Double diabète : insulinorésistance dans le diabète de type 1

Résumé

Le double diabète n'est ni un type de diabète distinct établi ni un diagnostic défini de manière uniforme. Le terme désigne des personnes atteintes d'un diabète de type 1 avéré qui présentent en outre une insulinorésistance cliniquement significative, souvent associée à une obésité abdominale, une hypertension artérielle, une dyslipidémie, une stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) ou des antécédents familiaux de diabète de type 2. Le syndrome métabolique touche environ un quart des personnes atteintes de diabète de type 1, mais la prévalence varie fortement selon la définition et la population étudiée [1–3].

Une insulinorésistance doit être suspectée en cas d'augmentation du poids ou du tour de taille, de besoins insuliniques élevés malgré une technique d'injection et une observance vérifiées, d'acanthosis nigricans, d'hypertension artérielle, de triglycérides élevés, de HDL-cholestérol bas ou d'autres complications liées à l'obésité. Une dose d'insuline élevée n'est toutefois pas diagnostique. Les lipohypertrophies, un comptage des glucides erroné, une défaillance de la pompe à insuline, les glucocorticoïdes, une infection, la puberté et les anticorps anti-insuline peuvent également augmenter les besoins en insuline.

Le clamp hyperinsulinémique euglycémique est la méthode de référence, mais il n'a pas sa place en pratique clinique courante. Le taux estimé d'élimination du glucose (estimated glucose disposal rate, eGDR) peut être utilisé comme marqueur de risque complémentaire. Un eGDR plus bas traduit une insulinorésistance plus importante et est associé aux maladies cardiovasculaires et à la mortalité, mais il n'existe aucun seuil diagnostique universel. Des valeurs inférieures à environ 8 mg/kg/min ont souvent été utilisées dans les études et doivent être interprétées conjointement avec l'anthropométrie, la pression artérielle, l'HbA1c, le bilan lipidique et l'évolution clinique.

La prise en charge repose sur le maintien d'une insulinothérapie pleinement adéquate, l'optimisation de la technologie du diabète, un traitement structuré du poids, l'activité physique et le traitement intensif de l'ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire. L'insuline ne doit jamais être remplacée par des médicaments de l'obésité ou du diabète de type 2. En association, la metformine entraîne généralement une légère diminution des besoins en insuline et du poids, mais aucune baisse durable et cliniquement significative de l'HbA1c. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids plus importante chez les personnes obèses, mais leur utilisation dans le diabète de type 1 requiert une évaluation spécialisée, une titration lente et un ajustement simultané de l'insuline. Les inhibiteurs du SGLT2 ne doivent pas être utilisés systématiquement dans le diabète de type 1, car le risque d'acidocétose diabétique, souvent avec une hyperglycémie seulement modérée, augmente nettement.

Contexte et épidémiologie

Définition

Le diabète de type 1 se caractérise par une destruction auto-immune des cellules bêta et une carence insulinique absolue ou quasi absolue. L'insulinorésistance n'est cependant pas l'apanage du diabète de type 2. Les personnes atteintes de diabète de type 1 peuvent développer une diminution de la sensibilité à l'insuline par les mêmes mécanismes génétiques, liés au mode de vie et métaboliques que la population générale. En outre, la maladie elle-même et l'administration périphérique de l'insuline peuvent y contribuer.

Le double diabète est généralement défini comme un diabète de type 1 avéré associé à un ou plusieurs des éléments suivants :

• insulinorésistance démontrée cliniquement ou physiologiquement
• surpoids ou obésité, en particulier adiposité abdominale
• syndrome métabolique ou plusieurs de ses composantes
• dose d'insuline élevée rapportée au poids corporel, après exclusion des autres causes
• apparenté au premier degré atteint de diabète de type 2
• eGDR bas

Le terme est descriptif et ne dispose pas de critères diagnostiques consensuels au niveau international [1,2]. Il doit donc servir à décrire un phénotype et un risque, et non à remplacer une classification correcte de la maladie diabétique sous-jacente.

Le terme de diabète de type 1,5 est à éviter, car il a également été employé pour désigner le diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA). Le LADA décrit un diabète auto-immun d'évolution lente et n'est pas synonyme d'insulinorésistance chez une personne atteinte d'un diabète de type 1 établi.

Prévalence

Dans une méta-analyse portant sur 27 études et 45 811 personnes, 23,7 % des personnes atteintes de diabète de type 1 présentaient un syndrome métabolique. La prévalence était de 25,9 % chez les femmes et de 22,5 % chez les hommes, mais l'hétérogénéité entre les études était très importante [3]. Les différences s'expliquent notamment par l'âge, l'ancienneté du diabète, l'origine ethnique et les critères de syndrome métabolique utilisés.

L'évolution pondérale dans le diabète de type 1 s'est nettement modifiée. Dans une cohorte américaine à long terme, la prévalence de l'obésité est passée de 3,4 à 22,7 % au cours de 18 ans de suivi. La proportion de personnes en surpoids est passée de 28,6 à 42,0 %. Au cours de la même période, le recours à l'insulinothérapie intensive est passé de 7 à 82 % [4]. Ces résultats ne doivent pas être interprétés comme une incitation à éviter l'insulinothérapie intensive. Celle-ci réduit le risque de complications du diabète, mais l'évolution pondérale doit être surveillée et prise en charge activement.

La prévalence du double diabète ne peut pas être assimilée à celle de l'obésité. L'insulinorésistance existe aussi chez des personnes de poids normal atteintes de diabète de type 1, tandis que toutes les personnes obèses ne présentent pas une insulinorésistance marquée. Les études par clamp hyperinsulinémique montrent une diminution de l'action de l'insuline au niveau du foie, du muscle squelettique et du tissu adipeux chez les adultes atteints de diabète de type 1 par rapport à des témoins sains [5].

Importance clinique

Ce phénotype est important car l'HbA1c ne reflète pas l'ensemble du risque. Les personnes atteintes de diabète de type 1 et d'insulinorésistance présentent souvent plusieurs facteurs de risque concomitants, par exemple une hypertension artérielle, une dyslipidémie athérogène, une albuminurie et une adiposité abdominale. Le double diabète a donc été proposé comme un phénotype à haut risque de complications tant microvasculaires que macrovasculaires [6].

Un eGDR plus bas est associé à un pronostic plus défavorable. Dans une revue systématique avec méta-analyse, chaque augmentation de l'eGDR de 1 mg/kg/min était associée à un risque plus faible de maladie cardiovasculaire (hazard ratio 0,78) et à une mortalité totale plus faible (hazard ratio 0,83) chez les personnes atteintes de diabète de type 1 [7]. Les données sont essentiellement observationnelles et ne montrent pas qu'un traitement qui augmente l'eGDR améliore automatiquement le pronostic.

Le syndrome métabolique peut également prédire les complications, mais ses composantes prises isolément sont souvent plus informatives que le syndrome dans son ensemble. Dans la cohorte de Pittsburgh, la prévalence variait entre 8 et 21 % selon la définition. L'albuminurie était un marqueur pronostique particulièrement puissant [8].

Physiopathologie

L'insulinorésistance dans le diabète de type 1 est multifactorielle.

Adiposité et dépôts graisseux ectopiques

Le tissu adipeux viscéral libère des acides gras libres, des cytokines et des adipokines qui altèrent l'effet de l'insuline sur le foie et le muscle squelettique. La production hépatique de glucose est moins bien inhibée, la captation musculaire du glucose diminue et la lipolyse est incomplètement freinée. Il en résulte des besoins insuliniques plus élevés et une tendance à une prise de poids supplémentaire.

L'administration sous-cutanée d'insuline entraîne une concentration d'insuline plus élevée dans la circulation périphérique et une exposition relative plus faible dans la veine porte que la sécrétion physiologique d'insuline. Cela peut contribuer à une hyperinsulinémie périphérique, alors même que la production hépatique de glucose n'est pas inhibée de façon optimale.

Insulinothérapie et prise de poids

Lorsque l'insulinothérapie est intensifiée, la glycosurie et le catabolisme diminuent. L'insuline inhibe la lipolyse et stimule le stockage énergétique. La prise de poids après amélioration de l'équilibre glycémique correspond donc en partie à une normalisation après une carence insulinique antérieure. Elle peut toutefois évoluer vers une obésité abdominale et créer un cercle vicieux :

1. L'augmentation des apports énergétiques, le resucrage des hypoglycémies et la baisse de l'activité physique entraînent une prise de poids.
2. La sensibilité à l'insuline se dégrade.
3. Des doses d'insuline plus élevées sont nécessaires.
4. L'hyperinsulinémie et le resucrage répété des hypoglycémies peuvent favoriser davantage la prise de poids.

L'insuline ne doit pas être restreinte pour prévenir la prise de poids. Une insulinothérapie insuffisante entraîne hyperglycémie, acidocétose et majoration du risque de complications.

Génétique, puberté et facteurs hormonaux

Les antécédents familiaux de diabète de type 2 augmentent probablement la prédisposition à l'insulinorésistance, même chez une personne ayant développé un diabète auto-immun. La puberté, la grossesse et le syndrome des ovaires polykystiques peuvent réduire davantage la sensibilité à l'insuline. Les glucocorticoïdes, certains antipsychotiques, une infection, une inflammation et le manque de sommeil peuvent accentuer le phénotype.

Glucotoxicité et inactivité physique

L'hyperglycémie chronique altère la signalisation de l'insuline et la captation musculaire du glucose. L'inactivité physique réduit la masse musculaire, la fonction mitochondriale et la sensibilité à l'insuline. Parallèlement, la peur de l'hypoglycémie peut constituer un obstacle pratique à l'exercice et conduire à des prises préventives de glucides qui vont à l'encontre de l'objectif pondéral.

Tableau clinique

Le double diabète se manifeste rarement par un ensemble de symptômes bien délimité. Il est identifié à partir d'un ensemble de données cliniques et métaboliques.

Éléments devant faire évoquer le diagnostic

• IMC d'au moins 25 kg/m² ou IMC croissant au fil du temps
• tour de taille augmenté ou rapport tour de taille/taille élevé
• besoins insuliniques en hausse sans modification nette des apports glucidiques ou de l'activité
• besoins insuliniques totaux d'environ 1,0 UI/kg/jour ou plus, en particulier en cas d'adiposité abdominale associée
• acanthosis nigricans
• hypertension artérielle
• élévation des triglycérides et HDL-cholestérol bas
• MASLD
• syndrome d'apnées obstructives du sommeil
• syndrome des ovaires polykystiques ou hyperandrogénie clinique
• albuminurie ou maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée
• diabète de type 2 chez un apparenté au premier degré

La dose d'insuline doit être évaluée dans son contexte. La puberté peut s'accompagner de besoins physiologiquement élevés. Sous régime pauvre en glucides, la dose totale peut être relativement faible malgré une insulinorésistance. En cas de consommation élevée de glucides, de comptage des glucides erroné ou de bolus de correction fréquents, elle peut être élevée sans insulinorésistance biologique significative.

Conséquences cliniques fréquentes

L'insulinorésistance peut entraîner des glycémies postprandiales plus élevées, un délai de correction plus long après une hyperglycémie et des doses quotidiennes d'insuline plus importantes. La variabilité glycémique n'est toutefois pas spécifique. De nombreuses personnes atteintes de double diabète ont une HbA1c acceptable et un bon temps dans la cible, mais un risque cardiométabolique élevé persistant.

Les symptômes liés à l'obésité, tels que la dyspnée d'effort, le ronflement, la somnolence diurne, les douleurs articulaires, les troubles menstruels et la diminution de la capacité physique, doivent être recherchés activement.

Bilan et diagnostic

Confirmer le type de diabète en cas de doute

Chez une personne atteinte d'un diabète de type 1 bien documenté depuis l'enfance ou l'adolescence, une nouvelle évaluation de la classification n'est généralement pas nécessaire. Si le diagnostic est incertain, en particulier en cas de début à l'âge adulte, d'obésité et de besoins insuliniques restés faibles, il convient d'envisager :

• le mode de révélation initial et une éventuelle acidocétose
• les auto-anticorps anti-îlots, habituellement anti-GAD, anti-IA-2 et anti-ZnT8
• le peptide C avec une glycémie concomitante
• les antécédents familiaux évocateurs d'un diabète monogénique
• une pathologie pancréatique, une hémochromatose ou un diabète d'origine médicamenteuse

Un peptide C détectable n'exclut pas un diabète de type 1 au début de l'évolution. Des auto-anticorps négatifs plusieurs années après le diagnostic n'excluent pas non plus un diabète auto-immun antérieur.

Bilan clinique de base

Taux estimé d'élimination du glucose

L'eGDR a été développé comme marqueur de substitution de la sensibilité à l'insuline dans le diabète de type 1. Trois formules courantes sont [7] :

• eGDR fondé sur le rapport tour de taille/tour de hanches :
  24,31 − (12,22 × rapport tour de taille/tour de hanches) − (3,29 × hypertension) − (0,57 × HbA1c)

• eGDR fondé sur le tour de taille :
  21,16 − (0,09 × tour de taille en cm) − (3,41 × hypertension) − (0,55 × HbA1c)

• eGDR fondé sur l'IMC :
  19,02 − (0,22 × IMC) − (3,26 × hypertension) − (0,61 × HbA1c)

L'hypertension est cotée 1 si le critère est rempli et 0 s'il ne l'est pas. L'HbA1c est exprimée en pourcentage. Le résultat est exprimé en mg/kg/min. Une valeur plus élevée correspond à une meilleure sensibilité estimée à l'insuline.

Limites :

• Les formules ne sont pas interchangeables sans précaution.
• La définition de l'hypertension dans les études originales peut différer des seuils thérapeutiques actuels.
• L'HbA1c entre dans le calcul, de sorte qu'une amélioration de l'équilibre glycémique augmente l'eGDR même sans modification certaine de l'insulinorésistance biologique.
• L'origine ethnique, l'âge et la composition corporelle ne sont pas suffisamment pris en compte.
• Il n'existe pas de seuil universel pour le diagnostic.

Un eGDR inférieur à environ 8 mg/kg/min a été utilisé pour identifier une insulinorésistance accrue ou un double diabète [1,6]. Il s'agit d'une valeur indicative pragmatique issue de la recherche, et non d'un critère diagnostique validé. Elle convient surtout à la stratification du risque et au suivi, conjointement avec les autres données. Doser l'insuline à jeun et calculer le HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) n'a pas de sens dans un diabète de type 1 établi, car l'insuline circulante provient essentiellement du traitement.

Syndrome métabolique

Le syndrome métabolique peut servir de signal de risque élevé, mais ne doit pas à lui seul définir le double diabète. Toutes les personnes atteintes de diabète de type 1 remplissent automatiquement le volet diabète des critères. Cela peut conduire à un surdiagnostic, en particulier avec les définitions où une ou deux composantes supplémentaires suffisent.

Il convient donc d'évaluer chaque composante séparément :

• adiposité abdominale
• pression artérielle
• triglycérides
• HDL-cholestérol
• équilibre glycémique
• albuminurie
• tabagisme et consommation de nicotine
• antécédents familiaux et maladie cardiovasculaire avérée

Algorithme pratique de prise en charge

flowchart TD
A["Diabète de type 1 avec prise de poids,<br>besoins insuliniques élevés ou risque métabolique"] --> B["Examiner CGM, insuline,<br>alimentation et sites d'injection"]
B --> C["Cause technique ou comportementale<br>corrigible ?"]
C -->|"Oui"| D["Corriger la cause et<br>réévaluer après 4 à 12 semaines"]
C -->|"Non"| E["Mesurer IMC, tour de taille, pression artérielle,<br>lipides, albuminurie et bilan hépatique"]
D --> E
E --> F["Évaluer complications de l'obésité,<br>médicaments et causes secondaires"]
F --> G["Calculer l'eGDR comme<br>marqueur de risque complémentaire"]
G --> H["Alimentation structurée, activité,<br>optimisation de l'insuline et prise en charge du risque"]
H --> I["Effet insuffisant ou<br>obésité cliniquement significative ?"]
I -->|"Oui"| J["Évaluation multidisciplinaire d'un<br>traitement médicamenteux de l'obésité ou de la chirurgie"]
I -->|"Non"| K["Poursuite du suivi du poids,<br>du CGM et du risque cardiométabolique"]

Diagnostics différentiels

Pseudo-résistance et problèmes d'administration de l'insuline

Les explications alternatives les plus fréquentes d'une augmentation des besoins insuliniques sont d'ordre pratique :

• insuline injectée dans un tissu lipohypertrophique
• insuline exposée à la chaleur ou périmée
• cathéter de pompe coudé, déconnecté ou obstrué
• aiguille trop courte ou technique d'injection défaillante
• dose basale utilisée pour compenser les repas
• apports glucidiques sous-estimés
• bolus de correction cumulés, suivis d'hypoglycémies et de prises de glucides supplémentaires
• doses prescrites non prises régulièrement

Inspecter et palper les sites d'injection. Comparer les données téléchargées de la pompe ou du stylo avec le CGM et l'anamnèse.

Insulinorésistance physiologique ou transitoire

La puberté, la grossesse, la phase lutéale, une infection aiguë, un traumatisme, une intervention chirurgicale et le manque de sommeil peuvent augmenter les besoins en insuline. Une augmentation transitoire des doses ne doit pas conduire automatiquement au diagnostic de double diabète.

Médicaments

Les glucocorticoïdes sont une cause fréquente. Certains antipsychotiques, les progestatifs, les immunosuppresseurs et certains traitements antirétroviraux peuvent également influer sur le poids et la sensibilité à l'insuline.

Maladies endocriniennes

L'hypothyroïdie entraîne une prise de poids, mais pas toujours une insulinorésistance marquée. L'hypercorticisme, l'acromégalie et la lipodystrophie doivent être envisagés en présence de signes cliniques évocateurs. Un dépistage hormonal large sans suspicion ciblée a un faible rendement diagnostique.

Troubles du comportement alimentaire et difficultés psychosociales

L'hyperphagie boulimique, le syndrome d'alimentation nocturne, la peur de l'hypoglycémie et la restriction volontaire d'insuline peuvent produire une association de problèmes pondéraux, de variabilité glycémique et de besoins élevés enregistrés en bolus de correction. Un entretien non culpabilisant et, si nécessaire, une évaluation par un psychologue ou un diététicien ayant une compétence en diabétologie sont essentiels.

Traitement

Objectifs thérapeutiques

L'objectif n'est pas uniquement un poids plus bas ou une dose d'insuline plus faible. La prise en charge doit simultanément améliorer ou préserver :

• le temps dans la cible glycémique individuelle
• une faible fréquence des hypoglycémies
• un métabolisme cétonique sûr et une insulinothérapie basale suffisante
• la capacité physique et la qualité de vie
• la pression artérielle et le bilan lipidique
• la santé rénale et hépatique
• une évolution pondérale durable
• la santé mentale et une relation souple à l'alimentation

Le plan de soins doit suivre les principes de l'éducation thérapeutique structurée et de la prise en charge centrée sur la personne dans le diabète de type 1 [9].

Optimiser d'abord l'insulinothérapie

L'insuline est vitale et reste le traitement de base. Avant d'envisager des médicaments d'appoint, l'équipe de diabétologie doit :

1. faire le point sur l'insuline basale et prandiale
2. corriger une surbasalisation
3. améliorer le moment d'administration de l'insuline prandiale
4. revoir les ratios insuline/glucides et les facteurs de correction
5. contrôler les sites d'injection et l'absorption
6. analyser les profils d'hypoglycémie et la quantité de glucides de resucrage
7. envisager une pompe à insuline, un CGM ou une administration automatisée d'insuline lorsque cela est approprié

L'administration automatisée d'insuline peut améliorer le temps dans la cible et alléger la charge thérapeutique, mais ne prévient pas automatiquement la prise de poids. La dose délivrée par l'algorithme doit être surveillée lorsqu'un traitement du poids est instauré, car les besoins insuliniques peuvent diminuer rapidement.

Nutrition et traitement du poids

La prise en charge diététique doit être individualisée et assurée par un diététicien expérimenté dans le diabète de type 1. Un déficit énergétique modéré et durable est généralement préférable à une restriction glucidique sévère. Mettre l'accent sur :

• les légumes, les légumineuses, les céréales complètes et les aliments riches en fibres
• un apport protéique suffisant pour préserver la masse musculaire
• une réduction des aliments à forte densité énergétique et des boissons sucrées
• un resucrage planifié des hypoglycémies avec une quantité mesurée de glucides d'action rapide
• une réduction des grignotages préventifs
• les habitudes de consommation d'alcool et l'effet de l'alcool sur le risque d'hypoglycémie
• des horaires de repas réguliers lorsque cela réduit l'alimentation impulsive

Un régime très pauvre en glucides ou cétogène peut réduire les besoins en insuline, mais peut compliquer l'interprétation des corps cétoniques et accroître le risque en cas de carence insulinique. Un tel régime ne doit pas être instauré sans diabétologue et ne doit jamais être associé à une restriction volontaire de l'insuline basale.

Les études systématiques des interventions sur le mode de vie dans le diabète de type 1 sont relativement petites. Une méta-analyse n'a pas mis en évidence de réduction pondérale moyenne certaine avec les interventions diététiques ou d'exercice étudiées, ce qui reflète en partie le fait que le poids était souvent un critère de jugement secondaire et que les interventions étaient hétérogènes [10]. Cela ne signifie pas que la prise en charge structurée du mode de vie est dénuée d'intérêt.

Activité physique

Une activité physique régulière améliore la condition physique, la composition corporelle, le bilan lipidique et la sensibilité à l'insuline. Les recommandations de consensus mettent l'accent sur l'association d'une activité aérobie et d'un renforcement musculaire, avec un ajustement individualisé de l'insuline et des apports glucidiques [11].

Principes pratiques :

• commencer par une activité que la personne peut pratiquer régulièrement
• inclure un renforcement musculaire deux à trois fois par semaine
• éviter si possible plus de deux jours consécutifs sans activité
• utiliser la tendance du CGM et l'insuline active pour planifier l'ajustement des doses
• réduire plutôt l'insuline prandiale avant une activité planifiée que d'apporter systématiquement de grandes quantités de glucides supplémentaires
• être attentif aux hypoglycémies retardées après une activité aérobie prolongée
• contrôler les corps cétoniques en cas d'hyperglycémie et de malaise avant un exercice intense
• renoncer à l'exercice en cas de cétose avérée

Les ajustements précis de l'insuline doivent être individualisés selon le type d'activité, l'intensité, le moment, le mode d'administration de l'insuline et la réponse antérieure.

Metformine

La metformine peut être envisagée en association hors autorisation de mise sur le marché (hors AMM) chez des adultes sélectionnés atteints de diabète de type 1, avec une insulinorésistance marquée et un surpoids, après optimisation de l'insuline et des habitudes de vie. Les attentes doivent rester réalistes.

Une méta-analyse de 19 études randomisées incluant 1 540 participants a mis en évidence une diminution de la dose totale d'insuline et une amélioration de certains marqueurs de risque métabolique, mais aucune amélioration certaine de la sensibilité à l'insuline mesurée directement. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents [12]. Chez les adolescents, la metformine a entraîné une diminution de la dose d'insuline d'environ 0,15 UI/kg/jour et une légère réduction de l'IMC, mais aucune baisse significative de l'HbA1c [13]. Dans une méta-analyse en réseau de 58 études randomisées chez l'adulte, la metformine a abaissé l'HbA1c de 0,20 point de pourcentage (IC à 95 % 0,06–0,35) par rapport au placebo et a augmenté la fréquence des nausées. Le niveau de certitude des données était modéré à très faible [14].

La metformine n'est donc pas un traitement de routine du diabète de type 1 et ne doit pas être ajoutée uniquement en raison d'une HbA1c élevée. Contrôler la fonction rénale, la tolérance digestive et, en cas de traitement prolongé, le risque de carence en vitamine B12.

Agonistes des récepteurs du GLP-1 et double agonisme des récepteurs du GIP et du GLP-1

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent l'appétit et les apports énergétiques, ralentissent la vidange gastrique et diminuent souvent les besoins en insuline. Ils ne remplacent pas l'insuline. Dans le diabète de type 1, l'effet hypoglycémiant est moins prévisible que dans le diabète de type 2, tandis que l'effet sur le poids peut être cliniquement significatif.

Une méta-analyse de 24 études randomisées portant sur quatre analogues différents du GLP-1 et 3 377 participants disposait des données les plus solides pour le liraglutide, qui réduisait le poids (environ 2,2 kg par mg de dose) et la dose totale d'insuline. L'effet était dose-dépendant, mais une dose plus élevée était associée à un risque accru de nausées (odds ratio 6,5 ; IC à 95 % 5,0–8,4) et de cétose (odds ratio 1,8 ; IC à 95 % 1,1–2,8) [15]. Dans une étude randomisée de 26 semaines incluant 72 adultes atteints de diabète de type 1, avec un IMC d'au moins 30 kg/m² et une administration automatisée d'insuline, le sémaglutide jusqu'à 1 mg par semaine a entraîné une réduction pondérale supérieure de 8,8 kg par rapport au placebo, un temps dans la cible supérieur de 8,8 points de pourcentage et une HbA1c inférieure de 0,3 point de pourcentage. Aucune acidocétose n'est survenue, mais l'étude était petite et de courte durée [16].

Des données observationnelles confirment la perte de poids sous sémaglutide [17]. Dans une petite étude rétrospective, le tirzépatide a été associé à une perte de poids de 18,5 % après un an, mais ces résultats sont sensibles aux biais de sélection et aux perdus de vue et ne peuvent pas remplacer des études randomisées de sécurité [18].

L'indication peut dans certains cas être l'obésité plutôt que le traitement du diabète. Le droit de prescription suédois, l'information produit et le statut de remboursement en Suède doivent être vérifiés. En cas de diabète de type 1 associé, le traitement doit être conduit en concertation avec un diabétologue.

À l'instauration, l'insuline prandiale doit souvent être réduite prudemment à mesure que la taille des portions diminue. L'insuline basale ne doit pas être arrêtée. Le patient doit recevoir des instructions sur la mesure des corps cétoniques en cas de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales ou d'hyperglycémie inattendue. Sinon, les effets indésirables gastro-intestinaux risquent d'être attribués à tort au seul médicament alors qu'une acidocétose débute.

Inhibiteurs du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent la glycémie par glycosurie et peuvent réduire l'HbA1c, le poids et les besoins en insuline [14]. Dans les études randomisées, la baisse moyenne de l'HbA1c était d'environ 0,37 point de pourcentage. L'IMC et la pression artérielle systolique diminuaient également [19,20].

Le bénéfice est contrebalancé par un risque accru d'acidocétose. Dans une méta-analyse de 18 études incluant 7 396 participants, le risque relatif d'acidocétose était de 2,81. Le risque était particulièrement associé à un IMC supérieur à 27 kg/m², un eGDR inférieur à 8,3 mg/kg/min, une forte réduction de l'insuline et une déshydratation [19]. Le patient présentant un double diabète peut donc avoir à la fois un bénéfice métabolique potentiel plus important et un risque plus élevé.

L'acidocétose peut être euglycémique ou ne s'accompagner que d'une hyperglycémie modérée. Une valeur de CGM normale n'exclut donc pas une acidocétose. Aucun inhibiteur du SGLT2 ne dispose aujourd'hui d'une indication approuvée dans le diabète de type 1 dans l'UE. La dapagliflozine 5 mg a perdu cette indication en octobre 2021 et l'autorisation de la sotagliflozine a été retirée en 2022. Leur utilisation est donc hors AMM, ne doit pas être systématique et requiert une compétence spécialisée particulière, un lecteur de cétonémie et des règles écrites en cas de maladie intercurrente. Le traitement doit être interrompu en cas de jeûne, de maladie aiguë, de déshydratation et avant une intervention chirurgicale, selon les protocoles locaux.

Chirurgie métabolique

La chirurgie métabolique peut être envisagée en cas d'obésité sévère selon les mêmes critères généraux d'obésité que chez les personnes sans diabète de type 1, mais elle requiert une équipe multidisciplinaire disposant de compétences à la fois en obésité et en diabétologie.

Une méta-analyse portant sur 648 personnes atteintes de diabète de type 1 a montré une diminution de l'IMC de 42,6 en moyenne à 29,4 kg/m². Les besoins en insuline ont diminué d'environ 10,6 UI/jour et l'HbA1c d'environ 0,71 point de pourcentage [21]. Les données reposent essentiellement sur de petites études observationnelles.

Les risques particuliers sont :

• acidocétose en cas d'apport insulinique insuffisant
• hypoglycémie en cas de modification rapide des apports énergétiques
• absorption variable des glucides
• carences en vitamines et en minéraux
• difficultés à adapter l'insuline à des repas petits ou prolongés
• hypoglycémie liée à l'alcool

Le diabète de type 1 n'entre pas en rémission après la chirurgie. L'insulinothérapie basale doit être poursuivie.

Traiter le risque associé et les comorbidités

La prise en charge du risque ne doit pas attendre un diagnostic formel de double diabète. Prendre en charge :

• l'hypertension artérielle
• l'élévation du LDL-cholestérol
• l'hypertriglycéridémie
• l'albuminurie
• le tabagisme et la consommation de nicotine
• l'inactivité physique
• le syndrome d'apnées obstructives du sommeil
• la stéatose hépatique
• la dépression et les troubles du comportement alimentaire

La stéatose hépatique n'est pas rare dans le diabète de type 1. Une méta-analyse a estimé sa prévalence à 19,3 % au total et à 22,0 % chez l'adulte, mais les résultats variaient fortement selon la méthode diagnostique [22].

Chez la femme, les troubles menstruels et l'hyperandrogénie doivent être recherchés. Une méta-analyse a estimé la prévalence du syndrome des ovaires polykystiques à 24 % chez les femmes atteintes de diabète de type 1, bien que les études aient été hétérogènes et relativement petites [23].

Suivi et pronostic

Suivi précoce après une modification thérapeutique

Après une modification de l'insuline, de l'alimentation, de l'activité physique ou d'un médicament de l'obésité, un suivi doit avoir lieu dans les 2 à 6 semaines, plus tôt en cas de risque élevé d'hypoglycémie. Évaluer :

• le poids et le tour de taille
• les données du CGM
• la dose d'insuline totale, basale et prandiale
• les hypoglycémies et la quantité de glucides de resucrage
• les corps cétoniques ou les symptômes d'acidocétose
• les effets indésirables gastro-intestinaux
• l'observance et la qualité de vie

L'HbA1c peut être évaluée après environ 3 mois. La pression artérielle, les lipides, la fonction rénale, l'albuminurie et le bilan hépatique sont suivis selon le profil de risque et le traitement choisi. En cas de traitement médicamenteux de l'obésité, la fréquence cardiaque, les symptômes biliaires et les signes de dénutrition ou de perte musculaire trop rapide doivent également être pris en compte.

Évaluer la réponse au traitement de manière globale

Un traitement réussi peut se traduire par :

• une perte de poids durable d'au moins 5 %
• une diminution du tour de taille
• des besoins insuliniques plus faibles sans dégradation du temps dans la cible
• moins d'hypoglycémies
• une meilleure condition physique ou force
• une amélioration de la pression artérielle et du bilan lipidique
• une diminution de l'albuminurie
• une amélioration du sommeil et de la qualité de vie

La réduction isolée de la dose d'insuline n'est pas une fin en soi. Une dose plus faible obtenue par sous-insulinisation est délétère.

L'eGDR peut être recalculé lors du suivi annuel ou après une intervention importante, mais ne doit pas être utilisé comme seule mesure de l'effet du traitement. Comme l'HbA1c et le statut tensionnel entrent dans le calcul, sa variation peut refléter plusieurs facteurs simultanés.

Pronostic

Le pronostic est déterminé par l'exposition cumulée à l'hyperglycémie, à l'hypoglycémie, à la pression artérielle, aux lipides, à l'albuminurie, au tabagisme, à l'obésité et à l'insulinorésistance. Un eGDR plus bas est un marqueur de risque cardiovasculaire et de mortalité élevés, mais les données sont observationnelles [7]. La conséquence clinique est que les personnes ayant un eGDR bas ou plusieurs caractéristiques de double diabète doivent bénéficier d'un suivi des facteurs de risque plus rapproché et plus large, et non qu'une cible spécifique d'eGDR doive être atteinte.

Le diabète de type 1 doit continuer à être traité selon les principes établis concernant l'insuline, la mesure du glucose, la prévention des hypoglycémies, la prévention de l'acidocétose et le dépistage des complications [9,24]. La notion de double diabète apporte une valeur ajoutée lorsqu'elle conduit à une identification plus précoce de l'obésité, de l'insulinorésistance et du risque cardiovasculaire. Elle n'en apporte pas si elle est utilisée comme une étiquette sans conséquence sur la prise en charge.

Sources

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2. Khawandanah J. Double or hybrid diabetes: A systematic review on disease prevalence, characteristics and risk factors. Nutrition & Diabetes 2019. PMID: 31685799
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6. Kietsiriroje N et al. Double diabetes: A distinct high-risk group? Diabetes, Obesity and Metabolism 2019. PMID: 31373146
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17. Garg SK et al. Efficacy of Semaglutide in Overweight and Obese Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2024. PMID: 38444317
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24. Blonde L et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan, 2022 Update. Endocrine Practice 2022. PMID: 35963508