Génétique et hérédité dans le diabète de type 2

Résumé

Le diabète de type 2 est fortement héréditaire, mais presque jamais monogénique. Les études de jumeaux donnent une héritabilité d'environ 72 % (intervalle de confiance à 95 %, IC, 61-78) [6], mais ce chiffre décrit la variation au sein d'une population et ne dit rien de la part génétique du risque d'une personne donnée. Le risque familial n'en reste pas moins un marqueur de risque peu coûteux et bien documenté : un parent atteint de diabète de type 2 double environ le risque dans les données de registre suédoises (risque relatif 2,03), deux parents atteints le multiplient par un peu plus de cinq et deux frères ou sœurs atteints par plus de trente [8].

La génétique est polygénique. L'une des plus grandes méta-analyses (Suzuki 2024) a identifié 1 289 signaux indépendants dans 611 loci chez plus de 2,5 millions de personnes [2]. Chaque variant a un effet faible, TCF7L2 étant le variant courant le plus puissant (risque relatif 1,45 pour les porteurs hétérozygotes et 2,41 pour les homozygotes dans le premier rapport) [4]. Les scores de risque polygénique (PRS) discriminent bien dans la population, avec une prévalence plus de neuf fois différente entre les groupes extrêmes [1], mais apportent peu à l'évaluation clinique du risque : l'aire sous la courbe (AUC) est passée de 0,74 à 0,75 lorsque 16 variants ont été ajoutés aux facteurs cliniques [10], et même les scores modernes n'apportent qu'un gain limité [12]. Les études randomisées sur des critères cliniques portant sur une prévention guidée par le PRS font défaut, et communiquer le risque génétique ne modifie pas les comportements [17]. Les interventions sur le mode de vie sont bénéfiques même en cas de risque génétique élevé [14, 15].

Le travail génétique cliniquement important concerne le petit groupe de diabète monogénique (moins de 5 % de l'ensemble des diabètes selon l'American Diabetes Association, ADA) [21]. Un diabète monogénique de type MODY (maturity-onset diabetes of the young) est suspecté en cas de début avant 35 ans, de parent diabétique, d'HbA1c inférieure à 58 mmol/mol, d'absence d'obésité et d'auto-anticorps négatifs, et conduit à un test génétique et à un conseil génétique [21, 22]. Le diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) se distingue du diabète de type 2 par les anticorps anti-GAD (GADA) et le peptide C [24]. Les conseils aux apparentés reposent sur les critères de dépistage de l'ADA, sur les programmes de modification du mode de vie (l'incidence a diminué de 58 % dans le Diabetes Prevention Program) [16] et, en cas de contexte familial atypique, sur l'investigation du type de diabète du patient index.

Contexte : ce que signifie l'hérédité

Trois notions souvent confondues

L'écart entre les lignes 1 et 3 fait partie de ce que l'on appelle « l'héritabilité manquante ». Les variants rares en expliquent une partie, mais lors du séquençage de l'exome de 20 791 cas et 24 440 témoins, les signaux géniques les plus forts pour les variants rares expliquaient au maximum 25 % de l'héritabilité des signaux courants les plus forts [18]. La composante héréditaire est donc répartie sur de très nombreux variants à faible effet et non concentrée sur quelques gènes.

Jumeaux et familles

Dans le consortium DISCOTWIN (34 166 paires de jumeaux de même sexe issues de sept pays européens, dont la Suède, et d'un pays australien, 13 970 paires monozygotes), la discordance pour le diabète de type 2 était de 5,1 % chez les paires monozygotes et de 8,0 % chez les paires dizygotes, et l'héritabilité dans la méta-analyse était de 72 % (IC à 95 % 61-78) [6]. Le fait que plus de 5 % des paires monozygotes soient discordantes (720 paires monozygotes discordantes ont été identifiées) montre que des facteurs non génétiques contribuent également [6].

Dans l'étude de Botnia (942 familles, 5 810 personnes), l'héritabilité était la plus élevée, 0,69, lorsque le début se situait entre 35 et 60 ans. Lorsque les patients dont le début allait jusqu'à 75 ans étaient inclus, elle tombait à 0,31 [7]. Ce schéma peut s'interpréter ainsi : un début tardif cumule davantage de contributions non génétiques, et un début plus précoce reflète plus souvent une composante génétique plus forte. Dans des cohortes suédoises et finlandaises (16 061 et 2 770 participants respectivement), les antécédents familiaux figuraient parmi les prédicteurs cliniques les plus forts du diabète futur, avec l'IMC, l'élévation des enzymes hépatiques, le tabagisme et la réduction de la sécrétion d'insuline [10].

Risque familial : ce que disent les chiffres

Données de registre suédoises et Framingham

Hemminki et al. ont relié le registre multigénérationnel suédois au registre suédois des hospitalisations et identifié 157 549 personnes prises en charge à l'hôpital pour un diabète de type 2 après l'âge de 39 ans. Parmi 27 895 de ces personnes de la génération des enfants, 27,9 % avaient un parent ou un frère ou une sœur également pris en charge pour un diabète de type 2 [8]. Risques relatifs (rapport d'incidence standardisé, SIR) selon le nombre et le type d'apparentés atteints :

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Figure : Risque relatif familial de diabète de type 2 en Suède. La valeur pour deux frères ou sœurs repose sur 30 familles et doit être lue comme une indication, non comme une estimation exacte.

Quatre points d'interprétation sont importants :

1. Les données de registre ne capturent que la maladie prise en charge. Le diagnostic repose sur les hospitalisations ; la maladie légère et non détectée manque donc chez les personnes index comme chez les apparentés, et les chiffres ne sont pas directement comparables à ceux d'études où tous ont été examinés. Dans la Framingham Offspring Study, où tous ont été examinés directement, l'odds ratio de diabète de type 2 était de 3,4 (IC à 95 % 2,3-4,9) en cas de diabète maternel, de 3,5 (2,3-5,2) en cas de diabète paternel et de 6,1 (2,9-13,0) lorsque les deux parents étaient diabétiques [9]. Les chiffres des deux études ne doivent pas être comparés directement, mais ils vont dans le même sens.
2. L'environnement partagé contribue, mais n'est pas l'explication principale. Le SIR entre conjoints était de 1,32, ce que les auteurs interprètent comme signifiant qu'environ un tiers de l'excès de risque dû à un parent atteint (2,03) pourrait s'expliquer par le mode de vie et l'environnement partagés. Les enfants adoptés n'avaient pas de risque accru lorsque les parents adoptifs étaient atteints (SIR 0,95), mais un SIR de 2,16 lorsque c'étaient les parents biologiques [8]. L'hérédité est donc réelle, et l'environnement partagé explique, selon les auteurs, une part plus faible de l'agrégation.
3. L'âge au début modifie le risque. Dans Framingham, les enfants de mères diabétiques avant l'âge de 50 ans avaient un odds ratio de 9,7 (4,3-22,0) pour le diabète de type 2. Les auteurs considèrent que cela est compatible avec une augmentation du risque par des expositions périnatales [9]. Dans les données suédoises, la dépendance à l'âge pour les frères et sœurs était modérée (SIR 2,95 à 40-49 ans contre 2,48 à 60-75 ans) [8].
4. L'interaction entre deux parents atteints est incertaine. Les données de Framingham appuyaient un modèle additif [9]. Dans le matériel suédois, le risque observé avec deux parents atteints (5,35) était plus proche du modèle multiplicatif (5,71) que du modèle additif (3,78) [8]. Pour le conseil, cela compte moins que le fait que le risque est fortement élevé.

La mère ou le père ? L'étude de Framingham a trouvé un risque équivalent de diabète de type 2 manifeste, mais le diabète maternel donnait un peu plus souvent une tolérance au glucose anormale [9]. Dans les données suédoises, les risques spécifiques selon le sexe ne différaient pas de manière significative [8]. En pratique, une mère atteinte et un père atteint sont traités de la même manière dans l'évaluation du risque.

Risque absolu et poids corporel

Les risques relatifs exagèrent l'importance d'une charge génétique ou familiale élevée pour une personne mince et jeune. Dans EPIC-InterAct (12 403 cas incidents parmi des participants européens), l'incidence à dix ans entre le quartile le plus bas et le plus élevé d'un score de risque génétique passait de 0,25 à 0,89 % chez les personnes de poids normal, mais de 4,22 à 7,99 % chez les personnes obèses [13]. L'obésité donnait donc un risque absolu supérieur à l'ensemble de l'étendue génétique chez les personnes de poids normal. La même étude a trouvé que l'effet génétique relatif était plus marqué chez les personnes plus jeunes et plus minces, et qu'il ne différait pas entre les personnes avec et sans antécédents familiaux, activité physique ou alimentation [13].

Architecture génétique

De TCF7L2 à plus de 600 loci

Les études d'association pangénomique (GWAS, voir aussi études d'association pangénomique) sont passées en moins de 20 ans d'une poignée de signaux à un très vaste matériel :

La plupart des signaux se situent en dehors des régions codantes : l'association n'a pu être attribuée à des variants codants que pour 18 gènes [1]. Les signaux sont enrichis dans la chromatine ouverte de plusieurs types cellulaires, dont les cellules bêta, les adipocytes, les cellules endothéliales et les cellules entéroendocrines [2]. Dans le Diabetes Prevention Program, le variant de TCF7L2 était lié à une sécrétion d'insuline réduite mais pas à une insulinorésistance accrue [5]. Voir aussi pancréas endocrine et homéostasie du glucose.

TCF7L2

TCF7L2 conserve l'effet le plus fort parmi les variants courants. Grant et al. ont trouvé que les porteurs de l'allèle de risque avaient un risque relatif de 1,45 (hétérozygotes) et de 2,41 (homozygotes) dans une cohorte islandaise, avec réplication dans des matériels danois et américains [4]. Dans le Diabetes Prevention Program (3 548 participants génotypés avec tolérance au glucose altérée), les porteurs du génotype TT en rs7903146 avaient un hazard ratio de 1,55 (IC à 95 % 1,20-2,01) pour la progression vers le diabète par rapport au génotype CC. L'effet était le plus marqué dans le groupe placebo (HR 1,81 ; 1,21-2,70) et le plus faible dans le groupe mode de vie (HR 1,15), mais l'interaction entre le génotype et l'intervention n'était pas statistiquement significative [5]. L'étude n'avait pas la puissance statistique pour montrer si le bénéfice de l'intervention différait selon les génotypes. Le variant de TCF7L2 était lié à la fonction des cellules bêta et non à l'insulinorésistance [5].

TCF7L2 entre dans les scores de risque mais n'a aucun rôle diagnostique ou thérapeutique en pratique clinique. L'association a aussi été décrite dans le LADA dans de petites études, mais pas dans la grande GWAS réalisée sur le LADA [24].

Variants rares

Le séquençage de l'exome (20 791 cas, 24 440 témoins) a identifié des signaux géniques pour des variants rares dans quatre gènes au seuil de signification à l'échelle de l'exome, dont une série de plus de 30 allèles protecteurs de SLC30A8. Les effets sont en règle générale faibles : pour des cibles médicamenteuses établies, 75 000 à 185 000 cas séquencés seraient nécessaires pour atteindre la signification à l'échelle de l'exome [18]. Les auteurs estiment que les variants rares sont un complément, et non un substitut, des scores de risque polygénique. Il n'existe donc pas de test génétique pour le diabète de type 2 courant qui guide la prise en charge. Le diabète monogénique est une voie distincte (voir ci-dessous).

Clusters mécanistiques et sous-types

Udler et al. ont regroupé 94 variants associés au diabète selon leur effet sur 47 caractéristiques liées au diabète et ont trouvé cinq clusters : deux avec fonction des cellules bêta altérée (séparés par une proinsuline élevée ou basse) et trois avec insulinorésistance (médiée par l'obésité, répartition adipeuse de type lipodystrophique et métabolisme lipidique hépatique perturbé). Les personnes atteintes de diabète de type 2 dans le décile le plus élevé d'un score de risque spécifique d'un cluster présentaient les phénotypes attendus, et environ 30 % de tous les individus se situaient dans le décile le plus élevé pour un cluster donné [19]. Dans Suzuki et al. (huit clusters), les scores spécifiques de cluster étaient liés à la maladie coronarienne, à l'artériopathie périphérique et à la néphropathie diabétique terminale dans plusieurs groupes d'origine, et les auteurs soulignent l'importance des processus liés à l'obésité pour les critères vasculaires [2].

Il s'agit d'une voie distincte, fondée sur le phénotype, différente de la classification en clusters d'ANDIS. Ahlqvist et al. ont réalisé une classification en clusters de 8 980 adultes nouvellement diagnostiqués en Scanie sur six variables cliniques (anticorps anti-GAD, âge, IMC, HbA1c, fonction des cellules bêta et insulinorésistance selon HOMA2) et ont trouvé cinq clusters reproductibles avec des risques de complications différents. Le cluster le plus insulinorésistant avait un risque plus élevé de néphropathie diabétique que les deux clusters les plus légers, et le cluster déficient en insuline le risque le plus élevé de rétinopathie, et les associations génétiques différaient de celles du diabète de type 2 traditionnel [20]. Les classifications en clusters sont des outils de recherche ; leur utilité clinique est décrite dans sous-types de diabète selon ANDIS.

Origine génétique

Les scores de risque construits à partir de GWAS européennes fonctionnent moins bien dans d'autres populations. Dans la plupart des GWAS, les participants européens dominent, et la prédiction suit la taille du matériel de GWAS pour le groupe concerné [3, 12]. Pour les scores spécifiques d'une origine, l'AUC incrémentale était de 0,07-0,14 chez les Européens et de 0,02-0,16 chez les Asiatiques de l'Est, mais de 0,02-0,04 chez les personnes d'origine africaine, latino-américaine ou sud-asiatique. Les scores construits à partir de plusieurs groupes d'origine amélioraient la prédiction, mais la performance variait : odds ratio par écart type 1,73 (origine africaine), 2,23 (sud-asiatique), 2,36 (européenne), 2,45 (est-asiatique) et 2,82 (latino-américaine) [12]. Une conclusion raisonnable pour une population suédoise multiculturelle est qu'un score construit à partir de données européennes peut être trompeur pour des patients d'autres origines. Sur l'origine ethnique et le risque au sens plus large, voir origine ethnique, âge et programmation précoce comme facteurs de risque de diabète.

Scores de risque polygénique (PRS)

Ce qu'est un PRS

Un PRS additionne l'effet de nombreux variants génétiques sur l'ensemble du génome, pondérés selon leurs effets dans les GWAS, en un seul chiffre qui classe les individus au sein d'une population. Il ne change pas au cours de la vie et n'est influencé ni par le stade de la maladie ni par le traitement.

Capacité de discrimination

Les PRS identifient donc de vraies différences de risque. La question est de savoir ce qu'ils apportent en plus de ce qui peut déjà être mesuré.

Apport à l'évaluation clinique du risque

Les résultats sont concordants : la génétique apporte un gain statistiquement significatif mais cliniquement faible. Un score clinique à neuf composantes (âge, sexe, diabète d'un parent, IMC, pression artérielle systolique, HDL, cholestérol total, triglycérides et glucose aléatoire) avait déjà un indice C de 0,83 chez les participants européens, et le PRS apportait donc quelque chose même au-delà du diabète d'un parent [12]. Un glucose élevé et un PRS élevé se renforçaient mutuellement : les participants européens ayant à la fois le tertile de PRS le plus élevé et un glucose aléatoire d'au moins 7,8 mmol/L (140 mg/dL) avaient un HR de 22,43 (15,61-32,21). Dans tous les groupes d'origine, les personnes normoglycémiques du tertile de PRS le plus élevé avaient un risque semblable à celui des personnes du tertile le plus bas avec un glucose aléatoire d'au moins 140 mg/dL [12].

Ce que le PRS peut et ne peut pas faire

Utilisations possibles (niveau recherche) :

• Détecter un risque élevé chez des personnes jeunes et minces avec peu de facteurs de risque cliniques. Une augmentation du PRS d'un écart type était associée à un début jusqu'à 2,3 ans plus précoce [12], et l'effet génétique relatif est plus marqué chez les plus jeunes et les plus minces [13]. Mais le risque absolu est faible dans ce groupe [13].
• Combiner avec la mesure du glucose. L'apport était le plus important chez les personnes à glucose élevé [12].
• Prédire les complications. Le PRS était associé à la rétinopathie (OR par écart type 1,28-1,57), à la néphropathie diabétique (1,25-1,58) et à l'insuffisance rénale terminale (1,44-1,87) [12]. Il n'a pas d'usage clinique établi.

Raisons de ne pas utiliser le PRS en soins courants aujourd'hui :

1. Faible apport. Voir le tableau ci-dessus.
2. Pas d'étude sur critères cliniques. Les études randomisées sur des critères cliniques portant sur une prévention guidée par le PRS font défaut, et des études en soins primaires viennent de démarrer [12]. Il n'existe aucune preuve qu'une prévention guidée par le PRS réduise la survenue du diabète par rapport à l'évaluation habituelle du risque.
3. Le comportement ne change pas. Dans une revue systématique avec méta-analyse selon la méthodologie Cochrane (18 études), l'information sur le risque fondé sur l'ADN n'influençait ni l'arrêt du tabac (OR 0,92 ; 0,63-1,35), ni l'alimentation (SMD 0,12 ; -0,00 à 0,24), ni l'activité physique (SMD -0,03 ; -0,13 à 0,08), et aucun effet délétère tel que l'anxiété ou la dépression n'était observé. Les preuves étaient de faible qualité. La conclusion des auteurs est que les estimations du risque génétique ne peuvent pas être justifiées par le fait qu'elles motiveraient un comportement réducteur de risque [17].
4. Origine génétique. Voir ci-dessus [3, 12].
5. Tests commerciaux. Aucune recommandation des Standards of Care 2026 de l'ADA ne préconise un test PRS pour le diabète de type 2 [21].
6. Risque de fausse réassurance. Un PRS bas ne remplace pas les conseils sur le mode de vie, puisque l'obésité donnait un risque absolu supérieur à l'ensemble de l'étendue génétique chez les personnes de poids normal [13].

La section de l'ADA sur le diagnostic et la classification recommande un test génétique pour le diabète monogénique et néonatal ainsi qu'un dépistage des auto-anticorps pour le diabète de type 1 présymptomatique, mais pas un score de risque polygénique pour le diabète de type 2 [21].

Interaction gène-mode de vie

Plusieurs grandes études montrent que le risque génétique et le mode de vie agissent indépendamment l'un de l'autre, ce qui est cliniquement central :

• Dans UK Biobank (339 003 personnes), le risque génétique et le mode de vie étaient des prédicteurs indépendants sans interaction. Un mode de vie défavorable dans le groupe à risque génétique élevé donnait un hazard ratio de 15,46 (10,82-22,08) pour le diabète par rapport à un mode de vie idéal et un risque génétique faible. Les auteurs concluent que des conseils sur le mode de vie devraient être donnés à tous, même si les personnes à haut risque peuvent être sélectionnées sur la base de la génétique [14].
• Dans le Diabetes Prevention Program, l'intervention sur le mode de vie était efficace même dans le quartile le plus élevé d'un score génétique (34 loci) [15]. L'étude initiale a réduit l'incidence de 58 % (IC à 95 % 48-66) avec le mode de vie et de 31 % (17-43) avec la metformine par rapport au placebo. Le NNT sur trois ans était de 6,9 pour le programme de mode de vie et de 13,9 pour la metformine [16].
• Dans EPIC-InterAct, il n'y avait pas d'interaction entre le score génétique et les antécédents familiaux, l'activité physique ou l'alimentation [13].

Conclusion : le risque génétique est un marqueur de probabilité, et le mode de vie reste la part modifiable. Rien ne soutient l'adaptation des conseils de mode de vie au génotype [14, 15, 17]. Voir prise en charge nutritionnelle du diabète de type 2, prise en charge du mode de vie dans l'obésité et prédiabète.

Distinction avec le diabète monogénique (MODY)

Pourquoi il est important de distinguer

Le diabète monogénique est causé par un seul variant dans un gène et se transmet le plus souvent sur le mode autosomique dominant. Selon l'ADA, le diabète monogénique concerne moins de 5 % de l'ensemble des personnes diabétiques [21], et selon l'International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), il représente 2,5 à 6 % des diabètes chez l'enfant [22]. Le problème est que la majorité des cas passent inaperçus : dans une étude britannique, on estimait que plus de 80 % de tous les cas de MODY n'avaient pas de diagnostic moléculaire, avec de grandes différences régionales dans le taux d'adressage [23]. Un diagnostic correct guide le traitement (aucun médicament dans le GCK-MODY, sulfamide hypoglycémiant dans le HNF1A- et le HNF4A-MODY) et conduit à l'identification des apparentés atteints [21, 22].

Éléments évocateurs

Éléments de l'ISPAD et de l'ADA, rassemblés :

flowchart TD
A["Personne diabétique<br>quel que soit l'âge actuel"] --> B["Diabète débuté<br>avant l'âge de 6 mois<br>selon l'anamnèse ?"]
B -->|Oui| C["Test génétique du<br>diabète néonatal"]
B -->|Non| D["Anticorps anti-GAD<br>si négatifs IA-2<br>ou ZnT8"]
D -->|Positifs| E["Diabète auto-immun<br>type 1 ou LADA<br>le peptide C guide le traitement"]
D -->|Négatifs| F["Éléments évocateurs de MODY ?<br>Début avant 35 ans<br>parent diabétique<br>pas d'obésité<br>HbA1c inférieure à 58 mmol/mol"]
F -->|Oui| G["Panel de diabète monogénique<br>par séquençage de nouvelle<br>génération et<br>conseil génétique"]
F -->|Non| H["Diabète de type 2<br>avec fond familial et<br>polygénique"]
G -->|Aucun variant| I["Classification incertaine<br>le jugement clinique guide<br>le traitement"]
G -->|Variant| J["Traitement spécifique du gène<br>et investigation familiale"]

Figure : Classification du diabète centrée sur les formes héréditaires, à partir de l'âge au début, des anticorps et du contexte familial. Établie d'après les Standards of Care 2026 de l'ADA, l'ISPAD 2022 et le consensus sur le LADA [21, 22, 24].

Les formes les plus fréquentes

Le diabète mitochondrial diffère des autres formes par son mode de transmission : les femmes transmettent le variant à tous leurs enfants (pénétrance variable), tandis que les hommes ne le transmettent pas [22]. Il n'est pas détecté par le panel standard de MODY mais nécessite une analyse de l'ADN mitochondrial. Le risque de 50 % qui s'applique aux formes autosomiques dominantes est donc erroné pour cette forme. L'hémochromatose héréditaire (HFE), la mucoviscidose et l'insulinorésistance sévère monogénique ou la lipodystrophie sont d'autres causes de diabète d'origine génétique qui sont investiguées comme diabète secondaire, voir diabète secondaire.

Pour en savoir plus : diabète monogénique (MODY), HNF1A- et HNF4A-MODY et GCK-MODY pendant la grossesse.

Traitement du HNF1A- et du HNF4A-MODY

Les doses ci-dessus concernent un HNF1A- ou HNF4A-MODY confirmé et ne constituent pas un point de départ pour le diabète de type 2 non compliqué.

Conseil génétique dans le diabète monogénique

L'ADA recommande une consultation auprès d'un centre de génétique du diabète et de conseil génétique, afin que la personne atteinte comprenne le mode de transmission et l'importance d'un diagnostic correct [21]. Le conseil doit comprendre le mode de transmission (risque de 50 % que l'enfant hérite d'un variant autosomique dominant, mais tous les enfants d'une femme porteuse d'un variant mitochondrial [22]), le test des apparentés et l'information sur la grossesse. Recommandations suédoises de la SFD et de la SFPED :

• GCK-MODY : Une glycémie plasmatique à jeun inférieure à 5,5 mmol/L exclut le diagnostic chez l'adulte. Les apparentés au premier degré devraient avoir une glycémie plasmatique à jeun, et un test génétique n'est recommandé que si la valeur dépasse 5,5 mmol/L ou si l'apparenté a déjà un diagnostic de diabète. Enregistrement dans le Registre national suédois du diabète (NDR). Pas de suivi sauf si un autre type de diabète est suspecté, car un type de diabète ne protège pas contre un autre [25]. En cas de glycémie nettement élevée (veineuse supérieure à 11,1 mmol/L ou capillaire supérieure à 12,2 mmol/L) ou d'HbA1c supérieure à 52 mmol/mol, un autre type de diabète doit être envisagé, avec auto-anticorps et peptide C. Le patient doit signaler le diagnostic lors de l'inscription en suivi de grossesse [25].
• HNF1A-MODY : Les apparentés au premier degré diabétiques se voient proposer un test de porteur. Chez les apparentés de plus de 55 ans sans diabète connu, la glycémie plasmatique à jeun et l'HbA1c suffisent. Tous les apparentés au premier degré de moins de 55 ans peuvent se voir proposer un test génétique après un entretien de conseil. Les porteurs sains sont suivis régulièrement jusqu'à environ 55 ans, et les enfants dont le statut de porteur est confirmé sont suivis à partir de 10 ans avec glycémie plasmatique, glycosurie et HbA1c annuelles [26]. Les familles sont invitées à consulter tôt en cas de glycémie plasmatique postprandiale supérieure à 11 mmol/L, un test de glucose est proposé tôt dans la grossesse aux femmes porteuses saines, et un traitement hypolipémiant est instauré avec les mêmes cibles de LDL que dans le diabète de type 2 [26].
• Dépistage en cascade : la demande d'examen devrait indiquer le variant exact du patient index, de sorte qu'une analyse ciblée des apparentés suffise [25, 26].
• Le test génétique d'enfants asymptomatiques soulève des questions éthiques qui devraient être discutées avec les titulaires de l'autorité parentale, en concertation avec un diabétologue pédiatre [25, 26].

Distinction avec le LADA

Le diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) représente 2 à 12 % des diabètes de l'adulte et est identifié par trois éléments : début après 30 ans, auto-anticorps associés au diabète et absence de besoin en insuline pendant les six premiers mois [24]. Les indices anamnestiques sont un âge inférieur à 50 ans, une auto-immunité personnelle ou familiale, un IMC inférieur à 25 et des symptômes aigus au début [24]. Les anticorps anti-GAD sont le marqueur le plus sensible (environ 90 % des patients LADA porteurs d'anticorps sont GADA-positifs) [24]. Le peptide C n'est interprété que si la glycémie est mesurée simultanément et se situe à environ 4,4-10 mmol/L (80-180 mg/dL) [24]. Dans le LADA, un sulfamide hypoglycémiant n'est pas recommandé [24], ce qui rend le diagnostic différentiel avec le HNF1A- et le HNF4A-MODY, où le sulfamide hypoglycémiant est le premier choix, déterminant pour le traitement.

Sources du tableau : [21, 22, 24]. Certaines personnes GADA-positives ont un diabète de type 2, et l'ADA met en garde contre le fait que des tests d'anticorps non validés peuvent conduire à une erreur de classification [21, 24]. C'est pourquoi l'accent est mis sur le peptide C. Le groupe de consensus a réparti les valeurs aléatoires de peptide C en trois niveaux : inférieur à 0,3 nmol/L (schéma insulinique multiple comme dans le type 1), 0,3-0,7 nmol/L (zone grise, algorithme du type 2 modifié et envisager l'insuline) et supérieur à 0,7 nmol/L (algorithme du type 2 modifié avec suivi du peptide C) [24]. Voir rapport peptide C/glucose, auto-anticorps en pratique clinique, auto-immunité dans le diabète de type 1 et diabète de type 1.

Les apparentés de personnes atteintes de diabète de type 1 ont un risque accru de type 1, mais environ 90 % de ceux qui développent un type 1 n'ont aucun apparenté connu. L'ADA recommande que le dépistage des auto-anticorps soit proposé aux apparentés et aux autres personnes à risque génétique élevé connu (recommandation 2.7) [21]. Il s'agit d'une autre question que celle qui concerne les apparentés de personnes atteintes de diabète de type 2.

Conseils lorsqu'un parent ou un frère ou une sœur est diabétique

Première question : quel diabète l'apparenté a-t-il ?

Le conseil est erroné si le diabète de l'apparenté n'est pas de type 2. Il faut donc s'enquérir de l'âge au début, du traitement (comprimés, insuline, alimentation), du poids au début, des autres personnes atteintes dans la famille, et de la réalisation éventuelle de tests d'anticorps ou de tests génétiques chez l'apparenté. Un frère ou une sœur avec un diabète de type 1, un parent avec un MODY ou un apparenté avec un diabète secondaire donnent d'autres conseils que le type 2. En cas de doute, l'organigramme ci-dessus s'applique.

Stratification du risque selon le contexte familial

La différence entre les mesures (SIR, OR) tient à la conception des études et ne doit pas être interprétée comme un classement quantitatif des contextes familiaux.

flowchart TD
A["Apparenté au premier degré<br>d'une personne avec<br>diabète de type 2"] --> B["Contexte familial atypique ?<br>Début avant 35 ans<br>plusieurs générations<br>pas d'obésité"]
B -->|Oui| C["Investiguer le type de diabète<br>du cas index et envisager<br>un test génétique du MODY"]
B -->|Non| D["IMC de 25 ou plus ?<br>23 ou plus en cas<br>d'origine asiatique"]
D -->|Oui| E["Tester l'HbA1c ou la<br>glycémie à jeun maintenant"]
D -->|Non| F["Tester à partir de<br>35 ans"]
E --> G["Résultat"]
F --> G
G -->|Normal| H["Répéter le test<br>au moins tous les 3 ans"]
G -->|Prédiabète| I["Tester chaque année et proposer un<br>programme structuré de mode de vie"]
G -->|Diabète| J["Investiguer et traiter<br>selon la prise en charge du diabète"]

Figure : Conseils et prélèvements chez les apparentés au premier degré. Les intervalles de test et les seuils d'IMC suivent les Standards of Care 2026 de l'ADA, tableau 2.5 [21].

Ce qui peut être dit au patient

Le conseil peut s'appuyer sur cinq faits documentés :

1. Les antécédents familiaux multiplient le risque par environ deux à cinq, selon le nombre d'apparentés atteints [8, 9]. C'est une probabilité accrue et non une fatalité.
2. Une partie de l'agrégation familiale tient à l'environnement partagé. Les conjoints de personnes diabétiques ont eux-mêmes un risque 1,32 fois plus élevé [8]. L'alimentation, l'exercice et le poids au sein de la famille font donc partie de la gestion du risque.
3. Les modifications du mode de vie fonctionnent même en cas de risque génétique élevé. Dans le Diabetes Prevention Program, le programme de mode de vie a réduit l'incidence de 58 % [16], et l'effet persistait dans le quartile le plus élevé de risque génétique [15]. L'étude n'avait pas la puissance statistique pour montrer si le bénéfice différait selon les génotypes : le hazard ratio du génotype TT était de 1,81 dans le groupe placebo, de 1,62 dans le groupe metformine et de 1,15 dans le groupe mode de vie, et l'interaction n'était pas statistiquement significative [5].
4. L'obésité est souvent plus importante que les gènes en chiffres absolus. Le risque à dix ans était de 4 à 8 % en cas d'obésité mais inférieur à 1 % chez les personnes de poids normal, quelle que soit la charge génétique [13].
5. Des prélèvements réguliers détectent la maladie tôt. Les intervalles de l'ADA sont d'au moins tous les trois ans, et annuels en cas de prédiabète [21]. Voir HbA1c et charge orale en glucose.

À éviter : (a) promettre que la maladie peut être totalement évitée, (b) décrire la maladie comme inévitable, (c) renvoyer à des tests génétiques commerciaux comme base de décision ou (d) culpabiliser les apparentés.

Outils au cabinet

• Les calculateurs du site pour FINDRISC et le questionnaire de risque de diabète de l'ADA prennent en compte les antécédents familiaux ainsi que l'âge, le poids corporel et le mode de vie. La version FINDRISC du site comporte 0-26 points avec l'hérédité (jusqu'à 5 points) et le sexe, et a des seuils différents de ceux du score original. Le score finlandais original (0-20 points, sans antécédents familiaux) avait au seuil de 9 points une sensibilité de 0,78 et 0,81, une spécificité de 0,77 et 0,76 et une valeur prédictive positive de 0,13 et 0,05 pour le diabète traité par médicaments dans les cohortes de 1987 et de 1992, avec respectivement 10 et 5 ans de suivi [28]. Le score est un premier filtre avant les prélèvements et non une méthode diagnostique.
• IMC et tour de taille. Voir syndrome métabolique.
• HOMA-IR pour estimer l'insulinorésistance. Voir insulinorésistance.
• Glycémie à jeun, HbA1c et, si nécessaire, HGPO. Voir diabète de type 2 en soins primaires.

Facteurs de risque modifiables souvent partagés au sein des familles

L'environnement partagé dans une famille regroupe plusieurs facteurs modifiables. Ils sont traités dans des articles distincts : inactivité physique et sédentarité, manque de sommeil et travail posté, stress et troubles psychiques, alcool, tabac et snus, médicaments provoquant une hyperglycémie et facteurs socio-économiques. Le poids corporel et son fond héréditaire sont décrits dans obésité : génétique, formes monogéniques et syndromiques. Le tabagisme était fortement héréditaire dans le matériel de Botnia (h² 0,57-0,59) et l'activité physique faiblement (0,16-0,18) [7], ce qui illustre que l'agrégation familiale n'est pas la même chose que le risque génétique.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Héritabilité manquante. L'héritabilité sur puce des variants courants est d'environ 18 % (environ la moitié des estimations issues des jumeaux) alors que les études de jumeaux donnent environ 72 % [1, 6]. La cause n'est pas élucidée. Les données d'exome montrent que les variants codants rares n'en expliquent qu'une faible part [18], et les données de registre suggèrent une contribution de l'environnement partagé [8].
• Prévention fondée sur le PRS. Il existe une forte justification biologique, mais les études randomisées sur des critères cliniques portant sur une prévention guidée par le PRS font défaut, et des évaluations en soins primaires sont en cours [12]. La valeur clinique est donc non démontrée.
• Sous-types génétiques et choix thérapeutique. Les clusters fondés sur la génétique [19, 2] ou sur des données cliniques [20] fournissent une information pronostique, mais une modification du traitement fondée sur les clusters n'a pas été démontrée comme améliorant les résultats dans des études prospectives.
• Origine génétique. Les preuves sont surtout européennes. Les scores construits sur des données européennes fonctionnent moins bien dans les autres groupes d'origine (AUC incrémentale 0,02-0,04 chez les origines africaine, latino-américaine et sud-asiatique contre 0,07-0,14 chez les Européens). Les scores multi-origines ont réduit l'écart mais la performance variait : odds ratio par écart type 1,73 (africain), 2,23 (sud-asiatique), 2,36 (européen), 2,45 (est-asiatique) et 2,82 (latino-américain) [12].
• Le LADA comme concept. L'ADA classe toute destruction auto-immune des cellules bêta comme diabète de type 1, mais accepte le terme LADA en pratique clinique. Les tests d'anticorps non validés peuvent conduire à un diagnostic erroné de diabète de type 2 [21].
• Prévalence du MODY. Les chiffres varient selon les études : 2,5 à 6 % des diabètes chez l'enfant selon l'ISPAD [22], 2 à 2,5 % selon le résumé de la SFPED [27] et plus de 80 % non diagnostiqués au Royaume-Uni en 2010 [23]. Des données de prévalence suédoises fiables pour les adultes font défaut dans la littérature citée.
• Épigénétique et programmation précoce. Les enfants de mères avec un début précoce de diabète avaient un risque particulièrement élevé dans Framingham [9], ce qui évoque des expositions périnatales. Le domaine est traité dans origine ethnique, âge et programmation précoce.

Disponibilité en Suède

• L'investigation d'un diabète monogénique suspecté peut être réalisée avec un panel fondé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) dans un nombre croissant de laboratoires en Suède. Le centre d'Exeter pour le diabète monogénique reçoit des échantillons, et une investigation urgente peut être réalisée en cas de diabète néonatal. Tous les enfants qui développent un diabète en Suède se voient proposer une analyse des auto-anticorps via l'étude BDD (Better Diabetes Diagnosis), et en cas d'anticorps négatifs, en particulier sans acidocétose, un diabète monogénique devrait être investigué. La BDD a élaboré avec Exeter un calculateur pédiatrique de MODY [27].
• Il existe un groupe de collaboration national réunissant diabétologues pédiatres, diabétologues d'adultes et généticiens cliniques, qui a élaboré du matériel pour le GCK-MODY, le HNF1A-MODY et le HNF4A-MODY [26, 27]. L'ADA recommande une consultation auprès d'un centre spécialisé en génétique du diabète [21].
• Les conseils de prélèvement pour les apparentés dans cet article suivent les Standards of Care 2026 de l'ADA [21]. Les recommandations nationales de Socialstyrelsen (Office national suédois de la santé et des affaires sociales) pour la prise en charge du diabète et les programmes de soins régionaux peuvent avoir d'autres seuils et intervalles, et doivent être comparés au programme de soins local en vigueur.
• Le test génétique pour le choix des médicaments est un autre domaine, voir pharmacogénomique en pratique clinique.

La disponibilité, les voies d'adressage et la prise en charge changent souvent ; vérifier l'état actuel auprès de l'unité régionale de diabétologie et de la génétique clinique.

Résumé pratique pour le cabinet

Sources

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2. Suzuki K, Hatzikotoulas K, Southam L et al. Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature 2024. PMID: 38374256
3. Mahajan A, Spracklen CN, Zhang W et al. Multi-ancestry genetic study of type 2 diabetes highlights the power of diverse populations for discovery and translation. Nature Genetics 2022. PMID: 35551307
4. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nature Genetics 2006. PMID: 16415884
5. Florez JC, Jablonski KA, Bayley N et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. New England Journal of Medicine 2006. PMID: 16855264
6. Willemsen G, Ward KJ, Bell CG et al. The concordance and heritability of type 2 diabetes in 34,166 twin pairs from international twin registers: the Discordant Twin (DISCOTWIN) Consortium. Twin Research and Human Genetics 2015. PMID: 26678054
7. Almgren P, Lehtovirta M, Isomaa B et al. Heritability and familiality of type 2 diabetes and related quantitative traits in the Botnia Study. Diabetologia 2011. PMID: 21826484
8. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. Familial risks for type 2 diabetes in Sweden. Diabetes Care 2010. PMID: 19903751
9. Meigs JB, Cupples LA, Wilson PW. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000. PMID: 11118026
10. Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P et al. Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008. PMID: 19020324
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12. Huerta-Chagoya A, Kim J, Mandla R et al. Multi-ancestry polygenic risk scores for the prediction of type 2 diabetes and complications in diverse ancestries. Lancet Diabetes and Endocrinology 2026. PMID: 42061389
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14. Said MA, Verweij N, van der Harst P. Associations of combined genetic and lifestyle risks with incident cardiovascular disease and diabetes in the UK Biobank Study. JAMA Cardiology 2018. PMID: 29955826
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25. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, GCK-MODY (MODY2). 2023.
26. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) och Svensk Förening för Pediatrisk Endokrinologi och diabetes (SFPED). Information till läkare och diabetessjuksköterskor: monogen diabetes, HNF1A-MODY (MODY3). 2024.
27. Carlsson A, Sundberg F för SFPED. Monogen diabetes: sammanfattning av kapitel 4 i ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022 med kommentar för svenska förhållanden. 2024.
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