Évaluation cardio-oncologique initiale HFA-ICOS pour les inhibiteurs du VEGF

Contexte clinique

Les inhibiteurs du VEGF, qu'il s'agisse d'inhibiteurs de tyrosine kinase comme le sunitinib, le sorafénib, le pazopanib et le lenvatinib ou d'anticorps monoclonaux comme le bévacizumab, sont efficaces contre de nombreuses tumeurs solides mais comportent un large éventail de toxicités cardiovasculaires. Une hypertension artérielle survient chez jusqu'à 80 % des patients traités, une dysfonction ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque chez environ 15 à 20 %, et les événements thromboemboliques artériels et veineux, l'allongement du QTc et les arythmies surviennent à des fréquences variables [2]. La toxicité apparaît précocement : dans une étude prospective portant sur 78 patients débutant un inhibiteur du VEGF, 93 % des cas de dysfonction cardiaque liée au cancer observés étaient déjà manifestes à 4 semaines [3].

La décision que sert l'instrument porte sur l'intensité de la surveillance cardiaque pendant le traitement et sur l'opportunité d'une orientation en cardio-oncologie avant de commencer. Sans évaluation de base structurée, la surveillance risque de devenir arbitraire, soit trop intensive chez les patients à faible risque, soit insuffisante chez ceux à haut risque, où la détection précoce d'une dysfonction est déterminante.

Calcul de l'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie

L'instrument a été élaboré par le Cardio-Oncology Study Group de la Heart Failure Association de l'ESC en collaboration avec l'International Cardio-Oncology Society et publié en 2020 sous la forme d'une prise de position [1]. Il repose sur un consensus d'experts et n'est pas dérivé statistiquement d'une cohorte particulière. Le formulaire relatif aux inhibiteurs du VEGF est l'une des sept évaluations du risque propres à chaque traitement présentées dans le même document ; les autres concernent les anthracyclines, les thérapies anti-HER2, les inhibiteurs de BCR-ABL, les traitements du myélome, les inhibiteurs de RAF/MEK et la suppression androgénique.

La classification est hiérarchique et repose sur trois niveaux de facteurs de risque :

Facteurs de risque très élevé (chacun l'emporte sur le total et classe en risque très élevé) :

• Insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie préexistante
• Maladie artérielle (cardiopathie ischémique, antécédent d'ICP/pontage, angor stable, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ou artériopathie périphérique)
• Thrombose veineuse (TVP ou embolie pulmonaire)
• FEVG <50 % à l'état de base
• QTc ≥480 ms
• Âge ≥75 ans
• Exposition antérieure aux anthracyclines

Facteurs de risque élevé (chacun classe en risque élevé si aucun facteur de risque très élevé n'est présent ; pondérés à 2 points dans le score intermédiaire) :

• FEVG limite de 50 à 54 %
• QTc de 450 à 480 ms (homme) ou de 460 à 480 ms (femme)
• Arythmie

Facteurs de risque intermédiaire (pondérés à 1 point chacun) :

• Hypertension artérielle
• Troponine élevée à l'état de base
• BNP ou NT-proBNP élevé à l'état de base
• Âge de 65 à 74 ans
• Diabète sucré
• Hyperlipidémie
• Maladie rénale chronique
• Protéinurie
• Radiothérapie antérieure du thorax gauche ou du médiastin
• Tabagisme actuel ou antécédent tabagique important
• Obésité (IMC >30 kg/m²)

Le classement global suit la logique suivante :

$$\text{Risque} = \begin{cases} \text{Très élevé} & \text{si un facteur de risque très élevé est présent} \ \text{Élevé} & \text{si un facteur de risque élevé est présent ou score intermédiaire} \geq 5 \ \text{Modéré} & \text{si le score intermédiaire vaut } 2\text{--}4 \ \text{Faible} & \text{si le score intermédiaire vaut } 0\text{--}1 \end{cases}$$

Le fondement n'est donc pas un modèle statistique mais une matrice de risque établie par des experts. Les facteurs ont été retenus d'après les données publiées montrant leur contribution au risque cardiovasculaire chez les patients devant recevoir un inhibiteur du VEGF, et la pondération (1 ou 2 points) reflète l'importance relative jugée par les experts [1].

Interprétation en pratique

Un principe central de la prise de position est que le classement du risque ne doit pas conduire à priver le patient d'un traitement anticancéreux efficace, sauf en cas de risque élevé ou très élevé et seulement après discussion pluridisciplinaire [1]. Le but est d'identifier les patients nécessitant une surveillance renforcée et une intervention cardioprotectrice, non de servir de critère d'exclusion.

Validation et performance

L'instrument repose sur un avis d'experts et n'a pas de cohorte de dérivation au sens statistique. Des validations externes ont été publiées pour d'autres classes thérapeutiques du même cadre HFA-ICOS, mais les données propres aux inhibiteurs du VEGF sont limitées.

L'étude prospective la plus pertinente à ce jour pour les inhibiteurs du VEGF a inclus 78 patients (âge moyen 63 ans, 68 % d'hommes) atteints de carcinome rénal, de carcinome hépatocellulaire, de sarcome ou de cancer thyroïdien, débutant un inhibiteur du VEGF, seul ou associé à une immunothérapie [3]. Le HFA-ICOS a servi à la classification de base : 45 % des patients relevaient des catégories de risque élevé ou très élevé. Sur 24 semaines de suivi, 19 % ont développé une dysfonction cardiaque liée au cancer (baisse de la FEVG ≥10 points de pourcentage jusqu'à <50 %) et 77 % une hypertension. La toxicité est apparue précocement, à 4 semaines dans 93 % des cas. L'étude n'était pas dimensionnée pour calculer une statistique c du HFA-ICOS, et aucune association entre catégorie de risque de base et devenir n'a été rapportée séparément. En revanche, l'IRM cardiaque a montré que le mécanisme de la baisse de FEVG comportait une dysfonction microvasculaire et une diminution de la perfusion myocardique, en partie indépendantes de l'élévation tensionnelle [3].

Pour les anthracyclines, une grande validation externe a été menée dans le registre CARDIOTOX chez 1066 patients [4]. Elle a montré que le HFA-ICOS faisait croître progressivement l'incidence de dysfonction cardiaque symptomatique ou asymptomatique modérée à sévère selon les catégories de risque, avec un hazard ratio de 28,7 pour le risque très élevé par rapport au risque faible. Pour le trastuzumab, une cohorte rétrospective de 931 patients a montré que la fréquence de cardiotoxicité passait de 14,0 % en risque faible à 30,3 % en risque élevé/très élevé (p = 0,002) [5]. Ces validations concernent d'autres classes médicamenteuses et ne peuvent pas être extrapolées directement aux inhibiteurs du VEGF, mais elles confortent la validité prédictive de la structure générale de l'instrument.

Une revue de synthèse de 2025 confirme que les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022 préconisent le HFA-ICOS pour l'évaluation de base du risque, et que les validations réalisées jusqu'ici concernent les anthracyclines, les thérapies anti-HER2 et les inhibiteurs de BCR-ABL, tandis que les inhibiteurs du VEGF n'ont pas encore fait l'objet d'une validation prédictive formelle [6].

Limites

L'instrument n'est pas dérivé statistiquement, ce qui signifie que la cotation et les seuils reposent sur un consensus d'experts plutôt que sur des modèles de risque calibrés. Il est donc dépourvu de statistique c et de données de calibrage propres aux inhibiteurs du VEGF.

Les groupes de patients et situations suivants ne sont pas couverts :

• Patients ayant déjà une insuffisance cardiaque patente ou une FEVG <50 % : ils sont automatiquement classés en risque très élevé. L'instrument n'apporte aucune différenciation plus fine au sein de ce groupe, où la question porte plutôt sur l'optimisation du traitement de l'insuffisance cardiaque et le choix du traitement anticancéreux.
• Association à une immunothérapie (inhibiteurs de points de contrôle) : cela ne relève pas de la conception initiale du formulaire. Dans l'étude prospective de Glasgow, 49 % des patients recevaient un inhibiteur du VEGF associé à une immunothérapie, mais l'instrument n'a pas été validé séparément pour ce groupe [3].
• Patients pédiatriques : ils ne sont pas concernés, les critères d'âge et le profil de facteurs de risque étant conçus pour l'adulte.

Mauvaises utilisations fréquentes :

• Interpréter la catégorie de risque comme un instrument de contre-indication absolue. Elle vise à guider l'intensité de la surveillance et les circuits d'orientation, non à justifier de renoncer au traitement anticancéreux, sauf après discussion pluridisciplinaire en cas de risque élevé ou très élevé [1].
• Utiliser le formulaire des inhibiteurs du VEGF chez des patients devant recevoir d'autres médicaments cardiotoxiques. Chaque classe thérapeutique a son propre formulaire, avec une pondération différente des facteurs de risque, et les résultats ne sont pas interchangeables.
• Ne pas réévaluer le risque en cours de traitement. Une hypertension apparaissant sous inhibiteur du VEGF est en soi un facteur de risque de toxicité ultérieure et doit conduire à une réévaluation du risque, et non seulement à un traitement antihypertenseur.

Contexte suédois

L'activité de cardio-oncologie en Suède est concentrée dans les centres régionaux de cancérologie et les hôpitaux universitaires. Les formulaires HFA-ICOS n'ont été intégrés à aucune recommandation nationale suédoise, mais les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022, qui préconisent le HFA-ICOS, sont appliquées en pratique clinique dans les unités suédoises de cardio-oncologie. L'accès à l'échocardiographie et à l'IRM cardiaque varie d'un hôpital à l'autre, ce qui peut influencer la fréquence de surveillance réellement proposable aux patients des catégories à risque élevé et très élevé.

Sources

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, et al. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71-100. PMID: 33404052
3. Dobbin SJH, Mangion K, Berry C, et al. Vascular endothelial growth factor inhibitor-induced cardiotoxicity: prospective multimodality assessment incorporating cardiovascular magnetic resonance imaging. Heart. 2025;111(19). PMID: 40180444
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
5. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, et al. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treated with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):149-163. PMID: 33818652
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, et al. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029