Cardio-oncologie : cardiotoxicité des traitements anticancéreux

Résumé

Plusieurs des traitements anticancéreux les plus efficaces peuvent léser le cœur et les vaisseaux. Les anthracyclines et les anti-HER2 provoquent une insuffisance cardiaque et une altération asymptomatique de la fonction ventriculaire gauche, les inhibiteurs du VEGF provoquent une hypertension artérielle, plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase allongent l'intervalle QT, les inhibiteurs de la BTK provoquent une fibrillation atriale, les fluoropyrimidines peuvent déclencher un spasme coronaire, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire peuvent provoquer une myocardite, et la radiothérapie thoracique entraîne une maladie coronaire et valvulaire plusieurs années plus tard [1,3,17,18,21,35]. L'objectif de la cardio-oncologie est que le patient atteint de cancer puisse recevoir le traitement dont il a besoin, et que l'atteinte cardiaque soit détectée et traitée assez tôt pour que le traitement puisse être poursuivi [1].

La base est une stratification structurée du risque avant le début du traitement. Le modèle HFA-ICOS classe le patient en risque faible, modéré, élevé ou très élevé pour chaque classe de médicaments, selon les antécédents cardiaques, la fraction d'éjection, l'âge, les facteurs de risque et un traitement antérieur par anthracyclines ou par radiothérapie [3]. Au bilan initial, on réalise un ECG, une échocardiographie (avec strain longitudinal global, GLS) ainsi qu'un dosage de la troponine et du NT-proBNP. La dysfonction cardiaque liée au traitement anticancéreux (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD) est définie selon l'IC-OS 2022 par les symptômes, la fraction d'éjection, une baisse relative du GLS supérieure à 15 % et une élévation des biomarqueurs, et elle est graduée de légère à sévère [2]. Une détection précoce est payante : après une anthracycline, presque toute la dysfonction survient au cours de la première année, et une récupération complète de la fraction d'éjection est plus fréquente lorsque le traitement de l'insuffisance cardiaque est instauré tôt, et elle n'a pas été observée du tout lorsqu'il l'était plus de six mois après la fin de la chimiothérapie [5,25].

Les données sur les médicaments préventifs sont contrastées. L'ESC 2022 propose d'envisager un IEC ou un ARA II, un bêtabloquant et une statine en cas de risque élevé, mais les études randomisées donnent des résultats contradictoires : le candésartan a diminué la baisse de la FEVG dans PRADA, l'atorvastatine a diminué la dysfonction dans STOP-CA mais pas dans PREVENT, et le carvédilol a été neutre dans CECCY [1,28,29,32,33]. Sur les 156 recommandations de classe I des recommandations de l'ESC, 3 % ont le niveau de preuve le plus élevé et 76 % reposent sur un consensus d'experts [9]. Le calendrier de surveillance et le traitement préventif doivent donc être adaptés au risque réel du patient, en concertation avec l'oncologue.

En soins primaires et en médecine interne, le travail consiste à reconnaître le patient qui reçoit ou a reçu un traitement cardiotoxique, à traiter la pression artérielle, les lipides, le diabète et le tabagisme, à avoir un seuil bas pour l'échocardiographie et le NT-proBNP en cas de dyspnée chez un survivant du cancer [4], et à contacter l'oncologue le jour même en cas de douleur thoracique sous fluoropyrimidines, de suspicion de myocardite sous inhibiteur de points de contrôle, de syncope ou de QTc supérieur ou égal à 500 ms [12,17,18].

Contexte et épidémiologie

La cardio-oncologie est apparue en tant que discipline lorsque de plus en plus de patients ont survécu à leur cancer et que les effets indésirables du traitement sont devenus une cause de décès à part entière. L'ESC a publié en 2022 les premières recommandations couvrant l'ensemble du domaine, élaborées avec l'European Hematology Association, l'European Society for Therapeutic Radiology and Oncology et l'International Cardio-Oncology Society (IC-OS) [1]. Le document couvre la stratification du risque, la surveillance, la prévention et le traitement pour toutes les grandes classes de médicaments, et une définition commune de la toxicité cardiovasculaire a été publiée par l'IC-OS [2]. L'ASCO a publié en 2017 une recommandation sur la prévention et la surveillance de la dysfonction cardiaque chez les adultes survivants d'un cancer [4].

Le risque dépend de trois éléments : le traitement (classe de médicaments, dose, associations, exposition antérieure), le patient (cardiopathie préexistante, âge, hypertension, diabète, maladie rénale, tabagisme, surpoids) et le temps. L'atteinte par les anthracyclines est dose-dépendante. Dans une analyse de trois études randomisées, on estimait que 26 % des patients développaient une insuffisance cardiaque liée à la doxorubicine à une dose cumulée de 550 mg/m², bien au-delà de l'ancienne estimation de 7 %, et les patients de plus de 65 ans avaient un risque plus élevé dès 400 mg/m² [6]. Dans une cohorte prospective de 2 625 patients ayant reçu un traitement à base d'anthracyclines, 9 % ont développé une cardiotoxicité (baisse de la FEVG de plus de 10 points de pourcentage jusqu'à une valeur inférieure à 50 %), le délai médian après la fin de la chimiothérapie était de 3,5 mois et 98 % des cas sont survenus au cours de la première année. La dose et la FEVG en fin de traitement étaient des facteurs prédictifs indépendants [5]. Chez les patientes HER2-positives ayant reçu du trastuzumab après doxorubicine et cyclophosphamide, le risque à trois ans d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV ou de décès d'origine cardiaque était de 4,1 % dans NSABP B-31 et de 2,9 % dans N9831 [7].

L'atteinte peut aussi survenir tardivement. Parmi 14 358 survivants à cinq ans d'un cancer de l'enfant ou de l'adolescent, comparés à 3 899 frères et sœurs, le hazard ratio était de 5,9 pour l'insuffisance cardiaque, 5,0 pour l'infarctus du myocarde, 6,3 pour les maladies péricardiques et 4,8 pour les anomalies valvulaires, et l'incidence cumulée augmentait jusqu'à 30 ans après le diagnostic [35].

Les bases factuelles des recommandations sont faibles. Parmi les recommandations de classe I de l'ESC, 76 % reposent sur le niveau C et 3 % sur le niveau A [9], et plusieurs commentateurs estiment que les calendriers de surveillance vont au-delà de ce que les données soutiennent [8,9]. Cela influe sur la façon de lire les recommandations : elles sont le meilleur consensus disponible, et non des normes démontrées.

Évaluation initiale avant le traitement

Stratification du risque selon HFA-ICOS

Les formulaires HFA-ICOS sont conçus pour sept classes de médicaments : les anthracyclines, les médicaments ciblant HER2, les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs de BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique, les inhibiteurs du protéasome et les immunomodulateurs dans le myélome, l'association d'inhibiteurs de RAF et de MEK, et la privation androgénique [3]. Pour chaque facteur de risque, un poids est indiqué : très élevé, élevé, modéré 2 ou modéré 1. La règle est simple [3] :

• Aucun facteur de risque, ou un seul facteur modéré 1 : risque faible.
• Facteurs modérés totalisant 2 à 4 points : risque modéré.
• Facteurs modérés totalisant au moins 5 points, ou un facteur de risque élevé : risque élevé.
• Un facteur de risque très élevé : risque très élevé.

Le tableau résume les facteurs figurant dans les formulaires des trois groupes de médicaments les plus courants. Les facteurs absents d'une colonne ne font pas partie de ce formulaire.

Exemple : une femme de 66 ans avec hypertension (modéré 1), diabète (modéré 1), IMC de 32 (modéré 1) et un âge entre 65 et 79 ans (modéré 2) totalise 5 points et se retrouve en risque élevé avant une anthracycline. Sans le facteur d'âge, elle aurait eu 3 points et un risque modéré [3].

À titre indicatif, les auteurs indiquent que le risque de cardiotoxicité est inférieur à 2 % environ en cas de risque faible, de 2 à 9 % en cas de risque modéré, de 10 à 19 % en cas de risque élevé et de 20 % ou plus en cas de risque très élevé. Ces chiffres reposent sur une estimation d'experts et ne sont pas validés [3].

Figure 1. Risque attendu indicatif de cardiotoxicité dans les quatre groupes de risque HFA-ICOS [3].

Pour la privation androgénique dans le cancer de la prostate, on utilise plutôt les systèmes habituels de risque de maladie athéroscléreuse : un risque à dix ans inférieur à 10 % est considéré comme faible, de 10 à 19 % comme modéré et de 20 % ou plus comme élevé, et une maladie cardiovasculaire préexistante équivaut à un risque élevé [3]. Voir stratification du risque cardiovasculaire et prévention primaire.

Examens initiaux

Les formulaires de risque peuvent être remplis par l'oncologue une fois la décision de traitement prise et ne doivent pas retarder le traitement anticancéreux. En cas d'urgence oncologique, le traitement est débuté d'abord et la stratification du risque est réalisée lorsque le patient est stable [3]. Un risque élevé ou très élevé justifie l'adressage à un cardiologue, de préférence dans une consultation de cardio-oncologie, afin d'optimiser la cardiopathie et les facteurs de risque et de planifier la surveillance [3].

Tous les patients qui doivent recevoir des inhibiteurs de points de contrôle ou un traitement par cellules CAR-T devraient avoir une échocardiographie, un ECG, une troponine et un peptide natriurétique comme références, car les données permettant d'identifier les patients à haut risque pour ces traitements font défaut [3].

Définition de la dysfonction cardiaque liée au traitement anticancéreux

La définition de consensus de l'IC-OS, utilisée par l'ESC, répartit la CTRCD en une forme symptomatique et une forme asymptomatique [2].

L'élévation des biomarqueurs est définie comme une troponine I ou T supérieure au 99e percentile, un BNP supérieur ou égal à 35 pg/mL ou un NT-proBNP supérieur ou égal à 125 pg/mL (pg/mL correspond à ng/L), ou encore une nouvelle augmentation par rapport à l'état initial au-delà de la variation biologique et analytique du dosage [2]. Les définitions plus anciennes reposaient principalement sur la baisse de la FEVG. L'IC-OS y ajoute le GLS et les biomarqueurs, ce qui permet de graduer aussi une dysfonction avec fraction d'éjection préservée. Une baisse relative du GLS de 10 à 15 % tôt pendant le traitement a été, dans une revue systématique, le meilleur facteur prédictif d'une baisse ultérieure de la FEVG ou d'une insuffisance cardiaque [22].

Cardiotoxicité selon le traitement

Le tableau présente les principaux effets cardiovasculaires par groupe de médicaments selon HFA-ICOS et l'ESC [1,3].

Anthracyclines

L'atteinte par les anthracyclines est dose-dépendante et en grande partie durable. Dans une grande cohorte prospective, presque tous les cas de cardiotoxicité définie par la FEVG sont survenus au cours de la première année, mais certains apparaissent des années plus tard, en particulier chez les enfants et les jeunes survivants d'un cancer [5,35]. La FEVG est un instrument grossier : dans l'analyse qui a conduit à réévaluer le risque, plus de la moitié des patients ayant développé une insuffisance cardiaque liée à la doxorubicine avaient présenté une baisse de la FEVG inférieure à 30 % au cours de l'étude, et les auteurs ont conclu que la FEVG est un facteur prédictif insuffisant de l'insuffisance cardiaque [6]. C'est pourquoi la FEVG est associée au GLS et aux biomarqueurs (voir Surveillance).

HFA-ICOS considère comme facteurs de risque élevé l'exposition antérieure aux anthracyclines, la radiothérapie antérieure de l'hémithorax gauche, une FEVG inférieure à 50 % et un âge de 80 ans ou plus, et comme facteur de risque très élevé l'insuffisance cardiaque ou la cardiomyopathie [3]. Chez les patients à haut risque, l'ESC propose d'envisager le dexrazoxane ou une anthracycline liposomale, avec un IEC ou un ARA II, un bêtabloquant et une statine, mais les données pour chaque mesure prise isolément sont limitées (voir Prévention) [1].

Anti-HER2

Le trastuzumab a nettement amélioré la survie sans maladie dans les études adjuvantes (hazard ratio 0,48), mais au prix d'une insuffisance cardiaque de classe III ou IV ou d'un décès d'origine cardiaque chez 4,1 % (NSABP B-31) et 2,9 % (N9831) des patients à trois ans, dans des schémas où la doxorubicine et le cyclophosphamide étaient suivis de paclitaxel avec trastuzumab [7]. Le risque est le plus élevé après une anthracycline et plus faible avec les schémas sans anthracycline, et d'autres médicaments ciblant HER2, tels que le tucatinib et le trastuzumab emtansine, ont un faible risque de CTRCD [9]. HFA-ICOS considère une anthracycline avant le traitement anti-HER2 comme un facteur modéré 1, et comme un facteur de risque élevé si l'anthracycline et le trastuzumab sont administrés simultanément [3].

Pour le traitement adjuvant et néoadjuvant, et pour la première année dans la maladie métastatique, l'ESC recommande une échocardiographie à l'état initial, à 3, 6, 9 et 12 mois puis 12 mois après la fin du traitement, tant en cas de risque faible qu'élevé. La troponine et le peptide natriurétique sont recommandés à l'état initial chez les patients à haut risque et peuvent être dosés aux mêmes moments ainsi qu'à 3 et 12 mois après le traitement [9]. La recommandation de l'ASCO est moins étendue et préconise une échocardiographie répétée seulement en cas de risque élevé et aucun biomarqueur [9]. Sept des neuf recommandations de l'ESC pour la surveillance sous traitement anti-HER2 reposent sur le niveau de preuve C [9].

En cas de CTRCD asymptomatique avec une FEVG d'au moins 40 %, le traitement anti-HER2 peut être poursuivi avec un traitement de l'insuffisance cardiaque et un suivi plus rapproché. En cas de CTRCD symptomatique modérée ou sévère, ou de dysfonction asymptomatique avec une FEVG inférieure à 40 %, le traitement est suspendu [9]. La décision de reprise après une pause est prise conjointement par le cardiologue et l'oncologue.

Inhibiteurs du VEGF et hypertension artérielle

L'hypertension est l'un des principaux effets indésirables des inhibiteurs du VEGF (sunitinib, pazopanib, sorafénib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib, bévacizumab, ramucirumab, entre autres). L'élévation de la pression artérielle est proportionnelle au degré d'inhibition du VEGF et ressemble à la prééclampsie, avec l'endothéline-1, la diminution de la production d'oxyde nitrique, la sensibilité au sel et la diminution de la densité capillaire comme explications partielles [10]. L'hypertension est un facteur de risque élevé dans HFA-ICOS pour les inhibiteurs du VEGF [3].

En pratique, cela implique :

• La pression artérielle est optimisée avant le début. Selon l'ESC, le seuil de traitement est de 140/90 mmHg, et de 130/80 mmHg chez les patients à risque cardiovasculaire élevé. L'ESC indique également que le traitement anticancéreux est suspendu en cas de pression artérielle supérieure ou égale à 180/110 mmHg [1].
• Surveillance rapprochée de la pression artérielle pendant le premier cycle, puis régulièrement, de préférence avec une automesure à domicile.
• Les IEC, les ARA II et les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont des choix de première intention courants, pour le reste selon les principes habituels de l'hypertension. Les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques (vérapamil, diltiazem) inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter la concentration de plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase ; il faut donc les éviter.
• En cas d'hypertension sévère, la dose de l'inhibiteur du VEGF est réduite ou le traitement suspendu en concertation avec l'oncologue, car l'élévation de la pression artérielle suit la dose [10].
• L'insuffisance cardiaque, l'ischémie et l'allongement du QTc surviennent aussi et font partie des formulaires HFA-ICOS [3].

Voir hypertension artérielle pour la prise en charge générale.

Inhibiteurs de tyrosine kinase et allongement du QT

Une méta-analyse de 18 études randomisées portant sur 6 548 patients a montré que les inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant le VEGFR entraînaient un risque relatif de 8,66 d'allongement du QTc de tout grade et de 2,69 d'allongement de haut grade. En valeur absolue, l'allongement de tout grade survenait chez 4,4 % et celui de haut grade chez 0,83 % des patients. Seuls le sunitinib et le vandétanib entraînaient un risque significativement accru, et aucune arythmie grave supplémentaire, torsades de pointes comprises, n'a été observée en cas d'allongement de haut grade dans les études [11]. Dans une cohorte rétrospective de la Mayo Clinic portant sur 618 patients, 28,8 % avaient un allongement du QTc (Fridericia, 450 ms ou plus chez les hommes et 470 ms ou plus chez les femmes) sous au moins un inhibiteur de tyrosine kinase, le plus souvent sous nilotinib (38,7 %) et dasatinib (41,7 %). Une toxicité engageant le pronostic vital est survenue lors de 1,7 % des traitements et consistait en tachycardie ventriculaire (9 cas), mort subite cardiaque (3 cas) et torsades de pointes (2 cas). Le traitement a été interrompu lors de 68 % des allongements [12].

Prise en charge :

• ECG avec QTc (de préférence Fridericia, avec la même formule à chaque mesure) à l'état initial et après le début ou une modification de dose. HFA-ICOS considère un QTc supérieur ou égal à 480 ms comme un facteur de risque élevé, et 450 à 480 ms chez l'homme ou 460 à 480 ms chez la femme comme un facteur modéré 2 [3].
• Corriger le potassium, le magnésium et le calcium et revoir les autres médicaments allongeant le QT souvent administrés dans le cancer, par exemple les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (ondansétron), certains neuroleptiques, les macrolides et les antifongiques azolés.
• Selon l'ESC, un QTcF de 480 à 500 ms implique de corriger les causes réversibles, de limiter les autres médicaments allongeant le QT et de suivre l'ECG de près [1]. En cas de QTcF supérieur à 500 ms, on décide avec l'oncologue de suspendre ou de réduire la dose de la substance suspectée ; dans la série de la Mayo Clinic, le traitement a été interrompu lors de 68 % des allongements [12].
• Rechercher les antécédents familiaux, une syncope antérieure et un syndrome du QT long héréditaire. Voir syndrome du QT long et torsades de pointes.

Inhibiteurs de la BTK et fibrillation atriale

L'ibrutinib provoque une fibrillation atriale. Dans une analyse poolée de quatre études d'enregistrement randomisées portant sur 1 505 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome du manteau, la fréquence était de 6,5 % après 16,6 mois sous ibrutinib contre 1,6 % sous traitement comparateur, et de 10,4 % à 36 mois de suivi. L'ibrutinib, une fibrillation atriale antérieure et un âge de 65 ans ou plus étaient des facteurs de risque indépendants, plusieurs épisodes de fibrillation atriale étaient plus fréquents sous ibrutinib, et 85,7 % des patients présentant une fibrillation atriale ont poursuivi le traitement [13]. Dans une étude de population canadienne, trois ans après le début du traitement, les patients traités par ibrutinib avaient 22,7 % de recours aux soins liés à la fibrillation atriale contre 11,7 % chez des témoins appariés ayant reçu une chimiothérapie, une hémorragie 8,8 % contre 3,1 % (hazard ratio 2,58) et une insuffisance cardiaque 7,7 % contre 3,6 %, tandis que l'AVC et l'infarctus du myocarde n'augmentaient pas de façon significative [14]. Dans une étude randomisée comparative, le zanubrutinib a entraîné moins d'événements cardiaques que l'ibrutinib dans la leucémie lymphoïde chronique en rechute [15]. Une méta-analyse de 17 études de phase 3 portant sur 6 799 patients a trouvé un rapport de risque de 1,66 pour les événements cardiovasculaires ischémiques non fatals sous inhibiteurs de la BTK, mais sans possibilité d'ajuster sur les risques concurrents [16]. Les inhibiteurs de la BTK affectent en outre la fonction plaquettaire et sont associés à l'hypertension [16].

En pratique : une fibrillation atriale antérieure doit entrer en compte dans le choix de l'inhibiteur de la BTK, la pression artérielle est contrôlée, et la fibrillation atriale survenant sous traitement est prise en charge selon les principes habituels (voir fibrillation atriale), avec une attention particulière au risque hémorragique, à la numération plaquettaire et aux interactions médicamenteuses. Les décisions concernant l'anticoagulation et le changement d'inhibiteur de la BTK sont prises avec l'hématologue.

Fluoropyrimidines et spasme coronaire

Le 5-fluorouracile est, après les anthracyclines, le cytostatique qui provoque le plus souvent une cardiotoxicité, avec douleur thoracique, syndrome coronarien aigu/infarctus du myocarde et décès ; le spasme coronaire est l'un des mécanismes proposés [17]. Le groupe des fluoropyrimidines comprend aussi la capécitabine. Les symptômes surviennent souvent pendant la perfusion. Conduite à tenir lorsque le patient présente une douleur thoracique sous traitement :

• Interrompre la perfusion, réaliser un ECG et une troponine et traiter comme un syndrome coronarien aigu jusqu'à preuve du contraire [17].
• Les nitrés et les inhibiteurs calciques peuvent lever les symptômes en cas de spasme ; la coronarographie est décidée selon le tableau clinique et l'ECG, car une maladie coronaire concomitante doit être explorée et traitée [17].
• Si les symptômes peuvent être attribués à la fluoropyrimidine, un schéma sans fluoropyrimidine est souvent le plus sûr. Si le médicament doit malgré tout être administré à nouveau, il faut une décision éclairée de l'oncologue, du cardiologue et du patient, un prétraitement par inhibiteur calcique et nitré ainsi qu'une surveillance étroite ; les données se composent de séries de cas et il n'existe aucune étude randomisée [17].

Voir vasospasme coronaire pour le diagnostic et le traitement.

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et myocardite

La myocardite après inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est rare mais mortelle. Dans un registre de huit centres, la prévalence était de 1,14 % parmi les patients traités, le délai médian d'apparition était de 34 jours après le début, et l'association de deux inhibiteurs de points de contrôle était beaucoup plus fréquente chez les cas (34 contre 2 %). Sur 35 patients, 16 (46 %) ont présenté des événements cardiaques graves (décès cardiovasculaire, choc cardiogénique, arrêt cardiaque ou bloc auriculo-ventriculaire complet), 38 % d'entre eux avec une fraction d'éjection normale, et une troponine T de 1,5 ng/mL ou plus multipliait le risque par quatre. Plus de la moitié des patients n'avaient aucun autre effet indésirable d'origine immunologique [18].

En pratique :

• Penser au diagnostic devant une douleur thoracique, une dyspnée, des palpitations, une syncope ou une fatigue et une faiblesse musculaire inexpliquées pendant le traitement ou peu après son arrêt. La myocardite coexiste souvent avec une myosite ; il faut donc doser les CK et évaluer la musculature respiratoire [20].
• La troponine et l'ECG sont les examens de première intention. L'IC-OS exige un diagnostic anatomopathologique ou une élévation de la troponine associée à un critère majeur (IRM cardiaque remplissant les critères de Lake Louise modifiés) ou à deux critères mineurs [2]. Une fraction d'éjection normale n'exclut pas la myocardite [18]. Voir myocardite aiguë.
• L'ESC recommande la troponine à l'état initial, avant les doses 2, 3 et 4, puis toutes les trois doses, mais la valeur du dépistage est discutée en raison des résultats faussement positifs [8].
• Le traitement consiste à interrompre l'inhibiteur de points de contrôle et à administrer précocement une corticothérapie à haute dose. Dans un registre international de 126 patients traités par stéroïdes (rétrospectif, générateur d'hypothèses), la méthylprednisolone intraveineuse à 1 000 mg par jour était associée à un risque plus faible d'événements cardiaques graves que la faible dose, et l'instauration dans les 24 heures suivant l'admission à un risque plus faible que l'instauration plus tardive ; le moment semblait peser plus lourd que la dose [19]. Une dose plus faible de stéroïdes était aussi associée à davantage d'événements cardiaques graves dans le registre de huit centres mentionné ci-dessus [18]. Les cas graves avec arythmie, choc ou bloc auriculo-ventriculaire sont pris en charge dans une unité disposant de soins intensifs.
• En cas de résistance aux stéroïdes, l'abatacept et le ruxolitinib ont été essayés. Une série française de 40 patients atteints de myocardite, dont la plupart avec une myosite concomitante, a rapporté une mortalité plus faible liée à la myotoxicité (3,4 % contre 60 %) chez les 30 patients ayant reçu de l'abatacept, du ruxolitinib et un dépistage actif de l'insuffisance des muscles respiratoires, mais la série est non randomisée et génératrice d'hypothèses [20].

Radiothérapie

L'irradiation du cœur provoque une maladie coronaire, une valvulopathie, une péricardite et une cardiomyopathie, souvent avec une longue latence. Dans une étude cas-témoins suédoise et danoise de 2 168 femmes ayant reçu une radiothérapie pour un cancer du sein entre 1958 et 2001, la fréquence des événements coronaires majeurs augmentait de façon linéaire de 7,4 % par Gy de dose moyenne au cœur, sans seuil visible. L'augmentation débutait dans les 5 ans et se poursuivait pendant plus de 20 ans, et l'augmentation relative était aussi importante chez les femmes avec et sans facteurs de risque cardiaque [21]. Les traitements étant anciens, la répartition des doses diffère avec les techniques modernes, mais le lien entre la dose cardiaque et le risque était linéaire. Chez les enfants et les adolescents atteints de cancer, une dose cardiaque de 1 500 cGy ou plus multipliait par deux à six le risque d'insuffisance cardiaque, d'infarctus du myocarde, de maladie péricardique et d'anomalies valvulaires [35]. Le patient ayant reçu une radiothérapie thoracique justifie donc une prévention stricte de l'athérosclérose et d'une évaluation régulière des valves et des coronaires longtemps après le traitement.

Autres classes thérapeutiques

Le carfilzomib provoque une insuffisance cardiaque et une hypertension, et le lénalidomide et le pomalidomide provoquent surtout une thrombose veineuse et une thrombose artérielle [3]. L'ESC propose un peptide natriurétique avant chaque cycle pendant les six premiers cycles de bortézomib et une échocardiographie tous les trois cycles sous carfilzomib, ce qui a été critiqué comme étant faiblement étayé [8]. La privation androgénique augmente le risque d'athérosclérose, de diabète et d'hypertension, et se prend en charge par la prévention primaire habituelle [3].

Surveillance pendant et après le traitement

Le but de la surveillance est de détecter la CTRCD avant qu'elle ne donne des symptômes, afin que le traitement puisse être ajusté et qu'un traitement de l'insuffisance cardiaque soit instauré. Le calendrier dépend du médicament et du groupe de risque.

flowchart TD
A["Diagnostic de cancer pour lequel un traitement potentiellement cardiotoxique est prévu"] --> B["État initial : anamnèse, pression artérielle, ECG, échocardiographie avec GLS,<br>troponine et NT-proBNP, lipides, HbA1c, DFGe"]
B --> C["Groupe de risque HFA-ICOS par classe de médicaments"]
C -->|Faible| D["Contrôles standard selon le protocole de traitement"]
C -->|Modéré| E["Contrôles plus rapprochés,<br>envisager une évaluation cardio-oncologique"]
C -->|Élevé ou très élevé| F["Évaluation cardio-oncologique avant le début :<br>optimiser la cardiopathie et les facteurs de risque,<br>envisager la prévention, planifier la surveillance"]
D --> G["Surveillance pendant le traitement :<br>symptômes, pression artérielle, ECG, échocardiographie avec GLS<br>et biomarqueurs selon le médicament"]
E --> G
F --> G
G -->|Pas de dysfonction| H["Poursuivre la surveillance,<br>échocardiographie dans les 12 mois suivant la fin du traitement"]
G -->|Nouvelle dysfonction ou toxicité| I["Graduer la CTRCD selon l'IC-OS :<br>symptômes, FEVG, GLS et biomarqueurs"]
I --> J["Traiter l'insuffisance cardiaque ou la toxicité et décider avec<br>l'oncologue de suspendre, poursuivre ou changer le traitement"]

Figure 2. Prise en charge globale de l'état initial au suivi en cas de traitement anticancéreux cardiotoxique, d'après l'ESC 2022 et HFA-ICOS [1,3].

Échocardiographie et GLS

L'ESC recommande l'échocardiographie avec fraction d'éjection (technique 3D si disponible) et GLS [1]. Le GLS doit être mesuré avec le même logiciel à chaque examen, car les valeurs diffèrent selon les fabricants [39]. Une baisse relative supérieure à 15 % par rapport à l'état initial est considérée comme anormale dans la définition de l'IC-OS [2]. Les patients de l'étude SUCCOUR avaient à l'état initial un GLS de -20,6 ± 2,4 % [23]. Pour en savoir plus, voir déformation et strain.

SUCCOUR a randomisé 331 patients traités par anthracyclines et présentant un facteur de risque supplémentaire d'insuffisance cardiaque pour recevoir un traitement cardioprotecteur après une baisse relative du GLS d'au moins 12 % ou après une baisse de la FEVG de plus de 10 points de pourcentage. Le critère de jugement principal (variation de la FEVG après un an) n'était pas différent, mais la CTRCD selon les critères de l'étude était présente chez 5,8 % dans le groupe GLS contre 13,7 % dans le groupe FEVG (p = 0,02 ; 307 patients analysés) [23].

Biomarqueurs

Dans une méta-analyse de 61 études portant sur 5 691 patients, les patients présentant une troponine élevée pendant la chimiothérapie ou le traitement anti-HER2 avaient un odds ratio de 11,9 pour la dysfonction ventriculaire gauche. La troponine avait une valeur prédictive négative de 93 %. Les peptides natriurétiques augmentaient pendant le traitement mais ne prédisaient pas de façon constante la dysfonction (odds ratio 1,7, non significatif) [24]. La troponine est donc le marqueur le plus fort pour identifier les patients qui doivent être adressés ou bénéficier d'une prévention. Les méthodes d'analyse et l'interprétation de la troponine et du NT-proBNP sont décrites dans des articles dédiés sur ekg.nu.

Quelle intensité de surveillance est raisonnable

Les recommandations de l'ESC ont été critiquées pour recommander une surveillance qu'aucun système de soins ne met en pratique, par exemple une échocardiographie tous les trois mois chez les patients à faible risque sous traitement anti-HER2, chez qui le risque d'insuffisance cardiaque est faible, et parce que de nombreuses recommandations reposent sur un consensus d'experts [8,9]. Les protocoles locaux sont donc généralement adaptés au risque : contrôles plus rapprochés en cas de risque élevé et d'anthracycline, plus espacés en cas de risque faible et de médicaments à faible risque. En l'absence de consultation de cardio-oncologie, on peut partir du groupe HFA-ICOS et se concerter avec l'oncologue.

Prévention

L'ESC 2022 propose d'envisager le dexrazoxane ou une anthracycline liposomale en cas de risque élevé, avec un IEC ou un ARA II, un bêtabloquant et une statine ; les mêmes classes de médicaments sont envisagées sous traitement anti-HER2 [1]. Les données pour chaque mesure sont résumées ici. Les doses sont celles utilisées dans les études.

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Figure 3. Proportion de patients avec baisse de la FEVG dans trois études randomisées de traitement préventif lors d'une chimiothérapie par anthracyclines ou à haute dose. Les critères de jugement ne sont pas identiques (STOP-CA : baisse d'au moins 10 unités jusqu'à une valeur inférieure à 55 % ; CECCY : baisse d'au moins 10 % ; énalapril : baisse de plus de 10 unités sous la limite inférieure de la normale) et les populations diffèrent ; les barres se comparent donc au sein d'une même étude et non entre les études [26,29,32].

L'interprétation est que le traitement pharmacologique préventif n'est pas une norme établie pour tous. Les études positives (énalapril, candésartan dans PRADA, ramipril et bisoprolol dans SAFE, atorvastatine dans STOP-CA) utilisaient des critères fondés sur la FEVG ou le strain, tandis que les négatives (carvédilol dans CECCY, atorvastatine dans PREVENT, métoprolol dans PRADA) montrent que l'effet n'est pas constant. Le critère de jugement principal des études reposait sur la FEVG, le strain ou la troponine, et non sur l'insuffisance cardiaque ou le décès. En pratique, il est raisonnable de :

• Traiter l'hypertension, la dyslipidémie, le diabète et le tabagisme selon les recommandations habituelles. Voir stratification du risque cardiovasculaire et prévention primaire.
• Envisager un IEC ou un ARA II et un bêtabloquant en cas de risque élevé ou très élevé et en cas de signe précoce de dysfonction, conformément à l'ESC [1].
• Instaurer une statine en cas d'indication habituelle, et l'envisager en cas de risque élevé d'atteinte par les anthracyclines ; PREVENT s'oppose à une utilisation générale chez les personnes sans indication [33].
• Le dexrazoxane peut, selon l'ESC, être envisagé en cas de risque élevé et très élevé et chez les adultes qui doivent recevoir une dose cumulée élevée d'anthracyclines à visée curative. L'ESC indique que le médicament est formellement autorisé chez les adultes atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique ayant déjà reçu une dose cumulée d'anthracyclines d'au moins 300 mg/m² [1]. La méta-analyse montre une diminution de l'insuffisance cardiaque sans altération de l'efficacité du traitement anticancéreux, mais la qualité des preuves est faible [34].

Prise en charge de la CTRCD et poursuite du traitement anticancéreux

Un traitement précoce permet la récupération

Dans une cohorte de 201 patients atteints de cardiomyopathie induite par les anthracyclines (FEVG inférieure ou égale à 45 %) traités par énalapril et, lorsque c'était possible, carvédilol, 42 % étaient répondeurs (récupération complète), 13 % répondeurs partiels et 45 % non-répondeurs. La proportion de répondeurs diminuait à mesure que le délai entre la fin de la chimiothérapie et le début du traitement augmentait, et aucune récupération complète n'a été observée lorsque le traitement était débuté plus de six mois après. Des événements cardiaques sont survenus chez 5 % des répondeurs contre 31 et 29 % des répondeurs partiels et des non-répondeurs respectivement [25]. Dans la cohorte de 2 625 patients, 11 % de ceux qui ont développé une cardiotoxicité ont eu une récupération complète et 71 % une récupération partielle après traitement de l'insuffisance cardiaque [5]. La conclusion est qu'une fonction altérée doit être détectée et traitée en quelques mois, non en quelques années.

Traitement

Le traitement de l'insuffisance cardiaque suit les recommandations habituelles : IEC ou ARA II (ou ARNI), bêtabloquant, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes et autres médicaments selon traitement pharmacologique de l'insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque : symptômes, bilan et diagnostic. Les données spécifiques à la dysfonction liée au traitement anticancéreux sont limitées et reposent surtout sur des données observationnelles [25]. Les causes concomitantes telles que l'ischémie, l'anémie, l'arythmie, l'hypertension et l'hypothyroïdie doivent être écartées.

Faut-il poursuivre le traitement anticancéreux ?

La décision est prise conjointement par l'oncologue et le cardiologue. Le point de départ est que le traitement anticancéreux qui apporte un gain de survie doit, si possible, être poursuivi.

flowchart TD
A["CTRCD confirmée selon l'IC-OS pendant un traitement par anti-HER2"] --> B["Asymptomatique, FEVG supérieure ou égale à 40 %"]
A --> C["Asymptomatique, FEVG inférieure à 40 %"]
A --> D["Symptomatique, modérée ou sévère"]
A --> E["Symptomatique, légère"]
B --> F["Poursuivre l'anti-HER2 avec un traitement de l'insuffisance cardiaque et des contrôles plus rapprochés"]
C --> G["Suspendre le traitement, instaurer un traitement de l'insuffisance cardiaque,<br>l'oncologue et le cardiologue décident de la reprise"]
D --> H["Suspendre le traitement et traiter selon les recommandations sur l'insuffisance cardiaque"]
E --> I["Décision individuelle de l'oncologue et du cardiologue"]

Figure 4. Conduite à tenir pour la poursuite du traitement anti-HER2 selon les différentes formes de CTRCD, d'après l'ESC 2022 selon [9], avec gradation selon l'IC-OS [2]. Pour les autres classes de médicaments, la poursuite du traitement est décidée individuellement par l'oncologue et le cardiologue.

Pour les anti-HER2, la règle de l'ESC est claire : suspendre en cas de CTRCD symptomatique modérée à sévère ou de dysfonction asymptomatique avec une FEVG inférieure à 40 %, et poursuivre avec un traitement de l'insuffisance cardiaque en cas de dysfonction asymptomatique avec une FEVG d'au moins 40 % [9]. Pour les anthracyclines, il n'existe pas de règle aussi claire dans les sources citées ici. L'atteinte est plus souvent durable, la marge est donc plus faible, et la décision de suspendre, de poursuivre ou de reprendre est prise individuellement par l'oncologue et le cardiologue selon le degré de dysfonction et l'importance du traitement pour la survie.

Situations particulières

Survivants du cancer, en particulier après un cancer de l'enfant

Les survivants d'un cancer de l'enfant ou de l'adolescent ont un risque nettement accru d'insuffisance cardiaque, d'infarctus du myocarde, de maladie péricardique et de valvulopathie. Des doses d'anthracyclines de 250 mg/m² ou plus augmentent le risque relatif d'insuffisance cardiaque, de maladie péricardique et d'anomalies valvulaires de deux à cinq fois et des doses cardiaques de 1 500 cGy ou plus de deux à six fois, et l'incidence cumulée continue d'augmenter pendant 30 ans après le diagnostic [35]. Le groupe de collaboration international IGHG recommande un suivi échocardiographique des survivants exposés aux anthracyclines (mitoxantrone comprise) ou à une irradiation du cœur, avec des intervalles déterminés par la dose et le risque [36]. L'ASCO indique que le seuil de bilan cardiaque doit être bas chez tous les survivants du cancer ayant reçu un traitement potentiellement cardiotoxique, et que certains groupes à haut risque peuvent nécessiter une surveillance d'imagerie systématique après la fin du traitement [4].

C'est pourquoi le survivant du cancer qui présente une dyspnée nouvelle, une baisse de l'endurance, des œdèmes, des palpitations ou une douleur thoracique doit être exploré par ECG, NT-proBNP et échocardiographie, même plusieurs années après le traitement. Le contrôle et le traitement de la pression artérielle, des lipides, du diabète et du tabagisme sont particulièrement importants chez ceux qui ont reçu des anthracyclines ou une irradiation thoracique.

Thrombose veineuse et embolie pulmonaire

Le cancer augmente le risque de thrombose veineuse, et plusieurs traitements (lénalidomide, pomalidomide et inhibiteurs de BCR-ABL) l'augmentent encore davantage [3]. La recommandation de l'ASCO de 2023 a ajouté l'apixaban comme alternative pour le traitement de la thrombose veineuse chez les patients atteints de cancer, avec une recommandation forte et un niveau de preuve élevé, et l'apixaban et le rivaroxaban comme alternatives pour la thromboprophylaxie prolongée après chirurgie du cancer (recommandation faible) [37]. La durée du traitement, la posologie et le choix du médicament chez les patients atteints de cancer figurent dans thromboembolie veineuse : durée du traitement et anticoagulation prolongée. La thrombopénie, le risque hémorragique, la fonction rénale et les interactions médicamenteuses avec le traitement anticancéreux doivent être pris en compte.

Fibrillation atriale chez les patients atteints de cancer

La fibrillation atriale peut être due au cancer lui-même, à la chirurgie, à un sepsis, à une anémie, à un trouble électrolytique, à un épanchement péricardique, à une myocardite ou à des médicaments (inhibiteurs de la BTK, anthracyclines, inhibiteurs du protéasome et immunomodulateurs). Le cadre AF-CARE de l'ESC 2024 pour la fibrillation atriale (comorbidity and risk factor management, avoid stroke and thromboembolism, reduce symptoms, evaluation and dynamic reassessment) peut aussi être appliqué ici [38]. La décision d'anticoagulation repose sur le score CHA2DS2-VASc mais doit être mise en balance avec la numération plaquettaire, le risque hémorragique, le type de tumeur et les interactions. En cas de thrombopénie, une évaluation individuelle avec l'hématologue ou l'oncologue est nécessaire. Le contrôle de la fréquence exige de l'attention quant à l'intervalle QT et aux interactions avec les médicaments anticancéreux. Voir fibrillation atriale.

Prise en charge conjointe

La cardio-oncologie est un travail d'équipe. L'oncologue ou l'hématologue remplit les formulaires de risque, assure la surveillance spécifique au médicament anticancéreux et décide de la modification du traitement. Le cardiologue optimise la cardiopathie, interprète l'échocardiographie, les biomarqueurs et l'ECG et traite la CTRCD. Les soins primaires et la médecine interne assurent le contrôle des facteurs de risque, reconnaissent les symptômes et coordonnent [3,4]. La décision de suspendre ou de modifier le traitement anticancéreux est prise conjointement avec le patient, le gain de survie apporté par le traitement anticancéreux restant au centre [1].

Rôle des soins primaires et de la médecine interne

• Identifier les patients qui reçoivent ou ont reçu des anthracyclines, des anti-HER2, des inhibiteurs du VEGF, des inhibiteurs de la BTK, des inhibiteurs de points de contrôle, des fluoropyrimidines ou une irradiation thoracique, et le consigner au dossier.
• Traiter activement l'hypertension, la dyslipidémie, le diabète, le tabagisme et le surpoids, car ils font partie des facteurs de risque modéré et élevé [3].
• Surveiller étroitement la pression artérielle sous inhibiteurs du VEGF.
• Contrôler l'ECG et le QTc lorsque des médicaments allongeant le QT sont ajoutés chez un patient recevant un inhibiteur de tyrosine kinase.
• Avoir un seuil bas pour l'ECG, le NT-proBNP et l'échocardiographie en cas de dyspnée, d'œdèmes ou de palpitations chez les survivants [4].
• Informer le patient des symptômes qui doivent le conduire à consulter : douleur thoracique, dyspnée, gonflement des jambes, palpitations, syncope.

Quand contacter l'oncologue ou le cardiologue

Questions fréquentes

Tous les patients qui doivent recevoir une anthracycline doivent-ils avoir une échocardiographie ?

L'ESC recommande un examen initial par échocardiographie et biomarqueurs, et un suivi dans les 12 mois suivant la fin du traitement chez tous les patients recevant un traitement potentiellement cardiotoxique [8]. Les critiques estiment que les données pour le risque faible sont faibles [8,9]. Des contrôles plus rapprochés pendant le traitement sont réservés aux risques plus élevés. Les protocoles locaux et le protocole de traitement de l'oncologue déterminent la manière dont le calendrier est suivi en pratique.

Le traitement anticancéreux peut-il être poursuivi si la fraction d'éjection baisse ?

Souvent oui. Sous traitement anti-HER2, le traitement peut être poursuivi avec un traitement de l'insuffisance cardiaque si la dysfonction est asymptomatique et la FEVG d'au moins 40 %, tandis qu'il est suspendu en cas de CTRCD symptomatique modérée ou sévère ou de FEVG inférieure à 40 % [9]. Avec une anthracycline, la marge est plus faible. La décision est prise conjointement par l'oncologue et le cardiologue, en tenant compte de l'importance du traitement pour la survie.

Faut-il donner des IEC ou des bêtabloquants à titre préventif ?

L'ESC propose de l'envisager en cas de risque élevé et très élevé [1]. Les études sont contrastées : le candésartan, le ramipril et le bisoprolol ont montré une protection contre la baisse de la FEVG ou l'atteinte subclinique dans PRADA et SAFE, tandis que le carvédilol a été neutre dans CECCY et que le métoprolol n'a eu aucun effet dans PRADA [28,29,30,31]. Le critère de jugement principal des études reposait sur la FEVG, le strain ou la troponine et non sur l'insuffisance cardiaque ou le décès. La décision doit suivre le risque individuel.

Qu'est-ce que le GLS et pourquoi l'utilise-t-on ?

Le strain longitudinal global mesure le raccourcissement du myocarde le long de l'axe longitudinal du cœur. Une baisse relative de plus de 15 % par rapport à l'état initial est considérée comme anormale [2], et, selon une revue systématique, le GLS se modifie plus tôt que la fraction d'éjection [22]. Dans SUCCOUR, l'instauration d'un traitement cardioprotecteur guidée par le GLS a diminué la proportion de CTRCD par rapport à l'instauration guidée par la FEVG (5,8 contre 13,7 %), mais sans différence sur la variation principale de la FEVG [23].

Avec quelle rapidité apparaît la myocardite sous inhibiteur de points de contrôle et comment la reconnaître ?

Le délai médian d'apparition était de 34 jours après le début dans un registre, et les symptômes sont souvent une douleur thoracique, une dyspnée, une fatigue, une faiblesse musculaire ou des palpitations. L'élévation de la troponine, les modifications de l'ECG et l'IRM cardiaque aident, et une fraction d'éjection normale n'exclut pas le diagnostic [18]. Une corticothérapie précoce à haute dose est la base du traitement, et l'instauration précoce était associée, dans les données observationnelles, à moins d'événements cardiaques graves [18,19].

Pendant combien de temps faut-il suivre le cœur après la fin du traitement anticancéreux ?

L'ESC recommande une échocardiographie dans les 12 mois suivant la fin du traitement [8]. Chez les survivants d'un cancer de l'enfant et après des doses élevées d'anthracyclines ou d'irradiation, le risque persiste pendant des décennies et un suivi à long terme est recommandé, avec des intervalles selon la dose et le risque [35,36].

Sources

1. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229-4361. PMID: 36017568
2. Herrmann J et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
3. Lyon AR et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 32463967
4. Armenian SH et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017. PMID: 27918725
5. Cardinale D et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015. PMID: 25948538
6. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003. PMID: 12767102
7. Romond EH et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005. PMID: 16236738
8. Witteles RM, Reddy SA. ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Triumph-But Are We Overscreening? JACC CardioOncol 2023;5:133-136. PMID: 36875904
9. Sparano JA, Sahni G. The ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Roadmap for Clinical Practice and Generating Needed Evidence. JACC CardioOncol 2023;5:141-144. PMID: 36875899
10. Versmissen J et al. Vascular Cardio-Oncology: Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors and hypertension. Cardiovasc Res 2019. PMID: 30726882
11. Ghatalia P et al. QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer 2015. PMID: 25349964
12. Abu Rmilah AA et al. Risk of QTc prolongation among cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2020. PMID: 32449208
13. Brown JR et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica 2017. PMID: 28751558
14. Abdel-Qadir H et al. Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34464154
15. Brown JR et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023. PMID: 36511784
16. Alexandre J et al. Bruton's tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis. Eur Heart J 2026. PMID: 42568037
17. Sara JD et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol 2018. PMID: 29977352
18. Mahmood SS et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
19. Zhang L et al. Major Adverse Cardiovascular Events and the Timing and Dose of Corticosteroids in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Circulation 2020. PMID: 32539614
20. Salem JE et al. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
21. Darby SC et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013. PMID: 23484825
22. Thavendiranathan P et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24703918
23. Thavendiranathan P et al. Strain-Guided Management of Potentially Cardiotoxic Cancer Therapy. J Am Coll Cardiol 2021. PMID: 33220426
24. Michel L et al. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 31721381
25. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20117401
26. Cardinale D et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006. PMID: 17101852
27. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer 2018. PMID: 29567630
28. Gulati G et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J 2016. PMID: 26903532
29. Avila MS et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29540327
30. Livi L et al. Cardioprotective Strategy for Patients With Nonmetastatic Breast Cancer Who Are Receiving an Anthracycline-Based Chemotherapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021. PMID: 34436523
31. Meattini I et al. Cardioprotection in patients with anthracycline-treated breast cancer: final analysis from the 2 x 2 randomized, placebo-controlled, double-blind SAFE trial. ESMO Open 2025. PMID: 40403385
32. Neilan TG et al. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction: The STOP-CA Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37552303
33. Hundley WG et al. Statins and Left Ventricular Ejection Fraction Following Doxorubicin Treatment. NEJM Evid 2022. PMID: 36908314
34. Macedo AVS et al. Efficacy of Dexrazoxane in Preventing Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer. JACC CardioOncol 2019. PMID: 34396164
35. Mulrooney DA et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 2009. PMID: 19996459
36. Ehrhardt MJ et al. Systematic review and updated recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2023. PMID: 37052966
37. Key NS et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37075273
38. Van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
39. Plana JC et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014. PMID: 25172399