Évaluation cardio-oncologique initiale HFA-ICOS pour les traitements du myélome multiple

Contexte clinique

Les inhibiteurs du protéasome et les immunomodulateurs constituent l'ossature du traitement moderne du myélome, mais ces deux classes comportent un risque important de complications cardiovasculaires : insuffisance cardiaque, arythmie, thromboembolie et événements ischémiques. Le carfilzomib a un profil de sécurité particulièrement défavorable, avec une fréquence de cardiotoxicité supérieure à celle du bortézomib [2]. Dans le même temps, les patients atteints de myélome sont souvent âgés et lourdement comorbides — maladie cardiovasculaire, insuffisance rénale, amylose —, ce qui rend l'évaluation individuelle du risque complexe avant le début du traitement.

L'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie pour les traitements du myélome a été élaborée pour répondre à un besoin concret : l'absence d'outil standardisé de stratification du risque cardiovasculaire avant l'instauration d'un traitement anticancéreux cardiotoxique [1]. L'instrument ne vise pas à décider si le traitement anticancéreux doit être administré, mais à guider l'intensité de la surveillance cardiaque pendant le traitement et l'opportunité d'une orientation en cardio-oncologie. Les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022 ont intégré ce formulaire à leurs recommandations d'évaluation de base [4].

Calcul de l'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie

L'instrument est un classement hiérarchique du risque, et non une échelle additive au sens traditionnel. Les facteurs de risque se répartissent en trois niveaux : risque très élevé, risque élevé et risque intermédiaire. Les facteurs intermédiaires sont pondérés à 1 ou 2 points selon le barème. La catégorie de risque globale se détermine par l'algorithme suivant :

$$\text{Risque} = \begin{cases} \text{Très élevé} & \text{si un critère de risque très élevé est présent} \ \text{Élevé} & \text{si un critère de risque élevé est présent, ou score intermédiaire} \geq 5 \ \text{Modéré} & \text{si le score intermédiaire vaut } 2\text{--}4 \ \text{Faible} & \text{si le score intermédiaire vaut } 0 \text{ ou } 1 \end{cases}$$

Risque très élevé (un seul critère classe le patient en risque très élevé, quels que soient les autres facteurs) :

• Insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie préexistante
• Antécédent de cardiotoxicité liée à un inhibiteur du protéasome
• Thrombose veineuse (TVP ou embolie pulmonaire)
• Amylose cardiaque
• Maladie artérielle (cardiopathie ischémique, antécédent d'ICP/pontage, angor stable, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ou artériopathie périphérique)
• Antécédent de toxicité cardiovasculaire liée à un immunomodulateur

Risque élevé (un critère classe le patient en risque élevé si aucun critère de risque très élevé n'est présent) :

• FEVG <50 % à l'état de base
• BNP ou NT-proBNP élevé à l'état de base
• Âge ≥75 ans
• Exposition antérieure aux anthracyclines

Facteurs de risque intermédiaire (pondérés à 1 ou 2 points ; leur somme détermine le classement en risque faible, modéré ou élevé lorsque aucun critère de risque élevé ou très élevé n'est présent) :

Le formulaire n'a pas été dérivé d'une cohorte prospective par modélisation statistique, mais élaboré par un processus de consensus d'experts lors d'un atelier organisé par le Cardio-Oncology Study Group de la Heart Failure Association (HFA) de l'ESC, en collaboration avec l'International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Les facteurs de risque ont été retenus d'après les données disponibles montrant que chaque paramètre contribue au risque cardiovasculaire ultérieur et justifie son inclusion. Le formulaire concerne les patients devant être traités par inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib) ou immunomodulateur (thalidomide, lénalidomide, pomalidomide) pour un myélome ou une amylose primitive.

Interprétation en pratique

La catégorie de risque se traduit en conduite concrète selon la conception du formulaire [1, 4] :

Un message central du document fondateur est que l'identification d'un risque élevé ou très élevé ne doit pas conduire à priver le patient d'un traitement anticancéreux efficace, mais à optimiser le risque cardiovasculaire et à intensifier la surveillance [1]. La décision de basculer vers une alternative moins cardiotoxique ne doit être prise qu'après discussion pluridisciplinaire entre hématologue et cardiologue, en mettant en balance l'efficacité du traitement et la sécurité.

Validation et performance

Le formulaire reposant sur un consensus d'experts et non sur une cohorte dérivée, il n'existe pas de discrimination ni de calibrage d'origine auxquels se comparer. Deux études de validation externe ont toutefois été publiées.

Ho et al. (2026) ont évalué le formulaire dans une cohorte rétrospective de 419 patients atteints de myélome (âge moyen 68 ans, 52,5 % d'hommes) traités par inhibiteur du protéasome ou immunomodulateur à Hong Kong de 2012 à 2023 [3]. Les patients ont été classés en risque faible (n=184), risque modéré (n=150) et risque élevé/très élevé combinés (n=85). Sur un suivi médian de 35 mois, l'incidence cumulée à 3 ans d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était de 4,3 % dans le groupe à faible risque, 11,1 % dans le groupe à risque modéré et 28,3 % dans le groupe à risque élevé/très élevé (log-rank p < 0,001). La statistique c du formulaire était de 0,706 (IC 95 % 0,63 à 0,78). Dans un modèle multivarié de Fine-Gray, un antécédent d'insuffisance cardiaque (SHR 3,96), une fibrillation atriale (SHR 2,30) et une maladie rénale chronique (SHR 4,34) étaient les prédicteurs individuels les plus forts. Par rapport au risque faible, le groupe à risque modéré avait un SHR de 2,29 et le groupe à risque élevé/très élevé un SHR de 6,39 pour l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Pons-Fuster et al. (2026) ont validé le formulaire dans une cohorte rétrospective monocentrique plus restreinte de 98 patients atteints de myélome ou d'amylose primitive traités par inhibiteur du protéasome en Espagne de 2019 à 2024 [2]. Des événements cardiovasculaires sont survenus chez 22,5 % d'entre eux. Le formulaire HFA-ICOS original présentait une discrimination modérée, avec une AUC de 0,66 et une sensibilité de seulement 50 %, avec de fréquentes sur-classifications du risque. L'exposition au carfilzomib (HR 4,68, IC 95 % 1,47 à 14,90) et un NT-proBNP élevé avant le cycle 2 (>300 pg/mL ; HR 3,13, IC 95 % 1,10 à 8,93) étaient des prédicteurs indépendants. Un modèle modifié à titre exploratoire, intégrant ces paramètres et abaissant la limite d'âge à ≥65 ans, améliorait la discrimination à une AUC de 0,72 et la sensibilité à 90,9 %, mais ce modèle est générateur d'hypothèses et exige une validation externe.

En résumé, la cohorte la plus vaste [3] montre que le formulaire a une capacité globale acceptable à stratifier le risque (statistique c d'environ 0,71), avec une gradation nette des issues selon les catégories. La cohorte plus petite [2] indique que la sensibilité peut être limitée et que la sur-classification du risque pose problème, en particulier pour les élévations modestes du NT-proBNP, fréquentes chez les patients myélomateux insuffisants rénaux ou âgés.

Limites

Le formulaire ne vaut que pour les patients devant être traités par inhibiteur du protéasome ou immunomodulateur dans un myélome ou une dyscrasie plasmocytaire apparentée. Il ne doit pas être appliqué à d'autres traitements anticancéreux ; le HFA-ICOS comporte des formulaires distincts pour les anthracyclines, les thérapies anti-HER2, les inhibiteurs du VEGF, les inhibiteurs de kinase dans la LMC, les inhibiteurs de RAF/MEK et la suppression androgénique [1].

L'instrument est fondé sur un consensus et non dérivé statistiquement, ce qui signifie que la cotation et les pondérations reposent sur l'appréciation d'experts plutôt que sur des rapports de cotes empiriques. Il en résulte un risque de sur-classification comme de sous-classification, ce que la validation externe a d'ailleurs montré [2].

Quelques écueils spécifiques :

• Le NT-proBNP à l'état de base est un facteur à deux points pour le risque intermédiaire et un facteur de risque élevé s'il est franchement augmenté, mais des élévations modestes sont fréquentes dans le myélome du fait de l'insuffisance rénale, de l'âge et de l'amylose, ce qui peut conduire à sur-classer le risque [2]. Pons-Fuster et al. ont trouvé qu'un seuil plus élevé (>300 pg/mL) et une mesure avant le cycle 2 prédisaient mieux les événements cardiovasculaires que la valeur de base [2].
• L'amylose cardiaque classe le patient en risque très élevé, mais elle peut être infraclinique et exige des explorations propres (IRM cardiaque, biopsie médullaire, scintigraphie au composant amyloïde P) pour être confirmée. Une amylose suspectée mais non confirmée doit être gérée avec prudence.
• Le carfilzomib ne constitue pas une variable distincte du formulaire, alors qu'il comporte un risque de cardiotoxicité nettement supérieur à celui du bortézomib [2]. Le formulaire traite tous les inhibiteurs du protéasome de la même façon, ce qui peut sous-estimer le risque chez les patients devant recevoir du carfilzomib.
• L'exposition antérieure aux anthracyclines est un facteur de risque élevé, mais le formulaire ne tient pas compte de la dose cumulée, pourtant déterminante pour le risque réel.
• Le formulaire est destiné à une évaluation de base et ne capte pas les changements dynamiques survenant en cours de traitement. Un patient classé à faible risque à l'état de base peut développer une cardiotoxicité sous traitement et doit être réévalué en cas de symptômes nouveaux ou de modification des biomarqueurs.

Sources

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Pons-Fuster E, Riquelme-Perez A, Shumbar V, et al. Validation and Exploratory Refinement of the HFA-ICOS Score for Cardiovascular Risk in Proteasome Inhibitor-Treated Multiple Myeloma: Single-Center Retrospective Study. Cancers. 2026;18(12):1924. PMID: 42352458
3. Ho MH, Leung C, Leung CY, et al. The clinical utility of the HFA-ICOS risk proforma for predicting heart failure hospitalization in a real-world cohort of multiple myeloma patients. BMC Cardiovasc Disord. 2026;26:493. PMID: 42035004
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568