pression artérielle et de la dyslipidémie
• l'arrêt du tabac
• la prévention et le dépistage précoce de la rétinopathie, de la néphropathie, de la neuropathie et de la maladie cardiovasculaire.

Chez l'enfant et l'adolescent, le choix des médicaments doit également tenir compte de l'autorisation nationale et de l'expérience dans cette tranche d'âge. Plusieurs médicaments étudiés dans le MODY ne sont pas autorisés chez l'enfant. Le résumé des caractéristiques du produit en vigueur en Suède et la pratique locale d'endocrinologie pédiatrique doivent donc être vérifiés.

Traitement en dehors de la grossesse

flowchart TD
A["MODY HNF1A ou HNF4A<br>confirmé génétiquement"] --> B["Évaluer HbA1c, symptômes,<br>peptide C et complications"]
B -->|"Hyperglycémie légère stable"| C["Diététique, activité physique<br>et suivi rapproché"]
B -->|"Traitement médicamenteux nécessaire"| D["Débuter un sulfamide<br>à très faible dose"]
D --> E["Titrer lentement selon<br>glycémies et hypoglycémies"]
E -->|"Bonne efficacité"| F["Poursuivre et suivre<br>HbA1c et poids"]
E -->|"Hypoglycémies"| G["Réduire la dose ou envisager<br>glinide, inhibiteur de la DPP-4<br>ou agoniste du récepteur du GLP-1"]
E -->|"Efficacité insuffisante"| H["Évaluer observance,<br>insulinorésistance et peptide C"]
H --> I["Association thérapeutique<br>ou insuline"]

Mode de vie

En cas d'hyperglycémie très légère, la diététique et l'activité physique peuvent suffire pendant une période limitée, en particulier chez les enfants identifiés par dépistage familial. Le trouble glycémique initial étant souvent postprandial, l'accent doit porter sur la quantité et la qualité des glucides des repas, un rythme régulier des repas et la réduction des boissons sucrées. La restriction glucidique extrême n'a pas de fondement spécifique et peut être inadaptée chez l'enfant en croissance.

L'activité physique régulière améliore l'insulinosensibilité mais ne corrige pas le défaut sécrétoire génétique. La surcharge pondérale et la prise de poids ont une grande importance clinique, car l'insulinorésistance surajoutée réduit les chances de succès d'une monothérapie par sulfamide. Les patients en surpoids doivent donc se voir proposer une prise en charge structurée du poids.

Le traitement pharmacologique ne doit pas être différé au seul motif que le patient est asymptomatique. En cas d'HbA1c croissante, d'hyperglycémie postprandiale récurrente ou de symptômes liés à la glycémie, un traitement médicamenteux doit être instauré.

Sulfamides hypoglycémiants

Le sulfamide est le traitement de première intention aussi bien dans le MODY HNF1A que dans le MODY HNF4A. Les données directes les plus solides concernent le MODY HNF1A et le gliclazide. Les patients peuvent réagir fortement même à des doses faibles par rapport à celles utilisées dans le diabète de type 2 [3,10].

Le traitement doit être débuté à environ un quart de la dose initiale habituelle du diabète de type 2 ou à la plus faible dose permise par la forme disponible. Une forme à libération immédiate ou à libération modifiée peut être choisie selon le rythme des repas et le profil hypoglycémique. La dose doit être titrée par petits paliers, en disposant de données glycémiques sur plusieurs jours entre chaque modification. La dose ne doit pas être augmentée sur la base de valeurs élevées isolées.

Le gliclazide à 20 à 40 mg par jour a été utilisé comme faible dose dans le MODY HNF1A dans les recommandations internationales et les suivis observationnels au long cours [12,16]. Les dosages et formulations disponibles varient. Le gliclazide à libération immédiate et le gliclazide à libération modifiée ne sont pas interchangeables dose pour dose. Les comprimés ne doivent être fractionnés que si l'information produit le permet.

L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus important. Elle peut survenir plusieurs heures après la prise et être majorée par l'activité physique, l'alcool, un repas sauté et la perte de poids. Une série de cas a décrit une glycémie symptomatique à 2,0 mmol/L quatre heures après seulement 2,5 mg de glibenclamide [17]. Le patient et ses proches doivent recevoir une éducation sur les symptômes, le traitement et la prévention de l'hypoglycémie.

Dans une cohorte de MODY HNF1A, 80 % des patients traités par sulfamide restaient indépendants de l'insuline après 84 mois. L'HbA1c médiane s'améliorait de 49 à 41 mmol/mol [16]. Ce résultat montre une bonne durabilité chez des patients sélectionnés, mais ne doit pas être interprété comme une absence de progression de la maladie.

Dans le MODY HNF4A, la réponse thérapeutique est plus variable. Dans une cohorte de 2025, 51,6 % des patients ont obtenu une baisse significative de l'HbA1c sous sulfamide en monothérapie, et le contrôle persistait après un suivi médian de six ans. Près de la moitié ont eu besoin d'un traitement complémentaire. Un IMC plus élevé, une ancienneté du diabète plus longue et un peptide C stimulé plus bas étaient associés au besoin de médicaments supplémentaires ou d'insuline [4]. Pour le variant HNF4A p.R114W, une réponse aux sulfamides a été rapportée chez 48 %, contre 73 % pour les autres variants HNF4A [11].

Posologies

Les doses du tableau reposent sur celles utilisées ou recommandées dans la littérature consacrée au MODY. Elles ne dispensent pas de vérifier le résumé des caractéristiques du produit actuellement en vigueur en Suède, en particulier chez l'enfant, en cas d'insuffisance rénale, d'hépatopathie ou de grossesse.

Passage de l'insuline à un sulfamide

De nombreux patients ont été traités comme des diabétiques de type 1 pendant plusieurs années avant que le diagnostic génétique ne soit posé. Le passage à un sulfamide peut alors alléger le traitement et améliorer le contrôle glycémique. Ce changement doit être planifié par un diabétologue et ne doit pas être réalisé si le diagnostic est incertain ou si l'insulinosécrétion endogène du patient est insuffisante.

Les facteurs en faveur d'un passage réussi sont :

• un variant pathogène HNF1A ou HNF4A certain
• un peptide C mesurable
• une dose d'insuline actuelle faible ou modérée
• une ancienneté du diabète plus courte
• une HbA1c proche de l'objectif
• un IMC normal ou bas
• l'absence d'antécédent d'acidocétose en dehors de la circonstance diagnostique
• la possibilité d'autosurveillance glycémique fréquente et d'un contact rapide avec l'équipe de diabétologie.

L'insuline doit initialement être réduite progressivement tout en introduisant une très faible dose de sulfamide. La mesure continue du glucose est précieuse. L'insuline basale peut être maintenue jusqu'à ce qu'il soit clair que le sulfamide a une efficacité suffisante. L'insuline prandiale peut souvent être réduite en premier, car le sulfamide améliore particulièrement l'insulinosécrétion postprandiale.

Le changement de traitement doit de préférence être effectué lorsque le patient est métaboliquement stable, et non au cours d'une infection, d'une grossesse ou d'une autre situation catabolique en cours. Contrôler la glycémie plusieurs fois par jour et les cétones en cas d'élévation glycémique persistante. Si la glycémie augmente rapidement, si des cétones apparaissent ou si l'état général du patient se dégrade, l'insuline doit être réintroduite immédiatement.

Au-delà d'environ dix ans de diabète, en cas d'HbA1c élevée ou de surcharge pondérale, le sulfamide peut être essayé en association à l'insuline plutôt qu'en remplacement direct. L'échec d'une tentative d'arrêt n'exclut pas que le sulfamide puisse réduire les besoins en insuline.

Glinides

Le répaglinide et les autres glinides stimulent l'insulinosécrétion par l'intermédiaire du canal potassique ATP-dépendant, mais ont une durée d'action plus courte que les sulfamides classiques. Ils peuvent être envisagés en cas d'élévations postprandiales marquées ou lorsque le sulfamide provoque des hypoglycémies tardives. Les données reposent essentiellement sur de petites études et des séries de cas. Les doses doivent donc suivre le résumé des caractéristiques du produit et être individualisées. Ces médicaments ne sont pas un choix de première intention et leur utilisation chez l'enfant peut être hors autorisation de mise sur le marché [10].

Inhibiteurs de la DPP-4

Les inhibiteurs de la DPP-4 renforcent l'effet incrétine glucose-dépendant et comportent un faible risque propre d'hypoglycémie. Ils peuvent être utilisés lorsque la dose de sulfamide est limitée par des hypoglycémies ou en association en cas de contrôle insuffisant.

Dans l'étude GLIMLINA, 19 adultes atteints de MODY HNF1A ont reçu du glimépiride associé à la linagliptine 5 mg ou à un placebo pendant 16 semaines chacun. La linagliptine n'a pas amélioré le critère principal (amplitude moyenne des excursions glycémiques, MAGE), mais a abaissé l'HbA1c de 5 mmol/mol, réduit le coefficient de variation de 3,6 points de pourcentage et permis de réduire la dose de glimépiride de 0,7 mg par jour. La fréquence des hypoglycémies n'a pas augmenté [18].

Les données sont nettement moins nombreuses pour le MODY HNF4A. Ce traitement peut néanmoins être envisagé après évaluation individuelle, surtout lorsque le sulfamide provoque des hypoglycémies.

Agonistes du récepteur du GLP-1

Les agonistes du récepteur du GLP-1 stimulent la libération d'insuline de manière glucose-dépendante, inhibent le glucagon, ralentissent la vidange gastrique et peuvent entraîner une perte de poids. Ils constituent une alternative raisonnable dans le MODY HNF1A en cas de surpoids, d'hypoglycémies induites par les sulfamides ou de contrôle glycémique insuffisant.

Dans un essai randomisé croisé portant sur 16 adultes, le liraglutide comme le glimépiride ont abaissé la glycémie à jeun et l'excursion glycémique postprandiale. Le glimépiride avait un effet hypoglycémiant numériquement plus important, mais a entraîné 18 épisodes d'hypoglycémie contre un seul sous liraglutide [5]. L'étude ne durait que six semaines et ne permet pas de conclure sur les complications ni sur un effet de préservation des cellules bêta.

L'expérience dans le MODY HNF4A repose surtout sur de petites cohortes et des cas cliniques. Un agoniste du récepteur du GLP-1 peut être envisagé selon les mêmes principes cliniques que dans les autres diabètes, mais doit être présenté au patient comme un traitement dont les données spécifiques au MODY sont limitées.

Metformine

La metformine n'agit pas sur le défaut sécrétoire primaire et est moins efficace que le gliclazide dans le MODY HNF1A [3]. Elle n'est donc pas un choix de première intention chez un patient de poids normal et insulinosensible atteint d'un MODY HNF1A ou HNF4A confirmé génétiquement.

La metformine peut en revanche être une association pertinente en cas de surpoids, d'insulinorésistance, de syndrome des ovaires polykystiques ou de besoins insuliniques élevés associés. Les seuils de fonction rénale, la tolérance digestive et le risque de carence en vitamine B12 sont gérés selon les principes habituels.

Inhibiteurs du SGLT2

Le MODY HNF1A s'accompagne d'un seuil rénal du glucose bas. Dans une étude en dose unique, la dapagliflozine 10 mg a entraîné une augmentation plus importante du rapport glucose/créatinine urinaire dans le MODY HNF1A que dans le diabète de type 2 [6]. Cela démontre un effet pharmacologique, mais ni un bénéfice clinique ni la sécurité.

Les préoccupations théoriques et cliniques comprennent :

• une glycosurie importante et une déshydratation
• des infections génitales
• une acidocétose euglycémique en cas de carence insulinique croissante
• une glycosurie difficile à interpréter
• des connaissances insuffisantes à long terme.

Les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent donc pas être utilisés en routine dans le MODY HNF1A. En présence d'une indication cardiaque ou rénale forte, la décision doit être individualisée par un diabétologue, avec des consignes claires pour les jours de maladie et une information sur les cétones. Les données dans le MODY HNF4A sont également insuffisantes, même si une cohorte récente suggère que cette classe est utilisée en association chez certains patients [4].

Insuline

L'insuline est indiquée en cas :

• d'acidocétose ou de décompensation métabolique marquée
• d'hyperglycémie symptomatique et de catabolisme
• d'efficacité insuffisante du sulfamide et de l'association thérapeutique
• de peptide C bas ou en baisse
• de contre-indications ou d'intolérance aux antidiabétiques oraux
• de grossesse
• de maladie aiguë, de chirurgie majeure ou de corticothérapie lorsqu'une insuline transitoire est nécessaire.

Le schéma est adapté au profil glycémique. Une insuline prandiale peut être nécessaire précocement, car le trouble postprandial est souvent prédominant. En cas de maintien du sulfamide, les doses d'insuline doivent être débutées prudemment en raison du risque d'hypoglycémie. Le sulfamide peut être conservé pour réduire les besoins en insuline si l'association est bien tolérée, mais doit être arrêté s'il n'apporte pas de bénéfice démontrable.

Hypoglycémie et sécurité du traitement

Le MODY HNF1A et le MODY HNF4A se caractérisent souvent par une insulinosensibilité normale ou élevée. Le sulfamide stimule la libération d'insuline même lorsque la glycémie est basse, ce qui fait de l'hypoglycémie le risque thérapeutique central. Une revue systématique montre que des hypoglycémies peuvent survenir à des doses de sulfamide nettement plus faibles que dans le diabète de type 2 [19].

Tous les patients sous insulinosécréteur ou sous insuline doivent recevoir :

• un plan écrit de traitement de l'hypoglycémie
• des conseils d'adaptation des doses en cas d'activité physique et de repas sauté
• une information sur les effets de l'alcool
• un lecteur de glycémie et, si besoin, une mesure continue du glucose
• une prescription de glucagon lorsqu'une hypoglycémie sévère est jugée possible
• une revue des règles relatives au permis de conduire.

Des glycémies récurrentes inférieures à 3,9 mmol/L, des hypoglycémies nocturnes ou une perception altérée des hypoglycémies doivent conduire à une réduction de dose. En cas de problème persistant, le passage à un insulinosécréteur de courte durée d'action, à un inhibiteur de la DPP-4 ou à un agoniste du récepteur du GLP-1 doit être envisagé plutôt que d'accepter des hypoglycémies récurrentes.

Grossesse, accouchement et prise en charge néonatale

Période préconceptionnelle

Les femmes atteintes de MODY HNF1A ou HNF4A doivent se voir proposer une consultation préconceptionnelle avec un diabétologue, un obstétricien et, si besoin, un généticien clinicien. Les objectifs sont un bon contrôle glycémique avant la conception, une revue des traitements, une supplémentation en acide folique selon la pratique du diabète prégestationnel et un examen du fond d'œil récent. Le risque que l'enfant hérite du variant est de 50 %.

L'insuline est le traitement de première intention pendant la grossesse. Les sulfamides traversent le placenta et peuvent stimuler l'insulinosécrétion fœtale. Les données issues du diabète gestationnel montrent un risque plus élevé de macrosomie et d'hypoglycémie néonatale sous sulfamide que sous insuline, même si des comparaisons spécifiques au MODY font défaut [7].

Si une femme débute une grossesse alors qu'elle est bien équilibrée sous sulfamide, le médicament ne doit pas être arrêté sans plan permettant de maintenir simultanément un bon contrôle glycémique. La pratique d'experts internationaux a, dans certains cas, autorisé le glibenclamide au premier trimestre avec un passage à l'insuline avant le troisième trimestre, mais il ne s'agit pas d'une norme générale en Suède. Le passage planifié à l'insuline avant la grossesse est le plus souvent l'option la plus claire.

MODY HNF1A pendant la grossesse

Dans de grandes séries familiales, le génotype HNF1A fœtal n'a pas été associé à une augmentation du poids de naissance. La grossesse doit néanmoins être prise en charge comme un diabète prégestationnel, car l'hyperglycémie maternelle peut entraîner une croissance fœtale excessive indépendamment du génotype [7,8].

La croissance fœtale doit être surveillée à partir d'environ 28 semaines. Le moment et le mode d'accouchement sont déterminés par le contrôle glycémique, la croissance fœtale et les autres facteurs obstétricaux. Le nouveau-né doit être surveillé pour l'hypoglycémie. L'hyperinsulinisme congénital lié à HNF1A est rare mais a été décrit.

MODY HNF4A pendant la grossesse

Le MODY HNF4A exige une attention particulière, car un variant chez le fœtus peut entraîner un hyperinsulinisme, une croissance accélérée et une hypoglycémie néonatale indépendamment de la glycémie maternelle. Le risque existe donc aussi lorsque seul le père est atteint de MODY HNF4A.

Dans une étude familiale, 56 % des porteurs HNF4A étaient macrosomes et le poids de naissance médian était supérieur de 790 g à celui des membres de la famille non porteurs du variant. En cas de transmission paternelle, 46 % étaient également macrosomes [8]. Une revue plus récente consacrée à la grossesse rapporte une macrosomie chez environ 54 % et une hypoglycémie néonatale chez environ 15 % des enfants porteurs du génotype [7].

En cas de MODY HNF4A chez l'un des parents, il est recommandé :

• un suivi obstétrical spécialisé multidisciplinaire
• une évaluation échographique de la croissance fœtale à partir de 28 semaines
• dans de nombreux protocoles d'experts, une évaluation de la croissance toutes les deux semaines
• une planification individuelle de l'accouchement en cas de croissance accélérée
• une préparation à la dystocie des épaules et aux autres complications liées à la macrosomie
• une surveillance glycémique néonatale pendant au moins 48 heures
• la poursuite des investigations en cas d'hypoglycémie persistante ou récurrente.

L'hypoglycémie néonatale peut être prolongée et nécessiter dans certains cas un traitement par diazoxide. Le pédiatre doit être informé du diagnostic génétique familial avant l'accouchement [7,8].

Post-partum et allaitement

Les besoins en insuline diminuent rapidement après l'accouchement. La femme peut souvent reprendre son traitement antérieur, mais le choix du médicament pendant l'allaitement doit suivre l'information produit en vigueur et l'évaluation du risque néonatal. Dans de petites études, le glibenclamide n'a pas été détecté dans le lait maternel à des doses de 5 à 10 mg par jour, tandis que les données concernant le gliclazide sont insuffisantes [7]. L'insuline est une option sûre pendant l'allaitement.

Suivi et pronostic

Suivi glycémique

L'HbA1c doit habituellement être contrôlée tous les trois à six mois. Un contrôle plus rapproché est nécessaire après un changement de traitement, pendant la grossesse, en cas d'hyperglycémie rapidement progressive ou lors de l'arrêt de l'insuline. La mesure continue du glucose peut être particulièrement utile sous sulfamide, en cas d'hypoglycémies nocturnes et en association avec l'insuline.

Une dégradation du contrôle ne signifie pas automatiquement que la maladie monogénique a progressé. Évaluer également :

• l'observance et la posologie réellement prise
• la prise de poids et l'insulinorésistance
• l'inactivité physique
• les médicaments hyperglycémiants
• une infection ou une autre maladie endocrinienne
• une dégradation de la fonction rénale ou hépatique
• un diabète de type 1 ou de type 2 associé, qui peut survenir même chez un porteur de MODY.

Le peptide C peut être redosé lorsque la réponse thérapeutique s'atténue. Une baisse du peptide C stimulé est en faveur d'une défaillance croissante des cellules bêta et d'un besoin d'insuline.

Dépistage des complications

Le MODY HNF1A et le MODY HNF4A peuvent entraîner une rétinopathie, une néphropathie, une neuropathie et une maladie cardiovasculaire. Le dépistage doit donc suivre les mêmes principes de base que dans les autres diabètes :

• rétinographie régulière
• rapport albumine/créatinine urinaire et DFG estimé annuels
• pression artérielle à chaque consultation de diabétologie
• examen des pieds et évaluation de la neuropathie au moins une fois par an
• bilan lipidique et évaluation globale du risque cardiovasculaire
• traitement de l'hypertension artérielle et de la dyslipidémie selon les recommandations en vigueur pour le diabète.

Dans une cohorte de MODY HNF1A bien traitée, la rétinopathie était moins fréquente que chez des patients appariés atteints de diabète de type 1, 13,6 contre 50 %, mais cela doit être considéré comme un argument en faveur du bénéfice d'un bon contrôle et non comme une raison d'alléger le dépistage [16].

Pour le MODY HNF4A, une cohorte à long terme a rapporté une rétinopathie chez 24,4 %, une néphropathie chez 12,9 % et une maladie coronarienne chez 22,6 %. La cohorte était petite et sélectionnée, mais elle illustre que le fardeau des complications peut être important [4].

Enquête familiale et conseil génétique

Lorsqu'un variant pathogène a été identifié, les apparentés au premier degré doivent se voir proposer un test génétique ciblé après conseil génétique. Les porteurs non diabétiques doivent être suivis par HbA1c ou glycémie à jeun au moins une fois par an, et plus tôt en cas de symptômes ou de projet de grossesse. Dans le MODY HNF4A, le poids de naissance personnel et une hypoglycémie néonatale doivent être recherchés, mais l'absence de ces éléments n'exclut pas le statut de porteur.

Les enfants ayant hérité d'un variant HNF4A après une période néonatale d'hyperinsulinisme peuvent développer un diabète ultérieurement. Un contrôle glycémique annuel à partir de l'âge d'environ dix ans a été proposé, avec des prélèvements plus précoces en cas de symptômes ou d'hyperglycémie connue [8].

Le pronostic est bon en cas de diagnostic précoce et de glycémie bien contrôlée. Le diagnostic génétique permet souvent un traitement plus simple et moins d'injections, mais il ne supprime pas la nécessité d'un suivi à vie.

Sources

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8. Pearson ER et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007. PMID: 17407387
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