Évaluation cardio-oncologique initiale HFA-ICOS pour les inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles dans la LMC

Contexte clinique

Les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL ont transformé la leucémie myéloïde chronique (LMC) d'une maladie mortelle en une affection chronique d'espérance de vie presque normale, mais le traitement est à vie et comporte un risque non négligeable de toxicité cardiovasculaire. Le nilotinib et le ponatinib en particulier sont associés à des thromboses artérielles, à une artériopathie périphérique et à un allongement du QT, tandis que le dasatinib peut entraîner des épanchements pleuraux et une hypertension pulmonaire [1,2]. Dans l'étude ENESTnd, la fréquence des événements cardiovasculaires à 10 ans de suivi atteignait respectivement 16 et 24 pour cent pour le nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour, contre 3,6 pour cent pour l'imatinib [2].

L'enjeu clinique est de déterminer quel patient peut débuter le traitement avec une surveillance minimale et lequel nécessite un suivi cardiaque renforcé ou une orientation en cardio-oncologie. Les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022 donnent une recommandation de classe I à l'évaluation de base du risque cardiovasculaire avant un traitement par inhibiteur de BCR-ABL de deuxième ou de troisième génération [2,3]. L'évaluation de base HFA-ICOS a été développée pour standardiser cette appréciation et fournir un langage commun de communication du risque entre hématologues et cardiologues.

Calcul de l'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie

L'instrument a été publié en 2020 sous la forme d'une prise de position de la Heart Failure Association (HFA) de l'ESC, en collaboration avec l'International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. À la différence des modèles de risque dérivés statistiquement, le profil HFA-ICOS repose sur un consensus d'experts et non sur une cohorte de dérivation formelle. Un groupe de travail a rassemblé les données relatives aux facteurs de risque de toxicité cardiovasculaire pour chaque classe thérapeutique, puis a rédigé les formulaires par un processus de consensus [1].

Le calcul combine trois niveaux logiques. Certains critères classent immédiatement le patient en risque très élevé ou élevé, quel que soit le total. Les autres facteurs sont des facteurs de risque intermédiaire pondérés à 1 ou 2 points, dont la somme constitue le score intermédiaire. Le classement global du risque devient :

$$\text{Risque} = \begin{cases} \text{Très élevé} & \text{si un critère de risque très élevé est présent} \ \text{Élevé} & \text{si un critère de risque élevé est présent ou } S_{\text{inter}} \geq 5 \ \text{Modéré} & \text{si } 2 \leq S_{\text{inter}} \leq 4 \ \text{Faible} & \text{si } S_{\text{inter}} \leq 1 \end{cases}$$

où $S_{\text{inter}}$ est la somme pondérée des facteurs de risque intermédiaire. Les critères de risque très élevé comprennent notamment un antécédent de thrombose artérielle sous inhibiteur de tyrosine kinase, une insuffisance cardiaque ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche, une hypertension artérielle pulmonaire, une FEVG inférieure à 50 pour cent à l'état de base et un QTc supérieur à 480 ms. Les critères de risque élevé comprennent une maladie artérielle, un index de pression systolique cheville-bras anormal, un risque cardiovasculaire à 10 ans supérieur à 20 pour cent et un âge de 75 ans ou plus. Les facteurs de risque intermédiaire incluent les tranches d'âge, l'hypertension artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, le tabagisme, l'obésité, la maladie rénale chronique, l'arythmie, la thromboembolie veineuse et l'allongement du QTc, avec des pondérations différenciées [1].

Interprétation en pratique

La classe de risque guide deux décisions : l'opportunité d'une orientation en cardio-oncologie et l'intensité de la surveillance de la fonction cardiaque pendant le traitement [1].

Il importe de souligner, comme le fait explicitement la prise de position HFA-ICOS, qu'aucun patient ne doit se voir refuser un traitement anticancéreux efficace au seul motif de sa classe de risque, la décision devant être prise en discussion pluridisciplinaire [1].

Validation et performance

Un problème central est que le profil HFA-ICOS repose sur un consensus d'experts et non sur une cohorte de dérivation statistique. La validation externe est donc particulièrement importante, et elle reste limitée pour les inhibiteurs de BCR-ABL.

La seule validation publiée à ce jour propre aux inhibiteurs de BCR-ABL est une étude monocentrique de l'Imperial College Healthcare NHS Trust de Londres, portant sur 229 patients atteints de LMC traités par nilotinib entre 2006 et 2021 [2]. L'âge médian au début du traitement était de 49 ans et la moitié étaient des hommes. L'incidence globale d'événement cardiovasculaire était de 20,9 pour cent pour une durée médiane de traitement de 34,4 mois. Le HFA-ICOS classait bien les patients : l'incidence des événements cardiovasculaires passait de 11,2 pour cent en risque faible à 28,2 pour cent en risque modéré (HR 2,51, IC 95 pour cent 1,17 à 5,66) et 32,4 pour cent en risque élevé/très élevé (HR 3,57, IC 95 pour cent 1,77 à 7,20). Pour les événements ischémiques, les chiffres correspondants étaient de 5,2, 17,9 et 21,6 pour cent, avec un HR de 3,9 (IC 95 pour cent 1,91 à 7,89) pour le risque élevé/très élevé [2]. L'étude était rétrospective et portait sur un seul inhibiteur (nilotinib) ; les données de QTc à l'état de base manquaient, ce qui a pu influencer le classement du risque.

Une revue systématique avec méta-analyse de 2025 a identifié le HFA-ICOS comme l'instrument le plus fréquemment validé pour la dysfonction cardiaque liée au traitement anticancéreux, avec 11 validations externes [4]. Globalement, l'instrument montrait toutefois une performance sous-optimale. Dans la plus grande cohorte de validation, portant sur un traitement par anthracyclines (registre CARDIOTOX, 1066 patients), une AUC de 0,78 a été rapportée pour la dysfonction cardiaque symptomatique ou asymptomatique modérée à sévère à 12 mois, mais cette étude ne comprenait pas d'inhibiteurs de BCR-ABL [4]. Une analyse groupée des validations externes, essentiellement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par thérapies anti-HER2, a montré une statistique C groupée de 0,60 (IC 95 pour cent 0,52 à 0,68) [4]. Le calibrage était systématiquement insuffisant : l'instrument sous-estimait le risque, les fréquences d'événements observées dépassant les fréquences attendues dans toutes les classes de risque. Dans la cohorte de cancer du sein, les fréquences observées étaient de 12 pour cent en risque faible (attendu moins de 2 pour cent), 15 pour cent en risque modéré (attendu 2 à 9 pour cent), 25 pour cent en risque élevé (attendu 10 à 19 pour cent) et 41 pour cent en risque très élevé (attendu 20 pour cent ou plus) [4]. La sous-estimation était la plus marquée lorsque les formes légères de dysfonction cardiaque étaient incluses dans le critère de jugement.

Limites

La limite la plus importante de l'instrument est qu'il est fondé sur un consensus et non dérivé statistiquement. Les pondérations et les seuils reposent sur l'appréciation d'experts, non sur une optimisation empirique par rapport à un critère observé dans une cohorte. La seule validation propre aux inhibiteurs de BCR-ABL ne porte que sur le nilotinib et provient d'un centre unique, avec un plan rétrospectif [2]. Le ponatinib, dont la toxicité cardiovasculaire est la plus élevée de la classe, n'a fait l'objet d'aucune validation propre.

Les données de QTc à l'état de base manquaient dans la validation du nilotinib, si bien que l'une des rares variables pouvant valoir 2 points dans le score intermédiaire n'a pas été pleinement éprouvée [2]. La revue systématique a trouvé que presque toutes les validations présentaient un risque élevé de biais et que le calibrage était systématiquement insuffisant, avec une sous-estimation constante du risque [4].

L'instrument ne capte pas le risque dynamique. Un patient classé à faible risque à l'état de base peut monter d'une ou deux classes du fait d'événements survenant en cours de traitement, par exemple une hypertension ou une arythmie d'apparition récente. Le risque doit donc être réévalué à chaque contact clinique, et non seulement au début du traitement.

La mauvaise utilisation la plus fréquente consiste à interpréter une classe de risque élevée comme un motif de renoncer à un traitement anticancéreux efficace. Le HFA-ICOS est un outil de hiérarchisation de la surveillance et de la réduction du risque, non un instrument de contre-indication au traitement oncologique [1].

Sources

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Fernando F, Andres MS, Claudiani S et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42. PMID: 39010172
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
4. Gomes C, Geels J, Debray TPA et al. Risk prediction models for cancer therapy related cardiac dysfunction in patients with cancer and cancer survivors: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2025;390:e084062. PMID: 40987514