Sous-types de diabète selon ANDIS : les clusters et leur utilité clinique

Résumé

Les clusters ANDIS constituent une classification fondée sur les données du diabète de l'adulte. Elle a été élaborée dans la cohorte scanienne All New Diabetics in Scania (ANDIS) et publiée par Ahlqvist et al. en 2018 [1]. Six variables au diagnostic (anticorps anti-GAD, âge, IMC, HbA1c et estimations HOMA2 de la fonction bêta-cellulaire et de l'insulinorésistance) ont réparti 8 980 personnes nouvellement diagnostiquées en cinq groupes : diabète auto-immun sévère (SAID), diabète sévère par carence en insuline (SIDD), diabète sévère insulinorésistant (SIRD), diabète léger lié à l'obésité (MOD) et diabète léger lié à l'âge (MARD) [1]. MOD correspond donc à mild obesity-related diabetes et n'a rien à voir avec le diabète monogénique (MODY).

Les clusters ont été répliqués dans au moins 22 études, et leurs associations avec les événements cliniques dans au moins 12, mais les données en faveur d'une application clinique sont jugées au mieux modérées [2]. Le suivi suédois le plus long (19 076 personnes, jusqu'à 14 ans) montre que SIDD et SAID présentent le risque le plus élevé de rétinopathie et de neuropathie, que SIRD présente le risque le plus élevé de néphropathie (HR 3,41), de stéatose hépatique (HR 3,29) et d'insuffisance cardiaque (HR 1,55) par rapport à MARD, et que SIDD, SIRD et MOD ont une mortalité totale supérieure de 44 à 52 % [3].

L'utilité clinique est nettement plus controversée que la valeur pronostique. Dans deux analyses indépendantes, des modèles à variables continues simples ont fait aussi bien ou mieux que l'appartenance à un cluster : l'âge au diagnostic expliquait la progression glycémique aussi bien que les clusters, et le DFGe initial expliquait mieux la progression rénale [4]. Dans le Registre national du diabète (Suède, 114 231 personnes), il n'existait pas de nombre naturel de clusters, et la concordance pour la mortalité était de 0,66 pour quatre clusters contre 0,77-0,78 pour les modèles utilisant les variables de façon continue [5]. Le rapport de consensus ADA/EASD 2026 sur la prise en charge du diabète de type 2 décrit le choix du traitement selon les comorbidités (maladie cardiovasculaire, maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque) et la protection d'organe, et un traitement guidé par le sous-type n'est pas indiqué comme recommandation dans le résumé du rapport [6].

Conclusion pratique : les clusters sont un cadre de réflexion utile pour décider quelles complications rechercher précocement, en particulier rein, foie et cœur dans le phénotype insulinorésistant, et yeux et nerfs dans le phénotype avec carence en insuline. Ils ne constituent pas une base de décision pour le choix des médicaments.

Contexte : pourquoi une nouvelle classification ?

La classification étiologique recommandée par l'OMS depuis 1999 comprend quatre grandes catégories : diabète de type 1, diabète de type 2, types spécifiques et diabète gestationnel [7]. Le diabète de type 2 est en pratique un diagnostic d'exclusion : il est posé lorsque d'autres explications plausibles d'une hyperglycémie chronique ont été envisagées et écartées, et il recouvre une hétérogénéité considérable de la pathogenèse, de l'évolution et du risque de complications [2]. Une même HbA1c au diagnostic peut dissimuler un patient jeune, mince et déficient en insuline ou un patient plus âgé avec un trouble léger, et les risques des deux sont tout à fait différents.

L'idée derrière les travaux ANDIS était qu'une classification affinée pourrait individualiser le traitement et identifier dès le diagnostic les personnes à risque accru de complications [1]. La médecine de précision établie en diabétologie se situe jusqu'ici surtout dans le diabète monogénique, où des causes génétiques distinctes conduisent à des traitements optimaux différents. Pour les autres formes, le premier rapport de consensus ADA/EASD de 2020 décrivait la médecine de précision comme un objectif à atteindre plutôt que comme une norme de soins [8], et le deuxième rapport, en 2023, aboutit au même constat : la médecine de précision en diabétologie reste aujourd'hui en grande partie une ambition [2].

Les clusters ne remplacent ni les critères diagnostiques ni la classification étiologique. L'ajout de l'ADA en 2024, une catégorie supplémentaire facilitant le traitement précoce en cas d'hyperglycémie, repose lui aussi sur l'hyperglycémie, les anticorps anti-îlots et un tableau clinique atypique plutôt que sur l'étiologie et le pronostic [7].

La biologie sous-jacente est bien connue. L'insulinorésistance et la défaillance bêta-cellulaire contribuent, dans des proportions variables, à l'hyperglycémie de chaque individu, et le diabète de type 2 est donc davantage un spectre qu'une entité. Les clusters ANDIS tentent de cartographier ce spectre à l'aide de variables mesurables en routine.

Comment les clusters ont été élaborés

Cohorte et variables

ANDIS est un projet du Centre du diabète de l'Université de Lund dans lequel des adultes ayant un diabète nouvellement découvert dans les unités de soins régionales de Scanie sont inclus dans l'année suivant le diagnostic [3]. La première analyse reposait sur 8 980 personnes nouvellement diagnostiquées. Les clusters ont été définis par k-means et par classification hiérarchique sur six variables : anticorps anti-GAD (GADA), âge au diagnostic, IMC, HbA1c et estimations HOMA2 de la fonction bêta-cellulaire (HOMA2-B) et de l'insulinorésistance (HOMA2-IR) [1]. Le résultat a été répliqué dans trois cohortes indépendantes : le Scania Diabetes Registry (n = 1 466), ANDIS à Uppsala (n = 844) et le registre du diabète de Vaasa en Finlande (n = 3 485) [1].

Les GADA fonctionnent comme une délimitation distincte, car k-means ne gère pas les variables binaires. Toutes les personnes GADA-positives ont été placées dans un cluster à part quelles que soient leurs autres caractéristiques, et les quatre clusters GADA-négatifs ont été élaborés à partir des autres variables [4]. SAID inclut donc à la fois le diabète de type 1 classique et le diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) [5]. Pour le contexte sur les auto-anticorps, voir auto-immunité dans le diabète de type 1 et auto-anticorps en pratique clinique.

Les cinq clusters

Les proportions diffèrent fortement selon les matériels. La synthèse est dominée par sept études provenant de Chine (quatre) et d'Allemagne (trois), ce qui, selon les auteurs, peut entraîner une surreprésentation de ces régions, et l'hétérogénéité est très élevée (I² 100 % pour l'âge et l'IMC, 75-100 % pour la répartition par sexe) [7]. L'effet sur les proportions de chaque cluster n'a pas été analysé. La population poolée comprend en outre 0,5 % de personnes dans deux sous-types apparus plus tard, SIDRD (carence sévère en insuline et insulinorésistance) et SOIRD (diabète sévère lié à l'obésité et insulinorésistant), de sorte que les cinq clusters du tableau ne totalisent pas 100 %. La proportion de SIDD du tableau est calculée à partir des effectifs (14 946 sur 59 915) ; le résumé indique 25,94 %, ce qui ne correspond pas aux effectifs [7]. La cohorte allemande (German Diabetes Study) incluait des diabètes de type 1 et de type 2 nouvellement diagnostiqués, ce qui explique la forte proportion de SAID, et le groupe SIDD ne comptait que 28 personnes [9].

Pronostic et risque de complications

Résultats de l'étude originale

Dans l'analyse originale, les clusters ont été suivis de façon prospective dans les données de dossiers pour les complications et les prescriptions de médicaments. SIRD (cluster 3) présentait un risque significativement plus élevé de néphropathie diabétique que MOD et MARD (clusters 4 et 5), malgré un traitement similaire, et SIDD (cluster 2) présentait le risque le plus élevé de rétinopathie. Les clusters différaient aussi par leurs associations génétiques, et le schéma s'écartait de ce qui est décrit dans le diabète de type 2 traditionnel [1]. Les proportions de clusters et les valeurs moyennes par cluster de la cohorte originale ne sont pas étayées par une source lue et ne sont donc pas indiquées ; les proportions issues de matériels plus récents figurent dans le tableau ci-dessus.

Suivi suédois à long terme

Asplund et al. (2026) fournissent la description la plus complète des résultats des clusters en Suède. Ils ont suivi 19 076 adultes issus de deux parties d'ANDIS (ANDIS1 inclus en 2008-2016, ANDIS2 en 2016-2022), avec un suivi médian de 9,6 ans dans ANDIS1 et de 2,8 ans dans ANDIS2. MARD servait de groupe de comparaison [3].

L'analyse de la mortalité était pour l'essentiel portée par les décès cardiovasculaires [3].

Trois interprétations sont cliniquement importantes :

• Le risque microvasculaire suit la glycémie au diagnostic. SAID et SIDD avaient l'HbA1c la plus élevée au diagnostic et au fil du temps, et le risque le plus élevé de rétinopathie et de neuropathie [3].
• Le risque rénal n'est pas qu'une question de glycémie. Malgré de grandes différences d'HbA1c, SIDD comme SIRD avaient un risque environ triplé de néphropathie incidente [3]. Pour la néphropathie diabétique, cela signifie que le phénotype insulinorésistant avec hyperglycémie modérée ne doit pas être sous-estimé.
• SIRD est le phénotype que les facteurs de risque conventionnels fondés sur la glycémie manquent. Au diagnostic, SIRD avait déjà la plus grande proportion de personnes avec hypertension (69,8 %), dyslipidémie (44,4 %), néphropathie (10,9 %) et maladie cardiovasculaire (30,6 %). Les auteurs estiment que ce groupe bénéficierait d'une identification et d'un traitement dès avant le diagnostic de diabète [3].

Pourquoi SIRD se distingue : mesures métaboliques

La German Diabetes Study est la seule cohorte examinée dans laquelle les clusters ont été mis en relation avec des méthodes cliniques de référence. Chez 1 105 personnes nouvellement diagnostiquées, la sensibilité à l'insuline a été mesurée par clamp euglycémique hyperinsulinémique, la graisse hépatique par spectroscopie par résonance magnétique et la fibrose hépatique par des index non invasifs. La sensibilité à l'insuline était la plus basse dans SIRD (4,3 mg/kg par minute) comparée à SAID (8,4), MARD (7,5), MOD (6,6) et SIDD (5,5). La graisse hépatique était la plus élevée dans SIRD (médiane 19 % contre 1-7 % dans les autres clusters), et une fibrose hépatique à cinq ans était présente chez 26 % dans SIRD contre 7-15 % dans SAID, MARD et MOD. La polyneuropathie sensorimotrice confirmée était la plus fréquente dans SIDD (36 %), mais ce groupe était très restreint [9]. Ces résultats concordent avec le suivi suédois de la stéatose hépatique et de l'insuffisance cardiaque dans SIRD [3] et avec le lien entre insulinorésistance et syndrome métabolique.

Événements cardiovasculaires dans la maladie de longue durée

Kahkoska et al. ont réparti les participants de trois essais d'événements cardiovasculaires portant sur un diabète de type 2 de longue durée (DEVOTE n = 7 637, LEADER n = 9 340 et SUSTAIN-6 n = 3 297) dans les clusters selon l'âge au diagnostic, l'HbA1c et l'IMC. Les clusters ont pu être reproduits dans les trois essais. Le risque d'événements cardiovasculaires majeurs et de décès cardiovasculaire différait entre les clusters, et était le plus élevé dans le groupe avec HbA1c élevée et IMC bas (P < 0,05 dans DEVOTE et LEADER). Le risque de néphropathie différait dans LEADER et SUSTAIN-6, et l'hypoglycémie sévère dans DEVOTE [11]. Les auteurs expliquent en partie que le groupe insulinopénique ait eu le risque cardiovasculaire le plus élevé, bien que l'insulinorésistance soit un facteur de risque connu, par une HbA1c d'environ 11 % dans ce groupe contre moins de 8,5 % dans les autres [11]. L'étude ne portait que sur des participants à des essais à haut risque cardiovasculaire.

Réplication dans d'autres cohortes

Les clusters d'Ahlqvist sont l'approche de sous-typage la plus répliquée dans le diabète, et des analyses répétées dans des populations d'origines diverses ont donné des groupes similaires [2]. La méthode produit en règle générale des clusters semblables lorsqu'elle est répétée sur de nouvelles données, car les variables sont corrélées de façon prévisible [4, 5].

Deux résultats montrent à quel point les clusters dépendent des variables utilisées. Chez Slieker et al., le peptide C et le cholestérol HDL à la place de HOMA2 ont donné cinq clusters dont trois (SIDD, SIRD, MOD) correspondaient à l'original avec une sensibilité de 80,6-90,7 %, tandis que MARD était scindé en un groupe léger et un groupe léger avec cholestérol HDL élevé. Ce dernier avait la progression la plus lente vers le besoin d'insuline (HR 0,44, IC à 95 % 0,33-0,59), tandis que SIDD avait la plus rapide (HR 3,40, IC à 95 % 1,72-6,72) [10]. En validation croisée entre cohortes, la sensibilité pour SIRD était aussi basse que 36,1 %, car des personnes passaient de SIRD à un diabète léger [10]. En Inde, un autre ensemble de variables (incluant tour de taille, triglycérides et peptide C) a donné quatre clusters dans lesquels insulinorésistance et carence en insuline coexistaient dans un groupe à part [14].

Dans une synthèse poolée de 19 études, le HOMA2-B du groupe SIDD était le plus bas, SIRD avait l'insulinorésistance la plus élevée et les lipides les plus perturbés, et SIRD et MARD avaient le DFGe le plus bas [7]. La synthèse repose largement sur des études rétrospectives et ne constitue pas une validation prospective.

Génétique et physiopathologie

Si les clusters reflètent des mécanismes pathologiques distincts, ils devraient avoir des fonds génétiques différents. Mansour Aly et al. ont comparé les sous-types ANDIS à des personnes sans diabète et répliqué dans des cohortes finlandaises (DIREVA et Botnia). Les sous-types différaient par les antécédents familiaux de diabète et par les associations avec les scores de risque génétique. SIRD était associé de façon spécifique au score de risque d'insuline à jeun mais pas aux variants de TCF7L2 ni au score de risque de sécrétion d'insuline, et un variant proche de LRMDA (rs10824307) était associé de façon spécifique à MOD. Les auteurs concluent que les sous-types ont en partie des fonds génétiques différents, ce qui suggère des différences étiologiques [16]. Pour en savoir plus sur les gènes de risque et la prédiction du risque, voir génétique et hérédité dans le diabète de type 2.

Dennis et al. font néanmoins une distinction importante. Le diabète monogénique a des formes distinctes, définissables génétiquement. Les clusters fondés sur les données n'ont pas cette propriété : ils reposent sur des variables corrélées, se chevauchent et ne peuvent pas être attribués au patient individuel avec certitude. Les clusters génétiques n'ont pas non plus, jusqu'à présent, donné de sous-types distincts fondés sur la cause, mais ils fournissent des indices sur les mécanismes [4].

Deux autres groupes ont choisi des représentations continues. Nair et al. ont cartographié l'hétérogénéité phénotypique chez 23 137 patients écossais avec un diabète nouvellement découvert et montré que le risque de besoin d'insuline, de maladie rénale chronique, de rétinopathie nécessitant une orientation et d'événements cardiovasculaires majeurs diffère selon des directions phénotypiques distinctes. Les personnes à risque de rétinopathie différaient phénotypiquement de celles à risque cardiovasculaire. Les résultats ont été répliqués dans UK Biobank et ADOPT [17]. Wesolowska-Andersen et al. (IMI DIRECT) ont utilisé un clustering souple avec 32 variables et quatre archétypes qui attribuent à chaque individu un score quantitatif plutôt qu'une catégorie. L'archétype caractérisé par l'obésité, l'insulinorésistance, la dyslipidémie et une sensibilité au glucose réduite des cellules bêta avait la progression de la maladie la plus rapide et le plus grand besoin de traitement antidiabétique [18]. Les deux approches tiennent compte du fait qu'une personne peut présenter simultanément des traits de plusieurs processus.

Réponse au traitement

Ce que les clusters ont montré dans les données randomisées

Dennis et al. ont été les premiers à pouvoir tester la capacité des clusters à prédire la réponse au traitement, car ADOPT avait randomisé des personnes nouvellement diagnostiquées entre metformine, sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) ou thiazolidinedione (rosiglitazone). Environ 4 000 personnes disposaient de données complètes pour l'attribution à un cluster [4].

Diminution cumulée de l'HbA1c sur 3 ans, exprimée en aire sous la courbe en mmol/mol (plus c'est négatif, mieux c'est), estimée par des modèles mixtes incluant une interaction avec l'HbA1c initiale. Source : ADOPT [4].

Les valeurs absolues doivent être comparées entre médicaments au sein d'un même cluster et non entre clusters, car la valeur de départ diffère fortement. Les auteurs ont souligné que SIRD avait le plus grand bénéfice sur l'HbA1c avec la thiazolidinedione et MARD avec le sulfamide hypoglycémiant, défini comme une différence de plus de 3 mmol/mol par rapport aux autres médicaments [4]. Ce résultat ne concerne que l'effet glycémique de médicaments anciens, et non les complications, le poids ou l'hypoglycémie, et il n'a aucune portée pratique pour le choix du médicament. La pioglitazone est contre-indiquée en cas d'insuffisance cardiaque (y compris antérieure, NYHA I-IV) et peut provoquer rétention hydrique, prise de poids et fractures chez la femme, et SIRD présente en outre un risque accru d'insuffisance cardiaque (HR 1,55 [3]). Les sulfamides hypoglycémiants entraînent un risque d'hypoglycémie qui pèse lourd chez les personnes âgées.

Les variables simples l'ont emporté en comparaison directe

La même étude a comparé deux stratégies de choix du médicament : les clusters, et un modèle combinant sexe, IMC, âge au diagnostic et HbA1c de façon continue. Les stratégies ont été développées dans ADOPT et testées dans RECORD. Dans RECORD, la différence d'HbA1c sur trois ans entre ceux randomisés vers le bon médicament et ceux randomisés vers le mauvais, selon la stratégie, était de 1,8 mmol/mol pour les clusters et de 3,9 mmol/mol pour le modèle clinique. La variance expliquée de la réponse au médicament était de 0,15-0,20 avec les clusters contre 0,32-0,35 avec les variables cliniques [4].

Test direct d'une stratification simple : TriMaster

TriMaster est une étude randomisée, en double aveugle, en crossover à trois voies, portant sur 525 personnes avec un diabète de type 2, dans laquelle chaque participant a reçu successivement trois médicaments en complément de la metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant. L'étude a testé deux hypothèses prédéfinies fondées sur des mesures de routine [19].

Les doses sont des doses d'étude et non des recommandations posologiques. La différence entre les médicaments dans l'ensemble du groupe n'était pas significative (p = 0,2). Le critère de jugement principal était la différence d'HbA1c atteinte entre strates pour chaque paire de médicaments, c'est-à-dire la manière dont la différence entre médicaments variait entre deux groupes de patients [19].

Ces chiffres sont donc des effets d'interaction : ils indiquent de combien la différence entre médicaments variait entre strates, et ne décrivent pas la différence d'HbA1c entre deux médicaments chez tous ceux avec IMC supérieur à 30 ou tous ceux avec DFGe 60-90. Des effets indésirables ont été rapportés par 85 % des participants sous au moins un des médicaments [19]. L'étude indique que de simples mesures comme l'IMC et le DFGe peuvent désigner le médicament qui abaisse le plus la glycémie, mais l'effet est modéré et concerne le glucose, pas la protection d'organe. La pioglitazone est contre-indiquée en cas d'insuffisance cardiaque (y compris antérieure) et provoque rétention hydrique, prise de poids et fractures chez la femme, de sorte que le résultat pour un IMC élevé ne justifie pas à lui seul la pioglitazone.

Ce dernier point est déterminant pour l'interprétation. Le rapport de consensus ADA/EASD 2026 préconise un recours plus précoce, potentiellement dès le diagnostic, aux inhibiteurs du SGLT2 ou aux médicaments à base de GLP-1 (par exemple sémaglutide, tirzépatide) pour la protection d'organe et de meilleurs résultats à long terme, et une association précoce en cas de maladie cardiovasculaire, de maladie rénale chronique et d'insuffisance cardiaque concomitantes [6]. Le choix du médicament est donc déterminé par les comorbidités et la protection d'organe, et non par la manière dont la baisse de la glycémie se répartit entre clusters. La recommandation concerne le diabète de type 2 confirmé. Dans le diabète auto-immun (SAID), la carence marquée en insuline, la cétose ou un peptide C bas, les inhibiteurs du SGLT2 sont inappropriés sans insuline en raison du risque d'acidocétose, y compris l'acidocétose euglycémique, et le rapport ADA/EASD concerne les adultes non enceintes avec un diabète de type 2 [6]. Voir le traitement médicamenteux de première et de deuxième ligne.

Utilité clinique comparée à la classification classique

Dennis : les clusters n'expliquent pas plus que de simples variables

Dans ADOPT et RECORD, les clusters ont été comparés à la variable explicative la plus simple possible pour chaque critère de jugement [4] :

La différence de risque rénal entre clusters disparaissait après ajustement sur le DFGe initial (SIRD par rapport à SIDD : HR 1,11, IC à 95 % 0,53-2,35). Le fait que SIRD semble avoir une progression rénale rapide reflète en partie que ce groupe a déjà, au diagnostic, une fonction rénale plus basse. La conclusion est que des mesures individuelles, comme la fonction rénale initiale, sont probablement plus utiles pour prédire chaque critère de jugement que l'appartenance à un sous-groupe [4].

Lugner : pas de nombre naturel de clusters

Lugner et al. ont utilisé le Registre national du diabète et classé en clusters 114 231 personnes avec un diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué sur neuf variables de routine (âge, HbA1c, IMC, pression artérielle systolique et diastolique, LDL, HDL, triglycérides et DFGe). La courbe en coude (elbow) était régulière, sans point d'inflexion net, et ressemblait à celle de données simulées avec un seul cluster. Les valeurs de silhouette (silhouette) se situaient entre 0,00 et 0,15 pour tous les nombres de clusters et la statistique de Hopkins était de 0,15, ce qui plaide contre une tendance au regroupement. Quatre clusters aux caractéristiques approximativement semblables à celles d'ANDIS ont néanmoins pu être élaborés, mais ils n'étaient pas mieux délimités que d'autres nombres de clusters [5].

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Figure : concordance (indice C) pour des modèles à 2, 4, 5 et 7 clusters comme prédicteur catégoriel, comparés à des modèles de Cox utilisant les neuf variables de façon continue. Source : Lugner et al. 2021, tableau 2 [5].

Quatre clusters donnaient donc une concordance de 0,66, tandis que les mêmes variables en mesures continues donnaient 0,77-0,78, et les auteurs expliquent cette différence par la perte d'information liée au regroupement des mesures en catégories. Des groupes sous-jacents réels peuvent exister, mais l'approche par clusters est selon eux encore trop imprécise et instable pour être introduite dans la pratique clinique quotidienne [5].

Comparaison des stratégies

Limites

• Pas de nombre naturel de clusters. Quatre ou cinq clusters sont une convention, non la découverte de maladies distinctes [5]. Dennis et al. notent que les clusters fondés sur les données ne sont pas étiologiques, se chevauchent et ne peuvent pas être définis de façon robuste au niveau individuel [4].
• Les cas limites sont contraints d'entrer dans un groupe. Dans les trois essais d'événements cardiovasculaires, le rapport entre la distance au cluster le plus proche et celle au deuxième plus proche était proche de 1, si bien que de nombreuses personnes auraient pu tout aussi bien se retrouver dans un autre cluster [5, 11]. Parmi les participants d'ADOPT, seuls 58 % se sont retrouvés dans le même cluster lorsqu'ils étaient attribués d'après les centres des clusters ANDIS que lorsque les clusters étaient formés de novo dans ADOPT [4].
• Classifiabilité limitée. Seulement environ un tiers des personnes diabétiques peuvent aujourd'hui être sous-classées de façon fiable, et les personnes passent d'un sous-type à l'autre à mesure que la maladie progresse [2].
• Dépendance au temps. L'appartenance à un cluster repose sur des variables qui changent avec le temps, le traitement et l'évolution du poids [5]. La stabilité phénotypique sur 36 mois a été étudiée dans IMI DIRECT [18].
• Dépendance aux variables. Remplacer HOMA2 par le peptide C et le HDL a scindé MARD en deux groupes et déplacé des personnes entre SIRD et diabète léger [10]. Les données indiennes ont donné d'autres clusters [14], et l'ethnie influence la répartition [15].
• Mesurabilité. HOMA2 nécessite la glycémie et l'insulinémie à jeun ou le peptide C, qui ne sont pas dosés en routine, et le peptide C varie d'un laboratoire à l'autre [5, 10]. Le calculateur HOMA-IR du site repose sur le modèle original de Matthews, et non sur le programme HOMA2 utilisé par les clusters, et les valeurs ne sont donc pas interchangeables. Le traitement au moment de la mesure peut aussi influencer le clustering [10].
• Population d'origine. Les données proviennent pour la plupart de personnes d'origine européenne [2], et ADOPT et RECORD comptaient respectivement 88 et 99 % de Blancs [4].
• Causalité incertaine et facteurs de confusion. Les différences de résultats rénaux s'expliquent en partie par la fonction rénale initiale [4]. Dans le suivi observationnel, l'instauration du traitement n'est pas dictée par un protocole [4].
• Les données de traitement concernent des médicaments anciens. ADOPT et RECORD ont testé la metformine, les sulfamides hypoglycémiants et les thiazolidinediones. Les inhibiteurs de la DPP-4, les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes du récepteur du GLP-1 en étaient absents [4].
• Pas d'essai d'un traitement guidé par les clusters. Il n'existe pas d'études randomisées examinées comparant un traitement guidé par les clusters à un traitement standard. Le rapport de consensus appelle de ses vœux des essais testant explicitement des hypothèses de précision [2].

Application pratique

Puisque l'appartenance à un cluster ne guide pas le choix du médicament et que HOMA2 est rarement disponible, la façon la plus raisonnable d'utiliser les connaissances ANDIS est une évaluation phénotypique structurée au diagnostic. L'organigramme suivant est une interprétation de la littérature et non une recommandation.

flowchart TD
A["Adulte avec<br>diabète de<br>découverte récente"] --> A2["Cétose, acidocétose ou<br>hyperglycémie symptomatique<br>marquée ?"]
A2 -->|Oui| A3["Débuter l'insuline et<br>prise en charge en urgence, sans<br>attendre les anticorps"]
A3 --> C
A2 -->|Non| B["Tableau atypique ? Jeune âge,<br>perte de poids ou<br>besoin rapide d'insuline"]
B -->|Oui| C["Mesurer les anticorps anti-GAD<br>et le peptide C<br>si résultat négatif<br>envisager IA-2 et ZnT8"]
C -->|GADA positif| D["Diabète auto-immun<br>correspondant à SAID"]
D --> D2["Insulinothérapie<br>voir auto-immunité dans<br>le diabète de type 1"]
C -->|GADA négatif| C2["Envisager une autre cause :<br>diabète de type 2 à tendance cétosique,<br>diabète secondaire,<br>MODY, pancréatopathie,<br>peptide C bas"]
C2 --> G
B -->|Non| E["Forme monogénique suspectée ?<br>début précoce,<br>forts antécédents familiaux"]
E -->|Oui| F["Bilan génétique<br>voir MODY"]
E -->|Non| G["Cartographier le phénotype :<br>âge, IMC, HbA1c,<br>DFGe, UACR, pression artérielle,<br>lipides, bilan hépatique"]
G --> H["HbA1c élevée et<br>IMC bas ou normal ?"]
H -->|Oui| I["Phénotype avec carence en insuline<br>de type SIDD<br>évaluation précoce du<br>besoin d'insuline,<br>yeux et nerfs"]
H -->|Non| J["Obésité, hypertension,<br>dyslipidémie ou<br>graisse hépatique ?"]
J -->|Oui| K["Phénotype insulinorésistant<br>de type SIRD<br>explorer rein,<br>foie et cœur"]
J -->|Non| L["Phénotype léger<br>de type MOD ou MARD<br>objectif individualisé"]
I --> M["Traiter selon les recommandations<br>et les comorbidités<br>l'appartenance au cluster ne guide<br>pas le choix du médicament"]
K --> M
L --> M
F --> M

Figure : évaluation phénotypique du diabète de l'adulte de découverte récente avec la logique ANDIS comme liste de contrôle. La cétose ou l'acidocétose nécessite de l'insuline et une prise en charge en urgence indépendamment du résultat des anticorps. Le clustering ANDIS n'utilisait que les GADA, mais d'autres auto-anticorps peuvent être nécessaires en cas de résultat négatif. Les limites entre les phénotypes ne sont pas des seuils validés.

Trois points pratiques :

1. Les GADA sont la variable qui délimite le groupe dans lequel le traitement change réellement. Le diabète auto-immun nécessite une insulinothérapie, et la distinction repose sur un simple dosage de biomarqueur. Le peptide C est plus incertain comme examen de routine, car ses niveaux varient d'un laboratoire à l'autre [5]. Voir glycémie plasmatique et HbA1c pour les bases.
2. Un phénotype insulinorésistant justifie un dépistage plus large. Le fait que SIRD ait une HbA1c modérée mais un risque d'atteinte d'organe élevé signifie que la surveillance du rein, du foie et du cœur ne doit pas être guidée par la glycémie [3]. Une baisse du DFGe étonnamment rapide chez une personne correspondant au tableau SIRD doit être explorée, voir néphropathie diabétique.
3. Les connaissances sur les clusters ne modifient pas le traitement de protection d'organe. Un traitement précoce par inhibiteurs du SGLT2 ou par médicaments à base de GLP-1 est préconisé selon les comorbidités dans le diabète de type 2 confirmé [6]. En cas de phénotype avec carence en insuline, de cétose ou de diabète auto-immun, les inhibiteurs du SGLT2 sont inappropriés sans insuline (risque d'acidocétose), voir empagliflozine. Les médicaments provoquant une hyperglycémie ou un diabète et les formes secondaires doivent avoir été exclus, voir médicaments provoquant une hyperglycémie et un diabète et diabète secondaire.

L'insulinorésistance chez une personne atteinte de diabète auto-immun est décrite dans double diabète, et l'évolution tardive avec carence en insuline dans diabète de type 2 épuisé (burnt-out). L'ethnie, l'âge et la programmation précoce influencent le phénotype dominant, voir ethnie, âge et programmation précoce. Le risque de diabète de type 2 avant le diagnostic est décrit dans prédiabète et avec le score FINDRISC.

Ce que disent le consensus et les recommandations

• ADA/EASD 2020. La médecine de précision s'est implantée dans le diabète monogénique, tandis que son application dans les autres types est une ambition plutôt qu'une norme de soins [8].
• ADA/EASD 2023 (deuxième rapport de consensus). Les clusters sont l'approche de sous-typage la plus répliquée, mais les données pour un usage clinique sont limitées : la réplication porte sur 22 études, les associations avec les événements sur 12, la qualité est jugée au mieux modérée, et les méthodes d'apprentissage automatique peuvent nécessiter un calcul en temps réel qui n'est pas disponible partout [2].
• ADA/EASD 2026 (prise en charge du diabète de type 2). L'accent s'est élargi de l'hyperglycémie à une prise en charge globale comprenant mode de vie, soutien psychologique et traitement du poids. Les inhibiteurs du SGLT2 ou les médicaments à base de GLP-1 sont préconisés tôt pour la protection d'organe dans le diabète de type 2, et l'association est envisagée en cas de maladie cardiovasculaire, de néphropathie et d'insuffisance cardiaque [6]. Le traitement guidé par le sous-type n'est pas mentionné dans le résumé ; la question de savoir si le texte intégral du rapport l'aborde n'est pas documentée.
• Situation en Suède. Les clusters sont un outil de recherche développé en Scanie et testé dans le registre national suédois [1, 3, 5]. Les dosages du peptide C varient considérablement d'un laboratoire à l'autre [5]. La manière dont les recommandations nationales et les programmes de soins suédois se positionnent par rapport aux clusters n'a pas pu être vérifiée dans une source lue. Consulter les recommandations nationales suédoises en vigueur et les programmes de soins régionaux.

Lacunes dans les connaissances et perspectives

Plusieurs questions restent ouvertes. La première est de savoir si un traitement guidé par les clusters améliore les résultats. Le seul test direct d'un traitement stratifié dans le diabète de type 2 (TriMaster) a utilisé des variables simples et le glucose comme critère, non des clusters ni des critères d'atteinte d'organe [19]. La deuxième est la manière d'intégrer les médicaments de protection d'organe (inhibiteurs du SGLT2, médicaments à base de GLP-1 et tirzépatide) dans des modèles de stratification, car ils sont absents d'ADOPT et de RECORD [4]. La troisième est de savoir si les représentations continues, comme le proposent Nair et al. et Wesolowska-Andersen et al., doivent remplacer les catégories [17, 18]. La quatrième concerne l'élargissement des données au-delà des populations européennes, où l'Inde et les Sud-Asiatiques aux États-Unis ont déjà montré d'autres schémas [14, 15]. La cinquième est le risque qu'une étiquette catégorielle donne une fausse assurance pour les patients individuels, un risque que Dennis et al. et Lugner et al. soulignent tous deux [4, 5].

Les données à long terme d'Asplund indiquent un domaine d'utilisation futur possible : identifier tôt les personnes de type SIRD, de préférence avant le diagnostic de diabète, afin de prévenir l'atteinte d'organe [3]. Cela exige des marqueurs d'insulinorésistance validés et peu coûteux ainsi que des essais de traitement préventif, et aucun des deux n'existe aujourd'hui.

Sources

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. PMID: 29503172
2. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
3. Asplund O, Thangam M, Prasad RB et al. Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden. Lancet Diabetes Endocrinol 2026. PMID: 41248671
4. Dennis JM, Shields BM, Henley WE et al. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31047901
5. Lugner M, Gudbjörnsdottir S, Sattar N et al. Comparison between data-driven clusters and models based on clinical features to predict outcomes in type 2 diabetes: nationwide observational study. Diabetologia 2021. PMID: 34059937
6. Davies MJ, Aroda VR, Bajaj M et al. Management of type 2 diabetes, 2026. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2026. PMID: 42825923
7. Ao N, Li J, Wang Q et al. Clinical and laboratory characteristics of novel diabetes subgroups: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2025. PMID: 41188395
8. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020. PMID: 32561617
9. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31345776
10. Slieker RC, Donnelly LA, Fitipaldi H et al. Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia 2021. PMID: 34110439
11. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab 2020. PMID: 32314525
12. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30577891
13. Tanabe H, Saito H, Kudo A et al. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel Cluster-Based Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2020. PMID: 32630741
14. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN et al. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. PMID: 32816869
15. Bancks MP, Bertoni AG, Carnethon M et al. Association of Diabetes Subgroups With Race/Ethnicity, Risk Factor Burden and Complications: The MASALA and MESA Studies. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33502458
16. Mansour Aly D, Dwivedi OP, Prasad RB et al. Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes. Nat Genet 2021. PMID: 34737425
17. Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med 2022. PMID: 35534565
18. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R et al. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med 2022. PMID: 35106505
19. Shields BM, Dennis JM, Angwin CD et al. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med 2023. PMID: 36477733