Médicaments à l'origine d'hyperglycémie et de diabète

Résumé

Les médicaments peuvent déclencher un diabète, révéler un diabète jusque-là inapparent ou aggraver un diabète connu. Les mécanismes sont une diminution de la sensibilité à l'insuline, une diminution de la sécrétion d'insuline, une destruction auto-immune des cellules bêta et une augmentation de la production de glucose [1-4]. Des données randomisées avec le diabète comme critère de jugement existent pour les statines, les antihypertenseurs, la niacine et, pour le tacrolimus, par comparaison avec la ciclosporine. Pour les antipsychotiques, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les médicaments contre le VIH et de nombreux médicaments anticancéreux, le profil de risque repose sur des études de courte durée, des cohortes, des résumés des caractéristiques du produit (RCP) et la pharmacovigilance [1-4, 8, 14, 20].

Ordre de grandeur du risque relatif (RR) de diabète incident par rapport au placebo ou au témoin : statine d'intensité faible ou modérée 1,10 et statine de haute intensité 1,36 [8], thiazidique 1,20 et bêtabloquant 1,48 [14], niacine 1,34 [12]. Le tacrolimus a entraîné un diabète insulinorequérant presque deux fois plus souvent que la ciclosporine (RR 1,86) [26]. Parmi les antipsychotiques, la clozapine et l'olanzapine sont ceux qui élèvent le plus la glycémie [20]. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires provoquent rarement (environ 0,4 à 0,9 %) mais alors un diabète par carence insulinique d'installation rapide, souvent avec acidocétose [30, 33]. L'alpélisib a provoqué une hyperglycémie chez 68,6 % des patients dans les études d'enregistrement [43].

Règles de décision :

• N'arrêtez pas un traitement nécessaire (statine, traitement antirétroviral, immunosuppression, traitement anticancéreux) en raison d'une élévation légère ou modérée de la glycémie. Le bénéfice l'emporte en règle générale sur le risque, et la contribution des statines au risque de diabète est déjà incluse dans l'effet net sur le risque cardiovasculaire [8, 9, 10]. En cas d'hyperglycémie marquée, d'acidocétose ou de grade 3 ou plus, les règles du RCP sur l'interruption ou la réduction de dose s'appliquent (alpélisib, pasiréotide, inhibiteurs de points de contrôle) [35, 43, 45].
• Mesurer au bon moment : après le déjeuner en cas de prednisolone en dose matinale [1], avec l'olanzapine au début, après 12 semaines puis chaque année [22], avec l'alpélisib aux semaines 1, 2, 4, 6 et 8 puis chaque mois [43].
• Avec les inhibiteurs de points de contrôle : glycémie en cas de symptômes, insuline d'emblée, pas de corticoïde à forte dose contre le diabète, et la poursuite de l'immunothérapie est souvent possible lorsque le métabolisme est stable [33, 35].
• En cas d'hypertension chez une personne à risque élevé de diabète, on choisit un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou un inhibiteur calcique avant un bêtabloquant et un thiazidique, sauf si une autre indication s'y oppose [1, 14, 15].

Contexte et délimitation

Les schémas d'insuline, les doses de glucocorticoïdes et l'effet sur le poids sont décrits de façon approfondie dans diabète induit par les corticoïdes, diabète secondaire, diabète après transplantation et prise de poids d'origine médicamenteuse. Les glucocorticoïdes ne sont donc présentés ici que brièvement, afin que la comparaison entre les classes médicamenteuses soit complète.

Trois notions doivent être distinguées :

• Hyperglycémie sans diabète : élévation transitoire de la glycémie qui disparaît à l'arrêt du médicament ou à la réduction de la dose.
• Diabète d'origine médicamenteuse : valeurs de glycémie remplissant les critères diagnostiques (HbA1c, glycémie plasmatique, épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale, HGPO) avec un lien temporel avec le médicament. Il est souvent impossible de déterminer si le médicament a créé la maladie ou seulement révélé une maladie qui serait apparue de toute façon [1].
• Aggravation du contrôle glycémique chez une personne atteinte de diabète connu : le médicament modifie le besoin de traitement hypoglycémiant sans que le diagnostic change [8].

La fréquence réelle est inconnue. Les raisons en sont le petit nombre et la petite taille des études, le caractère souvent transitoire de l'hyperglycémie, le fait que le diabète d'origine médicamenteuse ne se distingue pas cliniquement des autres diabètes et que la glycémie est rarement mesurée de façon systématique [1]. Le délai entre le début du traitement et l'hyperglycémie varie de quelques jours (alpélisib, médiane de 15 jours) à plusieurs années [1, 43]. Les décisions concernant les médicaments doivent donc s'appuyer sur des comparaisons randomisées lorsqu'elles existent et, sinon, sur une présentation transparente de l'incertitude.

Le risque lié aux médicaments doit être mis en balance avec le risque propre au patient : un âge plus élevé, un IMC plus élevé, un prédiabète, des antécédents familiaux et un diabète gestationnel antérieur augmentent la vulnérabilité à presque toutes les classes médicamenteuses ci-dessous. Voir génétique et hérédité du diabète de type 2 et origine ethnique, âge et programmation précoce. Les scores de risque comme FINDRISC donnent une idée du risque de base.

Mécanismes et ampleur du risque en un coup d'œil

Risque relatif dans les données randomisées

La figure résume les risques relatifs de diabète incident là où des études randomisées comparent au placebo ou au témoin, avec l'intervalle de confiance (IC) à 95 %. Les barres proviennent de populations, de durées de suivi et de définitions diagnostiques différentes et doivent être lues comme un ordre de grandeur, non comme un classement exact.

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Figure : Risque relatif de diabète incident par rapport au placebo ou au témoin. Statines selon une méta-analyse sur données individuelles d'études contrôlées par placebo, la haute intensité reposant sur deux études [8]. Antihypertenseurs selon une méta-analyse en réseau sur données individuelles de 22 études [14]. Niacine selon une méta-analyse de 11 études [12].

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes sont la cause médicamenteuse la plus fréquente et sont décrits de façon approfondie dans l'article sur le diabète induit par les corticoïdes. Ce qui est nécessaire pour la comparaison :

• La fréquence chez les personnes sans diabète connu est élevée : dans une méta-analyse du traitement glucocorticoïde systémique, 32,3 % ont présenté une hyperglycémie et 18,6 % un diabète persistant [1, 6], et parmi les patients hospitalisés recevant de fortes doses, 56 % ont atteint une glycémie de 11,1 mmol/L ou plus [1].
• Le profil est postprandial. La glycémie après le déjeuner offre la sensibilité diagnostique la plus élevée avec les préparations d'action intermédiaire comme la prednisolone, et la glycémie à jeun seule passe donc à côté de nombreux cas. La dexaméthasone a une durée d'action plus longue et entraîne une période plus prolongée de glycémie élevée [1].
• Le risque augmente avec la dose et l'exposition. Le traitement intraveineux a donné un risque plus élevé que le traitement oral (odds ratio, OR, 2,39, IC à 95 % 1,16-4,91) dans une revue systématique citée dans [1].
• Les glucocorticoïdes inhalés ont aussi leur importance. Dans une cohorte canadienne de 388 584 personnes atteintes d'une maladie respiratoire, l'utilisation actuelle augmentait le risque de diabète de 34 % (RR 1,34, IC à 95 % 1,29-1,39) et le risque de progression vers l'insuline autant (RR 1,34, 1,17-1,53). À des doses équivalant à 1 000 µg de fluticasone par jour ou plus, le RR de diabète était de 1,64 (1,52-1,76) [7].
• Les données sur les objectifs de traitement et la stratégie hypoglycémiante sont faibles. La recommandation britannique des Joint British Diabetes Societies (JBDS) repose sur un consensus et les meilleures pratiques, et Aberer et al. constatent que des recommandations sur les objectifs et la prise en charge font défaut, en partie faute de données suffisantes [5, 6]. Les équivalences de doses figurent dans corticoïdes : aide-mémoire et dans le calculateur de conversion des corticoïdes.

Thiazidiques et diurétiques apparentés

Données randomisées. Dans la méta-analyse sur données individuelles de 22 études, les thiazidiques ont augmenté le risque de diabète de type 2 incident par rapport au placebo (RR 1,20, IC à 95 % 1,07-1,35) [14]. Dans ALLHAT, la glycémie à jeun a le plus augmenté sous chlortalidone (+0,47 mmol/L après deux ans, contre +0,31 mmol/L sous amlodipine et +0,19 mmol/L sous lisinopril), et l'odds ratio de survenue d'un diabète par rapport à la chlortalidone était de 0,55 (0,43-0,70) pour le lisinopril et de 0,73 (0,58-0,91) pour l'amlodipine [16]. Après deux ans, 7,5 % du groupe chlortalidone, 5,6 % du groupe amlodipine et 4,3 % du groupe lisinopril avaient développé un diabète [17].

Mécanisme. L'hypokaliémie est associée à l'élévation de la glycémie. Dans une synthèse de 59 études et 83 bras thiazidiques, la corrélation entre la variation de la kaliémie et celle de la glycémie était de -0,54 (IC à 95 % -0,67 à -0,36), ce qui soutient l'hypothèse sans prouver la causalité [18]. Les mécanismes additionnels sont l'augmentation des acides gras libres et la diminution de la sensibilité à l'insuline [1].

Importance pronostique. Le diabète associé aux thiazidiques semble avoir une moindre importance cardiovasculaire que le diabète survenant sous d'autres médicaments antihypertenseurs. Dans le suivi d'ALLHAT (suivi total moyen de 6,9 ans), la mortalité cardiovasculaire chez les patients traités par chlortalidone avec un diabète incident, comparée à celle des patients sans diabète, avait un hazard ratio (HR) de 1,04 (0,74-1,47), tandis que les HR des groupes sous amlodipine et lisinopril se situaient entre 1,22 et 1,53 pour la mortalité cardiovasculaire, totale et non cardiovasculaire [17]. L'étude est post hoc et ne montre pas que l'hyperglycémie induite par les thiazidiques est sans danger, mais elle plaide contre le fait de renoncer aux bénéfices des thiazidiques en cas d'élévation modérée de la glycémie.

En pratique. La dose est maintenue aussi basse que l'effet le permet, et la kaliémie est contrôlée et corrigée [1, 18]. Chez les patients présentant un prédiabète ou un syndrome métabolique (syndrome métabolique), un IEC, un ARA II ou un inhibiteur calcique peut être envisagé en première intention [1, 14]. Voir hypertension artérielle dans le diabète et diurétiques. Les données comparatives entre thiazidiques individuels, par exemple la bendroflumétiazide, font défaut.

Bêtabloquants

Données randomisées. Les bêtabloquants ont augmenté le risque par rapport au placebo avec un RR de 1,48 (IC à 95 % 1,27-1,72), l'augmentation la plus importante parmi les cinq classes d'antihypertenseurs [14]. Une méta-analyse plus ancienne de 12 études randomisées incluant 94 492 patients hypertendus a trouvé un RR de 1,22 (1,12-1,33) par rapport à un autre traitement non diurétique. Le risque était le plus élevé avec l'aténolol, chez les sujets âgés et en cas d'IMC élevé ou de glycémie à jeun élevée au départ, et les bêtabloquants n'ont pas réduit la mortalité ni le nombre d'infarctus du myocarde dans cette population [15].

Différences entre les molécules. Dans l'étude GEMINI (1 235 participants atteints de diabète de type 2 et d'hypertension, déjà traités par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, SRAA), le carvédilol (6,25-25 mg deux fois par jour) a été comparé au tartrate de métoprolol (50-200 mg deux fois par jour). L'HbA1c a augmenté de 0,15 point de pourcentage sous métoprolol mais pas sous carvédilol (+0,02), la sensibilité à l'insuline s'est améliorée sous carvédilol et la progression vers la microalbuminurie était de 6,4 % contre 10,3 % [19]. Cela montre que les bêtabloquants vasodilatateurs diffèrent, mais l'étude était courte (35 semaines), avait des critères biochimiques et portait sur le tartrate de métoprolol. Le résultat ne peut pas être transposé sans réserve à la forme à libération prolongée, le succinate de métoprolol [19]. Jain et Lai indiquent que les bêtabloquants non sélectifs, par exemple le propranolol, s'opposent à la vasodilatation et donc à la captation du glucose dans les tissus [1]. Il n'existe pas de données randomisées comparatives entre bêtabloquants individuels avec le diabète comme critère de jugement.

En pratique. Les bêtabloquants ont des indications solides, par exemple dans l'insuffisance cardiaque, les arythmies et après un infarctus du myocarde, où les effets métaboliques doivent rarement décider du choix (traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque). En cas d'hypertension non compliquée chez une personne à risque élevé de diabète, les bêtabloquants, en particulier associés à un thiazidique, constituent un moins bon choix de première intention [14, 15]. Le contexte figure dans antihypertenseurs et hypertension artérielle.

Statines (et niacine)

Les statines entraînent une augmentation légère et dose-dépendante des diagnostics de diabète, bien établie mais faible par rapport au bénéfice cardiovasculaire.

Intensité des statines. L'intensité indique de combien la dose abaisse en moyenne le LDL-cholestérol : haute intensité au moins 50 %, modérée 30-49 % et faible moins de 30 %. Cette classification provient de la recommandation américaine sur le cholestérol (American Heart Association et American College of Cardiology, AHA/ACC) [51] et c'est celle qu'utilise la Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration [8]. Les réponses individuelles varient.

Les autres molécules et doses, notamment la pravastatine, figurent dans le tableau de la recommandation sur l'intensité des statines [51].

Apport de la méta-analyse sur données individuelles. La différence absolue entre les études de haute et de faible intensité tenait surtout à la fréquence de mesure de l'HbA1c au cours des études, et non au médicament : dans les études de haute intensité, l'HbA1c était mesurée plus souvent, ce qui a produit davantage de diagnostics dans les deux bras [8]. La glycémie moyenne a augmenté de 0,04 mmol/L et l'HbA1c de 0,06-0,08 point de pourcentage [8]. Environ 62 % des nouveaux diagnostics de diabète sont survenus chez des personnes qui, dès l'inclusion, se situaient dans le quartile supérieur de glycémie, et les effets relatifs étaient similaires dans les différents sous-groupes et au fil du temps [8]. Les auteurs concluent que les éventuelles conséquences cardiovasculaires défavorables de l'élévation de la glycémie sont déjà incluses dans l'effet net observé dans les études, et qu'il n'y a aucun avantage à mesurer systématiquement la glycémie ou l'HbA1c après l'instauration d'une statine pour comparer à la valeur initiale [8].

Différences entre les molécules. Jain et Lai citent l'étude LODESTAR comme source de la plus grande fréquence de diabète incident avec la rosuvastatine qu'avec l'atorvastatine (9,5 % contre 7,7 %, OR 1,25, IC à 95 % 1,02-1,53) [1]. LODESTAR était une étude randomisée portant sur 4 400 patients atteints de maladie coronarienne dont le critère de jugement principal était les événements cardiovasculaires, et non le diabète [50]. Le chiffre sur le diabète est donc une comparaison isolée pour laquelle l'étude n'a pas été conçue, et la revue ne présente pas de comparaisons randomisées entre différentes statines avec le diabète comme critère principal [1]. Selon la même revue, la pitavastatine et la pravastatine avaient un effet minime sur la glycémie et l'HbA1c chez les personnes atteintes de diabète avéré. Le passage à une statine moins puissante ou à une dose plus faible ne doit être envisagé qu'après avoir pesé le bénéfice de la baisse du LDL [1]. La simvastatine relève du même effet de classe.

Résumé des caractéristiques du produit. Le texte de l'atorvastatine indique que certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe, élèvent la glycémie, que les patients à risque (glycémie à jeun 5,6-6,9 mmol/L, IMC supérieur à 30 kg/m², triglycérides élevés ou hypertension) doivent être suivis cliniquement et biologiquement, et que le risque est compensé par la réduction du risque vasculaire et n'est pas une raison d'interrompre le traitement. L'hyperglycémie est mentionnée comme effet indésirable fréquent [13].

Niacine. Dans une méta-analyse de 11 études randomisées (26 340 personnes), la niacine a donné un RR de 1,34 (1,21-1,49) de diabète incident indépendamment du traitement de fond par statine, ce qui correspond à un cas supplémentaire pour 43 patients traités pendant 5 ans [12]. Comme la niacine n'a pas de bénéfice additionnel démontré en plus d'une statine, le risque est ici plus difficile à justifier que pour les statines [1].

Conseil pratique : prescrire une statine en fonction du risque cardiovasculaire et des recommandations sur les lipides, ne pas l'arrêter en raison d'un prédiabète ou d'une faible élévation de l'HbA1c [8, 13], et dépister le diabète selon la routine habituelle (prédiabète). Voir aussi hypercholestérolémie et diabète et prévention cardiovasculaire.

Antipsychotiques

Différences entre les molécules. Pillinger et al. ont analysé 100 études randomisées incluant 25 952 participants (médiane de 6 semaines) et classé 18 molécules. Par rapport au placebo, la clozapine a augmenté la glycémie à jeun de 1,05 mmol/L (IC à 95 % 0,41-1,70) et le poids de 3,01 kg, tandis que l'olanzapine, comme la clozapine, avait le profil métabolique le plus défavorable. Pour l'amisulpride, l'asénapine, le sertindole, la ziprasidone, le brexpiprazole, la quétiapine, la rispéridone/palipéridone, l'aripiprazole, l'halopéridol, la cariprazine et l'ilopéridone, il n'y avait pas de preuve solide de modification, et la lurasidone abaissait la glycémie (-0,29 mmol/L) [20]. Rummel-Kluge et al. ont constaté que l'olanzapine élevait la glycémie davantage que l'amisulpride, l'aripiprazole, la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone, sans différence par rapport à la clozapine [21].

Facteurs prédictifs et incertitude des données. Un poids initial plus élevé et le sexe masculin prédisaient une plus forte élévation de la glycémie, et l'amélioration des symptômes allait de pair avec la prise de poids [20]. La confiance dans les comparaisons est faible : la certitude des preuves était faible ou très faible pour 86 % des comparaisons portant sur la glycémie, et les études duraient de 2 à 13 semaines (médiane de 6), de sorte que l'effet d'un traitement au long cours n'est pas éclairé [20]. Les auteurs de l'article soulignent que le choix de la molécule doit être individuel, la clozapine et l'olanzapine figurant parmi les molécules les plus efficaces [20]. La régulation de la glycémie est en outre altérée chez de nombreuses personnes atteintes de psychose avant même le traitement antipsychotique [20], voir stress et troubles psychiques comme facteur de risque.

Résumé des caractéristiques du produit. Pour Zyprexa (olanzapine), l'élévation de la glycémie est indiquée comme effet indésirable fréquent et la survenue ou l'aggravation d'un diabète, parfois avec acidocétose ou coma, comme peu fréquente, avec quelques décès. Le suivi recommandé comprend la glycémie au début, après 12 semaines puis chaque année, et le poids au début, après 4, 8 et 12 semaines puis chaque trimestre. Chez les patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque, un contrôle régulier de la glycémie est recommandé [22].

Traitement. La metformine et les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) ont été étudiés. Dans une étude randomisée portant sur 103 patients présentant un prédiabète et un surpoids sous clozapine ou olanzapine, le liraglutide pendant 16 semaines a permis une tolérance normale au glucose chez 63,8 % contre 16,0 % sous placebo et une perte de poids de 5,3 kg [23]. Dans une méta-analyse en réseau de 95 études avec le poids corporel comme critère principal, le sémaglutide (-10,98 kg, 3 études), le liraglutide (-5,43 kg, 2 études), le topiramate (-3,95 kg, 5 études) et la metformine (-3,86 kg, 16 études) étaient les plus efficaces contre la prise de poids liée aux antipsychotiques, avec une certitude des preuves modérée [24]. Les données pour le sémaglutide et le liraglutide reposent donc sur peu d'études et concernent le poids, non la glycémie. Voir aussi prise de poids d'origine médicamenteuse, antipsychotiques et psychoses et schizophrénie.

Inhibiteurs de la calcineurine et inhibiteurs de mTOR

Tacrolimus et ciclosporine. Dans une méta-analyse de 56 publications, un diabète incident est survenu chez 13,4 % des patients après une transplantation d'organe solide, avec une fréquence plus élevée sous tacrolimus que sous ciclosporine (16,6 % contre 9,8 %). Dans 16 comparaisons randomisées, le diabète insulinorequérant était plus fréquent sous tacrolimus (10,4 % contre 4,5 %) [25]. Webster et al. ont synthétisé 30 études (4 102 transplantés rénaux) : le tacrolimus a donné un RR de 1,86 (1,11-3,09) de diabète insulinorequérant à un an, mais aussi moins de rejets et de pertes de greffon. Pour 100 patients recevant du tacrolimus plutôt que de la ciclosporine la première année, 12 rejets et 2 pertes de greffon étaient évités, tandis que cinq patients de plus développaient un diabète insulinorequérant. L'excès de diabète augmentait avec la concentration de tacrolimus (P = 0,003) [26].

Le RCP d'Advagraf (tacrolimus) indique que le diabète sucré et les états hyperglycémiques surviennent chez plus de 10 % des patients [27].

Sirolimus et évérolimus. L'hyperglycémie fait partie des effets indésirables les plus fréquents du sirolimus (Rapamune), et dans une étude où les patients sont passés du tacrolimus au sirolimus, davantage ont développé un diabète de novo (18,3 % contre 5,6 %, sans correction pour les comparaisons multiples) [28]. L'évérolimus (Afinitor) provoque une hyperglycémie très fréquente et un diabète fréquent. Le RCP recommande la glycémie à jeun avant le traitement puis régulièrement, plus souvent en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments diabétogènes [44].

Mesures. Des changements tardifs d'immunosuppression peuvent atténuer le diabète post-transplantation (PTDM), mais le bénéfice pour le contrôle glycémique doit être mis en balance avec les risques à long terme pour le greffon [29]. Le consensus de 2024 décrit quelques options : dans une étude randomisée portant sur 128 transplantés rénaux à risque élevé de PTDM, le tacrolimus avec maintien du corticoïde a donné le meilleur équilibre entre diabète et rejet, le passage du tacrolimus à la ciclosporine a amélioré la glycémie dans une étude randomisée de 87 patients sans augmentation du rejet, le bélatacept est une alternative acceptable chez les patients à faible risque immunologique, et l'association d'un inhibiteur de la calcineurine et d'un inhibiteur de mTOR n'a pas donné significativement plus de PTDM que l'inhibiteur de la calcineurine avec un agent antiprolifératif (RR 1,16, 0,97-1,38, 13 études) [29]. Des compléments figurent dans diabète après transplantation, traitement immunosuppresseur et transplantation rénale.

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires

Ici le mécanisme diffère : le médicament provoque rarement mais gravement un diabète auto-immun par carence insulinique, semblable au diabète de type 1 fulminant.

Particularités. L'HbA1c est souvent modérément élevée malgré une hyperglycémie marquée, car l'évolution est rapide. Les auto-anticorps du diabète sont absents chez 47 à 60 % des patients, de sorte que leur absence n'exclut pas le diagnostic [31, 32]. Le diabète a été décrit presque exclusivement avec le blocage de PD-1/PD-L1 (87 cas sur 91, 96 %). Seuls trois cas ont été observés sous anti-CTLA-4 en monothérapie, et tous avaient été préalablement traités [31], et les recommandations françaises indiquent que le diabète n'a pas été rapporté avec l'anti-CTLA-4 [33]. Le diabète est en règle générale permanent, et il n'existe pas de données publiées sur une rémission après l'arrêt de l'immunothérapie [33].

Prise en charge (selon les recommandations de la société française d'endocrinologie, la recommandation de l'American Society of Clinical Oncology [ASCO] et le RCP) [33, 34, 35] :

• En cas de soif, de polyurie, d'amaigrissement ou de symptômes d'acidocétose chez un patient sous anti-PD-1 ou anti-PD-L1 : mesurer immédiatement la glycémie et l'HbA1c en cas de valeur pathologique. Rechercher en premier lieu les anticorps dirigés contre la décarboxylase de l'acide glutamique (GAD), puis ceux dirigés contre l'antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2) et le transporteur de zinc 8 (ZnT8). L'imagerie du pancréas n'est pas recommandée au moment du diagnostic [33].
• Traiter l'acidocétose selon le protocole habituel (acidocétose diabétique). Instaurer au plus vite une insulinothérapie à doses multiples. L'objectif est une HbA1c inférieure à 8,0 %. Un corticoïde n'est pas indiqué, car son efficacité fait défaut [33]. Voir diabète de type 1 fulminant et auto-immunité dans le diabète de type 1.
• Le pembrolizumab (Keytruda) est suspendu en cas de diabète de type 1 avec hyperglycémie de grade 3 ou plus ou acidocétose, jusqu'à l'obtention d'un contrôle métabolique [35]. Les recommandations françaises considèrent que le diabète n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement et que, dans les cas sévères, celui-ci peut être suspendu quelques jours [33]. L'ASCO recommande l'arrêt définitif en cas de toxicité de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal [34].
• Les patients doivent être informés des premiers signes du diabète et de l'acidocétose. En cas de diabète déjà connu sous anti-PD-1 ou anti-PD-L1, une autosurveillance plus fréquente est suggérée [33]. L'intérêt d'une mesure systématique de la glycémie avant chaque cycle est débattu : de Filette et al. la préconisent, mais citent une analyse rétrospective qui n'a pas trouvé que la glycémie à jeun prédit la survenue [31].
• La gradation de l'hyperglycémie selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) figure dans le calculateur des effets indésirables immunologiques endocriniens. Le contexte figure dans principes de l'immunothérapie anticancéreuse.

Médicaments contre le VIH

Inhibiteurs de protéase. Dans une cohorte de cinq ans portant sur 221 patients, le traitement par inhibiteur de protéase était associé de façon indépendante à l'hyperglycémie (IRR ajusté 5,0, IC à 95 % 1,3-19,4) [37]. Le RCP du lopinavir/ritonavir (Kaletra) indique les troubles de la glycémie, y compris le diabète sucré, comme effet indésirable fréquent, et renvoie aux recommandations établies pour le suivi de la glycémie et des lipides [42]. Le mécanisme est l'insulinorésistance, notamment par l'inhibition du transport via le transporteur de glucose 4 (GLUT4) [1].

Analogues nucléosidiques. Dans la cohorte D:A:D (33 389 patients, 744 cas de diabète, 5,72 pour 1 000 personnes-années), ce n'étaient pas les inhibiteurs de protéase mais l'exposition à la stavudine, à la zidovudine et à la didanosine qui avait l'association la plus forte avec le diabète, et l'association persistait après ajustement pour la lipodystrophie, ce qui a été interprété comme une toxicité mitochondriale directe [38]. Ces molécules ne figurent pas dans les schémas de première intention de la recommandation de l'European AIDS Clinical Society (EACS) [41].

Inhibiteurs de l'intégrase. Dans NA-ACCORD (22 884 personnes), le risque de diabète comparé à un début par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) était de HR 1,17 (0,92-1,48) pour les inhibiteurs de l'intégrase et de 1,27 (1,07-1,51) pour les inhibiteurs de protéase, et l'association pour les inhibiteurs de l'intégrase disparaissait lorsque la prise de poids à 12 mois était prise en compte (HR 1,03) [39]. Dans une étude de changement de traitement chez des patients déjà traités aux États-Unis et au Canada, le passage d'un inhibiteur de protéase à un inhibiteur de l'intégrase a donné un HR de 1,38 (1,06-1,80) pour le diabète, surtout pendant les deux premières années (HR 1,67, 1,21-2,30), tandis que le passage d'un INNTI n'augmentait pas le risque (HR 1,10, 0,87-1,39) [40].

Recommandation. La version 13.0 de l'EACS renforce le suivi régulier de la glycémie et de l'HbA1c, note que les schémas de traitement antirétroviral (TARV) peuvent influencer la glycémie, indique la metformine comme premier choix et souligne avec prudence un lien possible entre les inhibiteurs de l'intégrase de deuxième génération et une détérioration du contrôle glycémique, dans l'attente de davantage de données [41]. Les schémas de première intention chez l'adulte infecté par le VIH-1 sont le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) ou le ténofovir alafénamide (TAF) associé à la lamivudine ou à l'emtricitabine (XTC) et au dolutégravir, au bictégravir ou à la doravirine, ou la bithérapie XTC plus dolutégravir [41]. Les inhibiteurs de protéase n'en font pas partie, et l'interprétation est que le risque d'hyperglycémie liée aux inhibiteurs de protéase concerne désormais surtout les patients déjà traités. Voir traitement antirétroviral du VIH et infection par le VIH.

Médicaments anticancéreux et traitements hormonaux

Dans les études sur le Piqray, la valeur initiale prédisait le risque : prédiabète, diabète, IMC élevé ou âge élevé entraînaient davantage d'hyperglycémie [43]. L'optimisation du contrôle glycémique avant le début fait donc partie de la préparation. En cas de cancer avancé, Jain et Lai proposent des objectifs glycémiques plus souples (par exemple HbA1c inférieure à 8 %), l'insuline en cas d'hyperglycémie non contrôlée et la prudence avec les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2 ; risque d'acidocétose euglycémique), les sulfonylurées (prise alimentaire irrégulière) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (diminution de l'appétit et perte de poids) [1].

Le traitement par alpélisib est ajusté uniquement selon la glycémie à jeun (plasma ou sang). L'insuline pendant 1-2 jours peut être utilisée en cas d'élévation marquée, mais n'est, selon le RCP, pas nécessaire dans la plupart des cas, car l'alpélisib a une demi-vie courte et les valeurs de glycémie se normalisent après l'interruption [43].

Un avis auprès d'un diabétologue ou d'un médecin expérimenté dans l'hyperglycémie doit toujours être demandé en cas de diabète, et est recommandé en cas de prédiabète, de glycémie à jeun supérieure à 13,9 mmol/L, d'IMC de 30 ou plus ou d'âge de 75 ans ou plus [43].

Pour le pasiréotide, un traitement hypoglycémiant est instauré ou ajusté selon les recommandations établies, la dose est réduite ou le traitement interrompu si l'hyperglycémie reste non contrôlée malgré le traitement, et une acidocétose peut survenir même sans diabète préalable. En cas d'HbA1c supérieure à 8 % sous traitement antidiabétique en cours, la prise en charge du diabète est intensifiée avant le début et pendant le traitement [45].

Autres médicaments

• Fluoroquinolones. Chez les patients diabétiques, la lévofloxacine, la ciprofloxacine et la moxifloxacine ont donné un risque plus élevé de dysglycémie sévère que les macrolides : pour l'hyperglycémie, AOR 1,75 (1,12-2,73), 1,87 (1,20-2,93) et 2,48 (1,50-4,12) respectivement, et le risque d'hypoglycémie était également accru [46]. La conséquence est que la glycémie est suivie pendant le traitement chez un patient diabétique et qu'une dysglycémie est envisagée en cas de variation inattendue de la glycémie.
• Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). Les RCP du pégfilgrastim (Neulasta) et du filgrastim (Zarzio) n'indiquent pas l'hyperglycémie comme effet indésirable, et un lien entre le G-CSF et l'hyperglycémie n'est pas établi [48, 49]. Une élévation de la glycémie chez des patients cancéreux recevant du G-CSF est donc d'abord explorée en fonction de la chimiothérapie concomitante, du glucocorticoïde et de la maladie sous-jacente.
• Téprotumumab (inhibiteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1, IGF-1, dans l'orbitopathie de Basedow). Dans une étude contrôlée par placebo, l'hyperglycémie était un effet indésirable rapporté chez 8 %, et 63 % des patients avaient déjà un diabète. Dans une étude observationnelle, l'HbA1c a augmenté en moyenne de 0,5 point de pourcentage après trois mois, et 52 % ont présenté une hyperglycémie [1]. Il n'existe pas de recommandation. La proposition est de contrôler l'HbA1c et la glycémie à jeun avant le début, d'optimiser l'HbA1c à moins de 7 % chez les personnes diabétiques et de recontrôler l'HbA1c dans les 12 semaines [1].
• Sympathomimétiques et autres substances. Le RCP de l'insuline glargine (Lantus) cite les corticoïdes, les diurétiques, les sympathomimétiques (par exemple le salbutamol et la terbutaline), les hormones thyroïdiennes, les antipsychotiques atypiques (clozapine, olanzapine), les inhibiteurs de protéase, le danazol, le diazoxide, le glucagon, l'isoniazide, les œstrogènes et les progestatifs, les dérivés de la phénothiazine et l'hormone de croissance parmi les substances qui diminuent l'effet hypoglycémiant de l'insuline [55].
• Autres médicaments cités dans les revues. Les revues mentionnent en outre, entre autres, la phénytoïne, la pentamidine, le diazoxide, l'interféron alfa, l'hormone de croissance et les contraceptifs oraux riches en œstrogènes comme causes possibles [1, 4]. Les données reposent principalement sur des rapports de cas et la pharmacovigilance, et des signaux de pharmacovigilance ont aussi été observés pour plusieurs substances sans mécanisme biologique connu, ce qui nécessite une confirmation [2].

Dépendance à la dose et à l'exposition

Évaluer le bénéfice par rapport au risque

Cinq questions déterminent la décision :

1. L'indication est-elle solide ? Statine en cas de maladie cardiovasculaire avérée, traitement antirétroviral, immunosuppression après transplantation et traitement oncologique ont une indication solide et sont rarement arrêtés en raison de la glycémie.
2. Quel est le risque absolu par rapport au bénéfice ? Statines : un diagnostic de diabète supplémentaire pour 255 patients traités pendant 4 ans [9], et avec la dose intensive comparée à la dose modérée 2,0 cas de diabète supplémentaires contre 6,5 événements cardiovasculaires en moins pour 1 000 patients-années [10]. Tacrolimus à la place de la ciclosporine : cinq patients de plus avec un diabète insulinorequérant mais douze rejets de moins et deux pertes de greffon de moins pour 100 patients [26]. Antipsychotiques : les plus efficaces sont aussi les plus lourds sur le plan métabolique, et dans des études en population, le traitement, surtout par clozapine, a été associé à une mortalité totale et cardiaque plus faible qu'en l'absence de traitement [20].
3. Existe-t-il des alternatives à moindre risque ? Hypertension (IEC, ARA II ou inhibiteur calcique [14]), antipsychotiques (aripiprazole, lurasidone, ziprasidone [20]), statine (puissance ou dose plus faible si le bénéfice est marginal [1]).
4. Qui est le patient ? Prédiabète, âge élevé, poids élevé, sexe masculin (antipsychotiques [20]), antécédents familiaux et tolérance au glucose antérieurement altérée augmentent le risque [1]. Chez les personnes dont les valeurs initiales sont proches du seuil diagnostique survient l'essentiel des diagnostics liés aux statines [8].
5. L'hyperglycémie peut-elle être prise en charge sans modifier le médicament ? C'est le plus souvent la bonne stratégie lorsque l'indication est solide [1].

flowchart TD
A["Hyperglycémie ou aggravation<br>du contrôle glycémique sous<br>traitement médicamenteux"] --> B["Signes de carence insulinique aiguë<br>acidocétose, soif marquée<br>ou amaigrissement ?"]
B -->|Oui| C["Prise en charge urgente<br>insuline et liquides<br>Rechercher inhibiteurs de points de contrôle<br>pasiréotide ou alpélisib"]
B -->|Non| D["Confirmer le diabète<br>HbA1c, glycémie à jeun<br>ou HGPO<br>Mesurer aussi après les repas"]
D --> E["Lien temporel et dose-dépendance<br>avec le médicament<br>Autre explication exclue ?"]
E -->|Improbable| F["Explorer comme un<br>diabète habituel"]
E -->|Probable| G["Le médicament est-il nécessaire<br>pour la maladie sous-jacente ?"]
G -->|Non| H["Arrêter ou remplacer par<br>une alternative à moindre risque"]
G -->|Oui| I["Existe-t-il une alternative ou<br>une dose plus faible avec un<br>bénéfice comparable ?"]
I -->|Oui| J["Remplacer ou réduire la dose<br>en concertation avec le<br>spécialiste prescripteur"]
I -->|Non| K["Poursuivre le médicament et<br>traiter l'hyperglycémie<br>En cas d'hyperglycémie marquée<br>suivre les règles du RCP<br>sur l'interruption<br>ou la réduction de dose"]
J --> L["Suivre la glycémie et l'HbA1c<br>Réduire les antidiabétiques<br>lorsque le médicament est réduit"]
K --> L
H --> L

Figure : Démarche décisionnelle en cas d'hyperglycémie d'origine médicamenteuse suspectée. Fondée sur des revues et des RCP [1, 33, 43, 45].

Suivi

Un contrôle régulier de la glycémie pendant les premiers mois est le plus important pour les médicaments à début rapide (alpélisib, pasiréotide, inhibiteurs de points de contrôle, glucocorticoïdes) et le plus parcimonieux pour les statines, pour lesquelles un contrôle précoce ne fournit pas de comparaison informative [8, 43, 45]. Voir aussi diabète de type 2 en soins primaires.

Traitement de l'hyperglycémie d'origine médicamenteuse

Règle générale : le mécanisme dominant guide le choix, et l'insuline est souvent l'option la plus flexible lorsque les niveaux de glycémie varient avec la dose du médicament. L'état des connaissances repose pour l'essentiel sur des revues et des consensus [1, 29].

Médicaments hypoglycémiants : dose et ajustement en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. La metformine est le premier choix pour plusieurs des facteurs déclenchants ci-dessus, mais la fonction rénale détermine si et comment elle peut être administrée.

La metformine est en outre contre-indiquée en cas d'acidose métabolique aiguë, dans les situations pouvant altérer aigûment la fonction rénale (déshydratation, infection sévère, choc, produit de contraste iodé par voie intravasculaire), en cas d'hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent) et en cas d'intoxication alcoolique aiguë [53]. La déshydratation, l'infection et la diminution des apports par voie orale sont fréquentes pendant le traitement anticancéreux et après une transplantation, et la metformine est alors temporairement suspendue. L'adaptation posologique rénale d'autres médicaments est décrite dans posologie des médicaments dans l'insuffisance rénale.

Insuline en cas de traitement glucocorticoïde. Les doses concernent la posologie initiale et sont ajustées selon les valeurs de glycémie. Des schémas pratiques en service d'hospitalisation figurent dans insulinothérapie en service d'hospitalisation.

Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). De rares cas d'acidocétose ont été rapportés sous inhibiteurs du SGLT2, dans plusieurs cas avec une glycémie seulement modérément élevée (inférieure à 14 mmol/L). L'acidocétose doit être évaluée en cas de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales, de soif, de dyspnée, de confusion ou de fatigue inhabituelle, quelle que soit la valeur de la glycémie. Le traitement est interrompu en cas d'hospitalisation pour une chirurgie majeure ou une maladie aiguë grave. Le risque est plus élevé en cas de faible réserve en cellules bêta, d'apport alimentaire limité, de déshydratation, de diminution de la dose d'insuline et de maladie aiguë [54]. Les infections génitales sont les effets indésirables les plus fréquents [54]. En cas de cancer et chez les patients immunodéprimés, la dapagliflozine et les autres molécules de la classe sont donc utilisées de façon restrictive [1].

La prise en charge globale du diabète de type 2 de novo figure dans traitement médicamenteux de première ligne du diabète de type 2 et insulinothérapie dans le diabète de type 2. L'hyperglycémie régresse souvent après l'arrêt du médicament, par exemple la glycémie à jeun est revenue à sa valeur initiale chez 95 % après l'arrêt de l'alpélisib [43], mais pas dans le diabète lié à l'immunothérapie [33]. Les critères de rémission figurent dans rémission du diabète de type 2. Chez les personnes âgées et fragiles, les objectifs et les médicaments sont adaptés selon diabète chez les personnes âgées et fragiles.

Situations particulières

• Diabète déjà connu. Les médicaments aggravent le contrôle glycémique : les statines ont donné un RR de 1,10-1,24 d'aggravation de la glycémie [8], les glucocorticoïdes inhalés un RR de 1,34 de progression vers l'insuline [7], et les bêtabloquants diffèrent par leur effet sur l'HbA1c (GEMINI) [19]. Établir un plan de mesures plus fréquentes et d'ajustement des doses avant de commencer le traitement.
• Transplantation. Le choix des médicaments hypoglycémiants chez les transplantés est décrit dans le consensus sur le PTDM [29] et dans l'article sur le diabète après transplantation. Voir aussi transplantation rénale.
• Cancer. Les objectifs et la méthode sont adaptés au pronostic et à l'appétit ; l'insuline est souvent l'option la plus sûre en cas d'hyperglycémie rapide [1].
• Maladie psychique. Le choix et le changement de molécule se font en concertation avec le psychiatre. La prise de poids et l'hyperglycémie doivent être traitées tôt, car elles peuvent conduire à une mauvaise observance [1], et le suivi de la glycémie et du poids suit le RCP [22].
• Âge élevé. Les effets relatifs des statines étaient similaires dans les différents sous-groupes [8], mais le risque de diabète était le plus élevé dans les études avec des participants plus âgés [9]. L'aténolol et l'âge élevé renforçaient le risque lié aux bêtabloquants [15].
• Grossesse et planification de l'accouchement. Les corticoïdes anténataux (par exemple la bétaméthasone) en cas de menace d'accouchement prématuré aggravent le contrôle glycémique chez les femmes enceintes atteintes de diabète gestationnel. L'hyperglycémie apparaît après 9-16 heures, culmine pendant 24-72 heures et peut persister jusqu'à 5 jours. Parmi celles qui utilisaient déjà de l'insuline, 67-88 % ont dû augmenter la dose (augmentation moyenne de 47-91 %), et parmi celles traitées par le régime alimentaire ou des médicaments oraux, 13-91 % ont débuté l'insuline. Les données sont hétérogènes et principalement observationnelles [52]. Les bêta-mimétiques (salbutamol, terbutaline) sont cités dans le RCP de l'insuline parmi les substances qui diminuent l'effet de l'insuline [55]. Voir diabète gestationnel et diabète de type 1 et de type 2 pendant la grossesse.
• Enfants et adolescents. L'asparaginase (Spectrila) dans la leucémie aiguë lymphoblastique provoque très fréquemment une hyperglycémie, le plus souvent transitoire. L'acidocétose est rare, un corticoïde concomitant y contribue, et la glycémie dans le sérum et l'urine doit être suivie régulièrement [56]. L'olanzapine n'est pas recommandée avant 18 ans, et la prise de poids ainsi que les modifications des lipides et de la prolactine sont plus importantes chez les adolescents que chez les adultes [22]. La sécurité et l'efficacité du tacrolimus (Advagraf) chez les personnes de moins de 18 ans n'ont pas été établies [27].
• Insuffisance rénale ou hépatique. La metformine est contre-indiquée si le DFGe est inférieur à 30 mL/min et en cas d'insuffisance hépatique, et la dose est limitée si le DFGe est de 30-59 (tableau ci-dessus) [53]. Le besoin en insuline peut diminuer en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, ce qui augmente le risque d'hypoglycémie lorsque l'insuline est administrée pour une hyperglycémie d'origine médicamenteuse [55]. Chez les personnes âgées ayant une insuffisance rénale, le besoin en insuline peut diminuer progressivement [55].

Points controversés et lacunes des connaissances

• Cause et lien. Le support génétique des statines (variants de HMGCR) plaide pour un mécanisme cible, mais l'ampleur dans le cas individuel est faible et l'augmentation de l'HbA1c est en moyenne de 0,06-0,08 point de pourcentage [8, 11].
• Le diabète associé aux thiazidiques est-il inoffensif ? Le suivi d'ALLHAT indique une moindre importance pronostique, mais les données sont post hoc [17]. En même temps, les études randomisées montrent malgré tout une élévation réelle de la glycémie [14, 16].
• Antipsychotiques : efficacité et métabolisme sont liés. L'amélioration des symptômes allait de pair avec la prise de poids, et les auteurs n'ont pas pu déterminer s'il s'agit d'un lien intrinsèque ou s'il tient à l'observance [20].
• Mesure systématique de la glycémie sous inhibiteurs de points de contrôle. Les recommandations divergent. Les recommandations françaises préconisent l'éducation et la mesure en cas de symptômes, et de Filette suggère une mesure avant chaque dose [31, 33].
• Inhibiteurs de l'intégrase. Le lien semble médié par la prise de poids chez les patients naïfs de TARV mais persiste après le passage d'un inhibiteur de protéase indépendamment du poids, et l'EACS s'exprime avec prudence [39, 40, 41].
• G-CSF. Aucun lien établi (voir ci-dessus).
• Le consensus est souvent de faible qualité. L'ASCO repose sur 175 études mais les recommandations reposent principalement sur un consensus d'experts, et la recommandation de la JBDS et la revue sur les corticoïdes manquent de données randomisées pour les objectifs glycémiques [5, 6, 34].

Disponibilité en Suède

Les informations sur la posologie, le suivi et les fréquences ci-dessus proviennent de RCP approuvés par l'EMA et de FASS (atorvastatine). Les RCP étant souvent révisés, la version en vigueur doit être vérifiée dans FASS. La disponibilité et le remboursement de chaque médicament changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de TLV et de Läkemedelsverket (l'Agence suédoise des produits médicinaux). Aucun programme de soins national suédois d'ensemble sur l'hyperglycémie d'origine médicamenteuse n'a pu être identifié. La prise en charge suit donc le RCP, les recommandations régionales et les documents internationaux présentés ici. Le contexte sur les autres causes de diabète figure dans diabète secondaire, et la classification en sous-types pouvant aider à identifier les cas d'origine médicamenteuse est décrite dans sous-types de diabète selon ANDIS.

Sources

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42. Kaletra (lopinavir/ritonavir). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
43. Piqray (alpelisib). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
44. Afinitor (everolimus). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
45. Signifor (pasireotid). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
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53. Janumet (sitagliptin/metformin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4.
54. Forxiga (dapagliflozin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.4 och 4.8.
55. Lantus (insulin glargin). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.2 och 4.5.
56. Spectrila (asparaginas). Produktresumé (EMA), avsnitt 4.1, 4.4 och 4.8.