Diabète de type 1 fulminant : diagnostic et traitement

Résumé

Le diabète de type 1 fulminant est un phénotype rare de diabète de type 1 dans lequel la fonction des cellules bêta disparaît presque complètement en quelques jours, voire en une semaine environ. Il doit être évoqué devant une hyperglycémie majeure de découverte récente avec cétose ou acidocétose après seulement quelques jours de symptômes, en particulier lorsque l'HbA1c est anormalement basse au regard de la glycémie plasmatique. Le diagnostic repose sur les critères japonais : cétose ou acidocétose survenant peu après le début des symptômes, glycémie plasmatique d'au moins 16,0 mmol/L associée à une HbA1c inférieure à 8,7 %, ainsi qu'un peptide C à jeun inférieur à 0,10 nmol/L et un peptide C stimulé inférieur à 0,17 nmol/L, ou un peptide C urinaire inférieur à 10 µg/24 h [1]. L'absence d'auto-anticorps anti-îlots, l'élévation des enzymes pancréatiques et des symptômes pseudo-grippaux ou digestifs préalables étayent le diagnostic, mais ne sont pas obligatoires.

La prise en charge aiguë est déterminée par la présence d'une acidocétose diabétique, et non par la confirmation préalable du diabète de type 1 fulminant. Il faut traiter immédiatement par remplissage vasculaire, insuline et potassium selon un protocole établi d'acidocétose. Il ne faut pas attendre le dosage du peptide C ni celui des auto-anticorps. Après correction de l'acidocétose, une insulinothérapie intensive à vie est nécessaire. Aucune phase de rémission cliniquement significative n'est habituellement attendue. La mesure continue du glucose doit être proposée précocement, et une administration automatisée d'insuline est souvent appropriée en raison de la variabilité glycémique marquée et du risque d'hypoglycémie.

Une vigilance particulière s'impose pendant la grossesse, sous traitement par inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1 et après un DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), car une carence insulinique fulminante ou d'allure fulminante survient dans ces situations. Dans les séries asiatiques, la forme associée à la grossesse s'est accompagnée d'une mortalité fœtale très élevée. En cas de diabète induit par l'immunothérapie, une atteinte thyroïdienne, hypophysaire et surrénalienne concomitante doit être recherchée.

Contexte et épidémiologie

Le diabète de type 1 fulminant a été décrit comme un phénotype clinique distinct en 2000. Sa caractéristique définitoire n'est pas seulement la rapidité d'installation du diabète, mais une perte exceptionnellement rapide et quasi totale de la sécrétion endogène d'insuline. La discordance typique entre une glycémie plasmatique très élevée et une HbA1c seulement légèrement augmentée montre que l'hyperglycémie s'est installée en peu de temps. Une valeur de peptide C concomitante très basse montre que la carence insulinique est déjà presque complète [2].

L'affection a surtout été étudiée au Japon, en Chine et en Corée. Dans une enquête nationale japonaise, ce phénotype représentait 19,4 % des cas de diabète de type 1 dans les hôpitaux participants et environ 20 % des diabètes de type 1 révélés par une cétose. Sur 161 patients identifiés, 147 étaient des adultes et 14 des enfants ou adolescents, ce qui illustre la nette prédominance adulte dans les séries japonaises initiales [3]. Le nombre estimé de patients au Japon a été évalué entre 5 000 et 7 000 [4].

Les données de prévalence dépendent fortement du dénominateur. Dans une étude multicentrique coréenne, 3,2 % des patients ayant un diabète de type 1 de découverte récente présentaient une forme fulminante, soit 14,6 % de ceux révélés par une cétose [5]. Dans un registre multicentrique chinois, 53 cas ont été identifiés parmi 1 583 personnes atteintes de diabète de type 1, soit environ 3 % [6]. Une cohorte du Qatar a retrouvé six cas parmi 242 patients présentant un diabète de type 1 de découverte récente avec acidocétose diabétique, soit 2,5 %. Les patients atteints de la forme fulminante y étaient étonnamment jeunes, avec un âge médian de 4 ans, mais le nombre de cas était faible [7].

Le diabète de type 1 fulminant est rare dans les populations européennes, et son incidence en Suède n'est pas établie. Le diagnostic risque donc d'être méconnu. L'origine ethnique ne doit pas servir à écarter cette affection. Des cas surviennent en dehors de l'Asie de l'Est, et un phénotype d'allure fulminante s'observe sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, indépendamment de l'origine ethnique [2].

La classification internationale du diabète n'est pas totalement homogène. Ce phénotype a traditionnellement été rattaché au diabète de type 1 idiopathique, car les auto-anticorps anti-îlots sont habituellement absents, mais des données immunologiques et histopathologiques montrent que cela ne signifie pas que la maladie soit non immunologique. En pratique clinique, il est plus utile de documenter à la fois le phénotype et l'éventuel facteur déclenchant, par exemple :

• Diabète de type 1 fulminant selon les critères diagnostiques.
• Carence insulinique associée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, de phénotype fulminant.
• Diabète de type 1 fulminant associé à la grossesse.
• Diabète de type 1 fulminant après un DRESS.

Physiopathologie

Destruction rapide et irréversible des cellules bêta

Dans le diabète de type 1 auto-immun classique, la masse de cellules bêta diminue habituellement sur une période prolongée. Dans le diabète de type 1 fulminant, cette perte se produit en quelques jours ou semaines. Il en résulte une sécrétion d'insuline très faible ou indosable dès la première présentation clinique. Dans un registre chinois, la valeur médiane du peptide C à jeun était de 0,01 nmol/L et celle du peptide C postprandial de 0,02 nmol/L. Cette faible sécrétion persistait après un an de suivi [6].

La cause n'est pas entièrement élucidée. Le modèle le plus admis associe une susceptibilité génétique, un facteur déclenchant environnemental et une réponse immunitaire innée et à médiation cellulaire fortement accélérée. L'haplotype HLA-DRB104:05-DQB104:01 est associé au diabète de type 1 fulminant dans les populations japonaises, tandis que le profil génétique de la forme associée à la grossesse diffère en partie [8]. Le typage HLA n'a toutefois aucune place établie dans le diagnostic de routine.

Infection et activation immunitaire

Une fièvre, des symptômes respiratoires ou des symptômes digestifs préalables sont fréquents. Dans l'enquête nationale japonaise, les symptômes pseudo-grippaux étaient nettement plus fréquents dans la forme fulminante que dans le diabète de type 1 auto-immun classique [3]. Les entérovirus, les herpèsvirus et d'autres virus ont été proposés comme facteurs déclenchants, mais un prélèvement viral positif n'est ni nécessaire ni diagnostique.

Du tissu pancréatique provenant de trois patients décédés peu après le début de la maladie a montré une protéine entérovirale, une infiltration par des lymphocytes T et des macrophages ainsi qu'une forte expression d'interféron gamma et de la chimiokine CXCL10 dans les îlots. Ces données étayent un modèle dans lequel l'infection virale active un circuit inflammatoire médié par CXCL10 et CXCR3 qui recrute rapidement des cellules immunitaires cytotoxiques et amplifie la lésion des cellules bêta [9]. Des analyses protéomiques d'îlots inflammés ont également mis en évidence des protéines liées à la migration des lymphocytes T CD8 positifs, aux macrophages, à l'immunité innée et à la signalisation antivirale [10]. Ces séries sont de petite taille et montrent une plausibilité biologique, et non que tous les cas soient dus à un entérovirus.

Atteinte pancréatique exocrine

Une élévation de l'amylase, de la lipase, de l'élastase 1 ou d'autres enzymes pancréatiques est fréquente. Cela suggère que le processus n'est pas strictement limité aux cellules bêta. Associée à des douleurs abdominales, cette élévation peut conduire au diagnostic erroné de pancréatite aiguë. Une élévation enzymatique sans anomalies typiques en imagerie ni douleur caractéristique ne suffit pas pour poser le diagnostic de pancréatite.

Dans une petite étude, l'IRM de diffusion a montré des valeurs d'ADC (apparent diffusion coefficient) pancréatiques plus basses chez les patients atteints de diabète de type 1 fulminant que chez les témoins, probablement en lien avec l'inflammation aiguë. La sensibilité était de 86 % et la spécificité de 71 % [11]. Cette méthode n'est pas validée pour le diagnostic de routine et ne doit pas retarder le traitement.

Les auto-anticorps n'excluent pas le diagnostic

Les anticorps anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8 sont le plus souvent négatifs. Dans la série japonaise initiale, 4,8 % des patients étaient positifs pour les anti-GAD et aucun n'avait d'anticorps anti-IA-2 [3]. Dans des cohortes chinoises, une positivité des anti-GAD a été rapportée chez 7,5 à 23,3 % des patients [6,12]. La positivité peut être de faible titre ou transitoire. Les auto-anticorps ne font donc pas partie des critères obligatoires, et un résultat positif n'exclut pas un diabète de type 1 fulminant.

Tableau clinique

Mode de début typique

L'évolution clinique est souvent spectaculaire :

1. Fièvre, mal de gorge, toux, asthénie, nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales.
2. Apparition rapide d'une soif, d'une polyurie, d'une déshydratation et d'une perte de poids.
3. En quelques jours, cétose ou acidocétose diabétique.
4. En cas d'acidocétose sévère, dyspnée de Kussmaul, hypotension, altération de la fonction rénale, troubles de la conscience ou défaillance circulatoire.

La brièveté de la durée des symptômes est centrale. Dans un registre chinois, la médiane était de 2 jours dans la forme fulminante contre 30 jours dans le diabète de type 1 classique. La glycémie plasmatique moyenne était de 34,1 mmol/L alors que l'HbA1c était de 6,42 % [6]. Dans une autre cohorte chinoise, la durée moyenne des symptômes était de 2,84 jours et le peptide C à jeun de 0,09 ng/mL (environ 0,03 nmol/L) [12].

Une acidocétose est présente chez la majorité des patients. Dans le registre chinois, 88,7 % présentaient une acidocétose diabétique au diagnostic, contre 40,1 % des patients appariés atteints de diabète de type 1 classique [6]. Une hyperleucocytose et une polynucléose neutrophile sont fréquentes et peuvent refléter le stress, l'inflammation ou une infection concomitante. Elles ne doivent pas être interprétées d'emblée comme un sepsis bactérien.

L'HbA1c peut être normale, en particulier lorsque la durée de la maladie est extrêmement courte, mais elle est souvent légèrement augmentée. Une HbA1c normale n'exclut donc pas une hyperglycémie menaçant le pronostic vital. À l'inverse, une HbA1c supérieure à 8,7 % n'exclut pas un processus fulminant chez une personne ayant déjà un prédiabète, un diabète de type 2, une anémie, une hémoglobine variante ou un autre facteur influençant l'HbA1c.

Éléments cliniques évocateurs

Grossesse

Le diabète de type 1 fulminant peut débuter pendant la grossesse ou peu après l'accouchement, le plus souvent au troisième trimestre ou au cours des deux premières semaines du post-partum. La grossesse augmente la propension à la cétose, et l'acidocétose peut survenir pour des glycémies plasmatiques plus basses que chez la femme non enceinte.

Dans une série japonaise de 22 cas associés à la grossesse, 18 ont débuté pendant la grossesse et quatre 7 à 14 jours après l'accouchement. Douze des 18 grossesses au cours desquelles la maladie a débuté avant l'accouchement se sont soldées par une mort fœtale in utero, soit 67 % [13]. Dans une cohorte chinoise plus récente, une mort fœtale est survenue dans sept des huit cas associés à la grossesse [6]. Ces chiffres élevés proviennent de séries asiatiques sélectionnées et ne peuvent pas être directement transposés au contexte suédois, mais ils soulignent la nécessité d'une prise en charge obstétricale et diabétologique immédiate.

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 peuvent provoquer une carence insulinique brutale et définitive. Le phénotype varie du diabète de type 1 aigu classique à la forme fulminante. Dans une série japonaise de 22 cas, la moitié remplissait les critères du diabète de type 1 fulminant. L'âge moyen était de 63 ans, et le délai entre la première dose et le diabète était en moyenne de 155 jours (extrêmes 13–504 jours). Une cétose était présente chez 85 % des patients et une acidocétose chez 39 % [14].

Une revue plus large de cas publiés a retrouvé une acidocétose chez environ 71 % des patients. L'HbA1c était habituellement modérément augmentée, avec une médiane de 7,84 %, et le peptide C très bas ou indosable [15]. Dans les essais randomisés, l'incidence du diabète insulinodépendant sous inhibition des points de contrôle immunitaire a été estimée à 0,087 %, mais une sous-déclaration et un biais de sélection sont probables [16].

Les patients et l'équipe d'oncologie qui les traite doivent être informés que la soif, la polyurie, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales ou une asthénie d'apparition récente imposent un contrôle immédiat de la glycémie et de la cétonémie. Une glycémie normale lors de la consultation de traitement précédente n'exclut pas une installation rapide avant la dose suivante.

DRESS

Un DRESS peut être suivi d'un diabète de type 1 fulminant, souvent plusieurs semaines ou mois après la réaction médicamenteuse aiguë. Une revue de la littérature portant sur 27 cas de diabète après DRESS en a classé 21 comme diabète de type 1 fulminant. Le délai était court, en moyenne 21 jours, et une réactivation virale a été mise en évidence chez 16 des 22 patients testés [17]. Des cas ont par ailleurs été rapportés jusqu'à sept mois après le DRESS. Des contrôles glycémiques répétés sont donc raisonnables au moins pendant cette période, en particulier en cas d'inflammation systémique persistante, de réactivation d'un herpèsvirus ou de corticothérapie.

Bilan et diagnostic

Prélèvements en urgence

En cas de suspicion, les examens suivants doivent être réalisés sans retarder l'insulinothérapie ni le remplissage :

• Glycémie plasmatique.
• Cétonémie, de préférence bêta-hydroxybutyrate.
• Gaz du sang veineux ou artériel avec pH et bicarbonates.
• Sodium, potassium, chlore, créatinine et urée.
• Numération formule sanguine, CRP et bilan hépatique.
• HbA1c.
• Osmolalité sérique en cas de troubles de la conscience ou de glycémie très élevée.
• Peptide C sérique avec glycémie plasmatique concomitante.
• Anticorps anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8, si besoin également anticorps anti-insuline avant l'insulinothérapie.
• Amylase et lipase.
• ECG, en particulier en cas de dyskaliémie.
• Bilan infectieux ciblé selon le tableau clinique.

Le peptide C doit de préférence être prélevé avant ou au début de l'insulinothérapie, mais un prélèvement ne doit jamais retarder l'insuline en cas d'acidocétose. L'insuline exogène n'interfère pas avec le dosage du peptide C lui-même. La valeur peut en revanche être influencée par la glycémie, la fonction rénale et le délai par rapport au repas. En cas de doute, le dosage à jeun est répété, puis un dosage stimulé est réalisé ultérieurement une fois l'état aigu stabilisé.

Critères diagnostiques

Les critères les plus utilisés émanent de la Japan Diabetes Society et ont été révisés en 2012 après l'analyse de 382 patients. Le seuil d'HbA1c inférieur à 8,7 % avait dans cette série une sensibilité de 100 % [1].

Les trois critères sont requis pour un diagnostic formel. Le peptide C stimulé est mesuré après glucagon ou repas. Si cela n'est pas réalisable en urgence, le dossier doit mentionner un diabète de type 1 fulminant suspecté jusqu'à ce qu'une réévaluation ait été effectuée.

Le critère d'HbA1c est moins fiable chez les personnes ayant une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 connus. Il en va de même dans les situations qui modifient le renouvellement érythrocytaire. Le diagnostic doit alors reposer davantage sur une évolution rapide documentée, la cétose et l'effondrement brutal du peptide C.

Des marqueurs à court terme tels que l'albumine glyquée et le 1,5-anhydroglucitol ont été étudiés. Le rapport 1,5-anhydroglucitol/albumine glyquée, avec un seuil d'au plus 0,3, avait une sensibilité élevée mais une faible spécificité dans une petite étude chinoise. L'association à une HbA1c d'au plus 7,0 % améliorait la spécificité [18]. Ces marqueurs ne sont pas standardisés pour le diagnostic de routine en Suède.

Diagnostic de l'acidocétose diabétique

Selon le consensus international de 2024 chez l'adulte, le diagnostic d'acidocétose diabétique requiert l'ensemble des éléments suivants :

• Diabète ou glycémie plasmatique d'au moins 11,1 mmol/L.
• Cétose, de préférence bêta-hydroxybutyrate d'au moins 3,0 mmol/L.
• Acidose métabolique, pH inférieur à 7,30 et/ou bicarbonates inférieurs à 18 mmol/L [19].

La cétonurie peut être utilisée en l'absence de cétonémie, mais elle est moins performante tant pour le diagnostic que pour le suivi, car la méthode au nitroprussiate ne mesure pas le bêta-hydroxybutyrate et peut rester positive alors que l'acidocétose s'améliore.

Algorithme diagnostique pratique

flowchart TD
A["Hyperglycémie sévère récente<br>ou acidocétose"] --> B["Débuter le traitement d'urgence<br>et doser HbA1c et peptide C"]
B --> C["Symptômes d'hyperglycémie<br>depuis 7 jours environ ou moins"]
C -->|"Oui"| D["Glycémie plasmatique au moins 16 mmol/L<br>et HbA1c inférieure à 8,7 %"]
C -->|"Non"| E["Rechercher une autre forme de diabète<br>mais envisager les cas atypiques"]
D -->|"Oui"| F["Peptide C à jeun inférieur à 0,10 nmol/L<br>et stimulé inférieur à 0,17 nmol/L<br>ou peptide C urinaire inférieur à 10 µg/24 h"]
D -->|"Non"| E
F -->|"Oui"| G["Diabète de type 1 fulminant"]
F -->|"Non vérifié"| H["Répéter le peptide C après stabilisation<br>et classer provisoirement"]
G --> I["Rechercher grossesse, DRESS<br>et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire"]

Diagnostics différentiels

Une pancréatite aiguë et un diabète de type 1 fulminant peuvent coexister. Si deux des trois critères établis de pancréatite sont remplis (douleur typique, enzymes pancréatiques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale ou imagerie caractéristique), les deux affections doivent être prises en charge.

Sous inhibition des points de contrôle immunitaire en cours, un diabète cortico-induit, des métastases pancréatiques et une pancréatite doivent également être envisagés. Un peptide C très bas rapporté à la glycémie oriente vers une carence insulinique induite par l'immunothérapie. Une insuffisance surrénalienne concomitante peut masquer l'hyperglycémie et doit être évaluée avant ou lors de l'instauration d'une corticothérapie.

Traitement

Acidocétose diabétique aiguë

Le diabète de type 1 fulminant ne relève d'aucun traitement aigu spécifique en dehors d'une prise en charge correcte de l'acidocétose et de l'affection déclenchante. L'évolution rapide de la maladie, la carence insulinique marquée et le risque de troubles électrolytiques sévères justifient une prise en charge initiale dans une unité permettant des contrôles rapprochés. Une admission en réanimation doit être envisagée en cas d'acidose sévère, de troubles de la conscience, de choc, d'hypo- ou d'hyperkaliémie importante, de grossesse, d'insuffisance cardiaque ou rénale ou d'une autre défaillance d'organe.

Ce qui suit concerne l'adulte. Les enfants et les adolescents doivent être traités selon un protocole pédiatrique spécifique d'acidocétose, car le calcul des apports hydriques et l'évaluation du risque d'atteinte cérébrale diffèrent.

Remplissage vasculaire

Administrer du sérum salé isotonique ou un cristalloïde balancé, habituellement 500 à 1 000 mL par heure pendant les 2 à 4 premières heures si les fonctions cardiaque et rénale le permettent. Le débit est ensuite adapté à la pression artérielle, à la diurèse, à la natrémie, au bilan hydrique et aux comorbidités. Les cristalloïdes balancés peuvent réduire l'acidose hyperchlorémique, mais la disponibilité locale et le protocole local d'acidocétose orientent le choix du soluté [19].

Les personnes âgées et les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou rénale nécessitent des bolus plus faibles, par exemple 250 mL, et une réévaluation fréquente. La diurèse, l'auscultation pulmonaire et l'état hémodynamique doivent être surveillés.

Lorsque la glycémie descend en dessous de 13,9 mmol/L, on ajoute du glucosé à 5 à 10 % afin de pouvoir poursuivre l'insuline intraveineuse jusqu'à correction de la cétose et de l'acidose. L'insuline en perfusion est ensuite ajustée pour maintenir la glycémie plasmatique autour de 11,1 mmol/L jusqu'à résolution de l'acidocétose [19].

Insuline

Débuter une insuline humaine d'action rapide par voie intraveineuse à 0,1 UI/kg/h. Un bolus d'insuline n'est normalement pas nécessaire si la perfusion peut être débutée sans délai. Si la mise en route est retardée, 0,1 UI/kg peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire. Lorsque la glycémie plasmatique devient inférieure à 13,9 mmol/L, la perfusion est réduite à 0,05 UI/kg/h et une perfusion de glucose est ajoutée [19].

En cas d'acidocétose légère ou modérée non compliquée, un analogue de l'insuline d'action rapide par voie sous-cutanée selon un protocole local peut constituer une alternative, mais la perfusion intraveineuse est préférable en cas de début fulminant, d'acidose sévère, de retentissement hémodynamique, de grossesse ou lorsque des injections sous-cutanées rapprochées ne peuvent pas être réalisées de façon sûre.

Potassium

Le potassium corporel total est diminué même si la kaliémie initiale est normale ou élevée. Lorsque la kaliémie descend en dessous de 5,0 mmol/L, on ajoute habituellement 20 à 30 mmol de potassium par litre de soluté de perfusion, avec un objectif d'environ 4 à 5 mmol/L. En cas de kaliémie inférieure à 3,5 mmol/L, l'insuline doit être temporairement suspendue et le potassium administré, habituellement 10 mmol par heure, jusqu'à ce que la kaliémie dépasse 3,5 mmol/L [19]. Une supplémentation plus fréquente et parfois plus rapide peut être nécessaire sous surveillance ECG continue et selon le protocole local de réanimation.

Bicarbonate et phosphate

Le bicarbonate n'est pas administré de façon systématique. En cas de pH inférieur à 7,0, l'administration de 100 mmol de bicarbonate de sodium dans 400 mL d'eau stérile peut être envisagée et répétée toutes les deux heures jusqu'à ce que le pH dépasse 7,0 [19]. Ce traitement peut aggraver une hypokaliémie et doit être utilisé avec parcimonie.

Le phosphate n'est pas administré de façon systématique. Une supplémentation est envisagée en cas d'hypophosphatémie marquée avec faiblesse musculaire, retentissement respiratoire ou cardiaque. Le phosphate de potassium peut alors remplacer une partie du chlorure de potassium.

Récapitulatif des doses en phase aiguë

Surveillance et objectifs thérapeutiques

Contrôler la glycémie capillaire ou veineuse toutes les heures pendant la perfusion d'insuline. Les électrolytes, la créatinine, le phosphate, le bêta-hydroxybutyrate et le pH veineux sont habituellement contrôlés toutes les deux à quatre heures selon la sévérité. Une surveillance ECG est recommandée en cas de dyskaliémie marquée.

L'acidocétose diabétique est considérée comme corrigée lorsque le bêta-hydroxybutyrate est inférieur à 0,6 mmol/L et que le pH veineux est d'au moins 7,30 ou les bicarbonates d'au moins 18 mmol/L. La glycémie plasmatique doit de préférence être inférieure à 11,1 mmol/L. Le trou anionique ne doit pas à lui seul guider l'arrêt, car le traitement par sérum salé peut entraîner une acidose hyperchlorémique persistante [19].

Relais par insuline sous-cutanée

L'insuline basale doit être administrée 1 à 2 heures avant l'arrêt de la perfusion intraveineuse d'insuline afin d'éviter une interruption du traitement. Si le patient utilise déjà une insuline d'action prolongée, celle-ci doit en règle générale être poursuivie pendant le traitement de l'acidocétose.

La première dose quotidienne totale est individualisée en fonction du poids, de l'âge, de la fonction rénale, de la sensibilité à l'insuline et des besoins glycémiques du moment. L'affection étant rare, il n'existe pas de données probantes pour un algorithme de dosage spécifique du diabète de type 1 fulminant. Il convient d'appliquer les mêmes principes que pour les autres diabètes de type 1, sans toutefois compter sur une phase de rémission nette. Un schéma basal-bolus ou une pompe à insuline est nécessaire.

Insulinothérapie et technologies au long cours

L'éducation thérapeutique structurée doit comporter le comptage des glucides, les doses de correction, l'activité physique, l'hypoglycémie, la mesure des corps cétoniques et la conduite à tenir en cas de maladie intercurrente. Le patient doit savoir que l'insuline basale ne doit jamais être omise, pas même en cas de jeûne ou de vomissements. Sous pompe, une interruption peut provoquer rapidement une cétose, car il n'existe aucun dépôt d'insuline d'action prolongée.

La mesure continue du glucose doit être proposée précocement. Dans une étude chinoise, le temps moyen passé dans la cible de 3,9 à 10,0 mmol/L n'était que de 49,8 % peu après le relais par insuline sous-cutanée, et un tiers des patients avaient un coefficient de variation supérieur à 36 % [12].

L'administration automatisée d'insuline n'a pas été spécifiquement étudiée dans le diabète de type 1 fulminant, mais les résultats obtenus dans les autres diabètes de type 1 sont pertinents. Une méta-analyse de 22 essais randomisés incluant 2 376 participants a montré que les systèmes automatisés augmentaient le temps dans la cible de 10,87 points de pourcentage et abaissaient l'HbA1c de 0,37 point de pourcentage sans augmentation du risque d'hypoglycémie sévère ou d'acidocétose [20]. L'absence quasi complète de sécrétion endogène d'insuline fournit un argument clinique particulièrement fort en faveur de la mesure continue du glucose et, lorsque cela convient au patient, de l'administration automatisée d'insuline en boucle fermée hybride.

Traitement immunomodulateur

Il n'existe aucun traitement immunomodulateur établi permettant de préserver la fonction des cellules bêta dans le diabète de type 1 fulminant spontané. Les glucocorticoïdes, les immunoglobulines intraveineuses et les antiviraux ne doivent pas être administrés dans ce seul but en dehors d'un essai clinique. Une éventuelle infection ou un DRESS sont traités selon les modalités propres à chaque affection.

Dans le diabète associé aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, les glucocorticoïdes à forte dose ne restaurent pas la fonction des cellules bêta et ne sont pas recommandés comme traitement du diabète [15]. Les glucocorticoïdes peuvent en revanche être nécessaires pour un autre effet indésirable immunologique concomitant. Une surveillance glycémique renforcée et des doses d'insuline plus élevées sont alors nécessaires.

Après correction de l'acidocétose, le diabète en lui-même ne justifie pas toujours l'arrêt définitif de l'immunothérapie anticancéreuse. Sa reprise peut être envisagée lorsque le patient est métaboliquement stable, après une évaluation multidisciplinaire tenant compte de la réponse tumorale, des autres effets indésirables immunologiques et des souhaits du patient [15].

Forme associée à la grossesse

Traiter immédiatement l'acidocétose en collaboration entre réanimation, obstétrique, anesthésiologie et diabétologie. La surveillance fœtale doit être instaurée lorsque le terme le permet, mais l'état circulatoire maternel, le remplissage, l'insuline et la correction des électrolytes sont la priorité absolue. Un accouchement en urgence ne corrige pas l'acidocétose maternelle et ne doit pas être réalisé uniquement en raison d'anomalies de la surveillance fœtale avant la stabilisation de la mère, sauf indication obstétricale distincte.

Suivi et pronostic

Suivi précoce

La première consultation diabétologique de suivi doit avoir lieu dans les jours qui suivent la sortie. Surveiller :

• Les doses d'insuline, la technique d'injection et les éventuelles données de la pompe.
• Les données de mesure continue du glucose, en particulier le temps passé en dessous de 3,9 mmol/L et la variabilité glycémique.
• Les hypoglycémies et la capacité à en percevoir les symptômes.
• Les corps cétoniques, les règles de conduite en cas de maladie intercurrente et l'accès à un lecteur de cétonémie.
• Le retentissement psychosocial d'un diagnostic spectaculaire et inattendu.
• Le peptide C si le diagnostic n'est pas encore entièrement vérifié.
• Les résultats des auto-anticorps et une éventuelle affection déclenchante.

L'absence de récupération du peptide C, ou une récupération très faible, est la règle. Dans la série chinoise à un an, l'équilibre glycémique n'était pas moins bon que dans le diabète de type 1 classique malgré un peptide C restant plus bas [6]. La cohorte qatarie n'a pas retrouvé de moins bons résultats à quatre ans, mais elle ne comportait que six patients atteints de la forme fulminante [7].

Hypoglycémie et variabilité glycémique

L'absence de sécrétion endogène d'insuline réduit la capacité de l'organisme à amortir les fluctuations glycémiques. Dans une étude japonaise sur cinq ans, les hypoglycémies sévères étaient plus fréquentes et les doses d'insuline plus élevées que dans le diabète de type 1 auto-immun, malgré une HbA1c similaire [21]. Les mesures préventives doivent donc inclure une mesure continue du glucose avec alarmes, des objectifs glycémiques individualisés, une revue de la consommation d'alcool et de l'activité physique ainsi qu'une prescription de glucagon selon la pratique locale.

Microangiopathie

La même étude sur cinq ans a rapporté une microangiopathie chez 24,4 % des patients atteints de diabète de type 1 fulminant, contre 2,6 % dans le diabète de type 1 auto-immun classique (type 1A). L'incidence cumulée était de 9,8 % pour la rétinopathie, de 12,2 % pour la néphropathie et de 12,2 % pour la neuropathie [21]. La série ne comportait que 41 patients et doit être interprétée avec prudence, mais elle suggère qu'un dépistage précoce et structuré des complications est important même lorsque l'HbA1c paraît acceptable.

L'examen du fond d'œil, le rapport albumine/créatinine urinaire, le DFGe, l'examen des pieds, la pression artérielle et les facteurs de risque cardiovasculaire sont suivis selon les recommandations relatives au diabète de type 1. En cas de durée de la maladie incertaine, d'atteinte rénale concomitante ou de variabilité glycémique marquée, il est raisonnable de débuter le dépistage plus tôt que ce qui se fait habituellement dans un diabète de type 1 de découverte récente formellement établi.

Suivi après inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Contrôler également la TSH et la T4 libre. En cas de symptômes ou d'anomalies biologiques faisant suspecter une atteinte hypophysaire ou surrénalienne, doser le cortisol du matin, l'ACTH et les hormones hypophysaires pertinentes avant la corticothérapie lorsque cela est médicalement sûr. Dans les revues consacrées au diabète induit par l'immunothérapie, d'autres effets indésirables immunologiques graves ont été rapportés chez environ la moitié des patients, souvent une hypothyroïdie, une insuffisance surrénalienne ou une hypophysite [15].

Le besoin en insuline est habituellement définitif. Le pronostic oncologique du patient est avant tout déterminé par la maladie tumorale et l'efficacité de l'immunothérapie. Le diabète peut en règle générale être traité sans renoncer à la stratégie thérapeutique oncologique.

Suivi après DRESS

La glycémie plasmatique doit être contrôlée de façon répétée pendant au moins sept mois après un DRESS, en particulier après une atteinte d'organe sévère ou une réactivation documentée d'un herpèsvirus. L'HbA1c seule est insuffisante pour détecter un début rapide. Le patient doit recevoir des consignes claires indiquant que la soif, la polyurie, la perte de poids, les vomissements ou les douleurs abdominales imposent un contrôle immédiat de la glycémie et de la cétonémie [17].

Synthèse pronostique

Le pronostic à court terme est bon si l'acidocétose est identifiée et traitée précocement, mais un retard peut conduire à un choc, des arythmies, une insuffisance rénale aiguë, une rhabdomyolyse, une atteinte cérébrale et au décès. La lésion endocrine est habituellement irréversible. Le pronostic à long terme peut néanmoins être bon grâce à l'insulinothérapie moderne, à la mesure continue du glucose et à un suivi structuré. Le principal facteur pronostique modifiable est un diagnostic rapide suivi d'une administration d'insuline sûre et continue.

Sources

1. Imagawa A et al. Report of the Committee of the Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus: New diagnostic criteria of fulminant type 1 diabetes mellitus (2012). Journal of Diabetes Investigation 2012. PMID: 24843620
2. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant Type 1 Diabetes-East and West. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2023. PMID: 37309685
3. Imagawa A et al. Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2003. PMID: 12882860
4. Shibasaki S, Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes mellitus: a new class of type 1 diabetes. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012. PMID: 23393667
5. Song SO et al. Prevalence and clinical characteristics of fulminant type 1 diabetes mellitus in Korean adults: A multi-institutional joint research. Journal of Diabetes Investigation 2022. PMID: 34313011
6. Yang D et al. Clinical Characteristics of Fulminant Type 1 Diabetes Compared with Typical Type 1 Diabetes: One-Year Follow-Up Study from the Guangdong T1DM Translational Medicine Study. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32149155
7. Ata F et al. Prevalence and prognosis of fulminant type 1 diabetes mellitus in The Middle East: a comparative analysis in a 5-year nationwide cohort. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38462602
8. Imagawa A, Hanafusa T. Fulminant type 1 diabetes, an important subtype in East Asia. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 22069293
9. Tanaka S et al. Enterovirus infection, CXC chemokine ligand 10, and CXCR3 circuit: a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes. Diabetes 2009. PMID: 19641142
10. Nishida Y et al. Antibody-validated proteins in inflamed islets of fulminant type 1 diabetes profiled by laser-capture microdissection followed by mass spectrometry. PLoS One 2014. PMID: 25329145
11. Tokunaga A et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes. Diabetology International 2018. PMID: 30603375
12. Ying L et al. Fulminant type 1 diabetes: The clinical and continuous glucose monitoring characteristics in Chinese patients. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2019. PMID: 31050819
13. Shimizu I et al. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006. PMID: 16278271
14. Baden MY et al. Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy. Diabetology International 2019. PMID: 30800564
15. Zhou L et al. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitor-related diabetes mellitus: incidence, clinical features, management, and prognosis. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 39559363
16. Vardarli I et al. Risk and Incidence of Endocrine Immune-Related Adverse Effects Under Checkpoint Inhibitor Mono- or Combination Therapy in Solid Tumors: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 37967245
17. Zhu B et al. Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus Caused by Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Case Report and Review of the Literature. Frontiers in Endocrinology 2019. PMID: 31379742
18. Ying L et al. Serum 1,5-Anhydroglucitol to Glycated Albumin Ratio Can Help Early Distinguish Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus from Newly Onset Type 1A Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research 2020. PMID: 32280712
19. Umpierrez GE et al. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
20. Godoi A et al. Glucose control and psychosocial outcomes with use of automated insulin delivery for 12 to 96 weeks in type 1 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetology and Metabolic Syndrome 2023. PMID: 37759290
21. Murase Y et al. Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy, a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia 2007. PMID: 17235525