VIH : traitement antirétroviral

Résumé

Le traitement antirétroviral (TARV) est recommandé chez toutes les personnes vivant avec le VIH, indépendamment du taux de CD4, des symptômes et de la charge virale. Le traitement doit être instauré le plus tôt possible après le diagnostic, souvent le jour même ou dans la semaine, mais l'évaluation clinique et les examens biologiques doivent dans le même temps identifier une infection opportuniste, des interactions médicamenteuses, une insuffisance rénale, une grossesse et une hépatite B associée [1,2]. Chez la plupart des adultes, le choix de première intention est un inhibiteur d'intégrase de deuxième génération, bictégravir ou dolutégravir, associé à deux analogues nucléosidiques ou nucléotidiques. L'association dolutégravir plus lamivudine est une alternative chez des patients sélectionnés, sans hépatite B, sans résistance pertinente, sans charge virale très élevée et sans infection opportuniste en cours.

L'objectif est un ARN du VIH inférieur au seuil de détection de la technique, habituellement <50 copies/ml. En cas de charge virale stable <200 copies/ml, le risque de transmission sexuelle est en pratique nul, ce que résume la formule I = I, indétectable égale intransmissible [3]. Un ARN du VIH confirmé >200 copies/ml sous traitement doit faire rechercher un défaut d'observance, des interactions, un problème d'absorption et une résistance avant toute modification du traitement. En cas d'échec virologique, le nouveau schéma doit si possible comporter au moins deux médicaments pleinement actifs, dont au moins un à haute barrière génétique à la résistance.

Objectifs et principes du traitement

Le traitement antirétroviral inhibe la réplication virale mais n'élimine pas le réservoir viral latent. Le traitement est donc à vie. Les principaux objectifs sont les suivants :

• obtenir et maintenir un ARN du VIH inférieur au seuil de détection
• restaurer et préserver la fonction immunitaire
• prévenir le sida, les infections opportunistes, les cancers et les autres morbidités associées au VIH
• réduire au minimum la toxicité médicamenteuse et les interactions
• prévenir la transmission sexuelle et la transmission verticale
• mettre en place une stratégie thérapeutique réalisable à long terme

Dans l'essai START, 4 685 adultes naïfs de traitement ayant un taux de CD4 >500 cellules/µl ont été randomisés entre un traitement immédiat et un traitement différé. Un événement grave lié ou non au sida ou un décès est survenu chez 1,8 % et 4,1 % des participants respectivement (hazard ratio 0,43 ; intervalle de confiance à 95 % 0,30 à 0,62). Le bénéfice a été observé malgré des taux de CD4 élevés et sans augmentation des effets indésirables graves [4]. Le taux de CD4 n'est donc plus utilisé comme seuil d'instauration du traitement.

Les études PARTNER n'ont mis en évidence aucune transmission sexuelle phylogénétiquement liée lorsque la personne vivant avec le VIH avait un ARN du VIH <200 copies/ml. Dans PARTNER2, l'observation a porté sur 1 593 années-couple et environ 76 000 rapports anaux sans préservatif [3]. La formule I = I s'applique en cas de charge virale maintenue <200 copies/ml, mais ne protège ni contre les autres infections sexuellement transmissibles ni contre la grossesse.

Avant l'instauration du traitement

Évaluation clinique

L'instauration du traitement ne doit pas être retardée dans l'attente de l'ensemble des résultats si un schéma robuste couvrant les profils de résistance probables et l'hépatite B peut être choisi. Avant l'instauration ou dans le même temps, les éléments suivants doivent être documentés :

• exposition antérieure aux antirétroviraux, y compris prophylaxie post-exposition et prophylaxie pré-exposition
• comorbidités, en particulier rénales, hépatiques, cardiovasculaires, psychiatriques et métaboliques
• grossesse, désir de grossesse et contraception
• tuberculose ou autre infection opportuniste
• traitements en cours, phytothérapie, antiacides, préparations minérales et compléments alimentaires
• conditions de l'observance, notamment logement, santé mentale, usage de substances, besoin de confidentialité et coût des médicaments
• antécédents d'échec virologique et tous les résultats de résistance disponibles

Un schéma thérapeutique simple est précieux, mais un comprimé combiné n'est pas en soi plus actif sur le plan antiviral que ses composants pris séparément. Dans une méta-analyse, les schémas à comprimé unique étaient associés à une probabilité plus élevée d'observance d'au moins 95 % par rapport aux schémas à plusieurs comprimés (odds ratio 1,63), mais l'effet direct sur la suppression virologique était moins net [5].

Bilan initial

Les examens suivants sont habituellement pertinents :

En cas de suspicion clinique de sida ou d'infection opportuniste, un bilan diagnostique ciblé est nécessaire avant ou parallèlement à l'instauration du traitement. Un taux de CD4 très bas n'est pas une raison de renoncer au traitement, mais influe sur le moment de l'instauration, la prophylaxie et la nécessité d'une surveillance du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.

flowchart TD
A["Diagnostic de VIH confirmé"] --> B["Évaluation clinique<br>et bilan initial"]
B --> C["Suspicion d'infection du SNC<br>ou d'autre infection opportuniste grave ?"]
C -->|"Non"| D["Débuter le TARV le jour même<br>ou dans la semaine"]
C -->|"Oui"| E["Explorer et traiter l'infection<br>planifier le moment du TARV"]
D --> F["Contrôle de l'ARN du VIH<br>après 4 à 6 semaines"]
E --> F
F --> G["L'ARN du VIH diminue-t-il de façon adéquate ?"]
G -->|"Oui"| H["Poursuivre le traitement<br>jusqu'à ARN du VIH <50"]
G -->|"Non"| I["Vérifier l'observance<br>les interactions et la résistance"]
H --> J["Suivi au long cours<br>tous les 3 à 6 mois"]
I --> K["Optimiser ou passer<br>à un schéma pleinement actif"]

Traitement antirétroviral initial

Schémas recommandés

Les recommandations européennes et internationales préconisent en première intention le bictégravir ou le dolutégravir associé à deux analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, et l'EACS 2025 mentionne également la doravirine associée à deux de ces analogues comme choix recommandé de première intention. Les alternatives sont le dolutégravir plus lamivudine chez des patients soigneusement sélectionnés, ou dans certaines situations le dolutégravir associé à l'abacavir et à la lamivudine [1,2,6].

Dans les deux essais randomisés GEMINI, le dolutégravir plus lamivudine était non inférieur au dolutégravir plus ténofovir disoproxil et emtricitabine après 144 semaines. Un ARN du VIH <50 copies/ml a été obtenu chez 82 % et 84 % des participants respectivement. Les essais excluaient à la sélection un ARN du VIH >500 000 copies/ml et l'hépatite B. Peu de participants avaient un taux de CD4 ≤200 cellules/µl, raison pour laquelle une trithérapie est habituellement préférée en cas de déficit immunitaire marqué [7].

Le suivi à long terme du bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide a montré un ARN du VIH <50 copies/ml chez 98,6 % des participants disposant de données après cinq ans. Aucune résistance émergente sous traitement n'a été mise en évidence. Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,6 % des participants [8].

Posologies

Le tableau indique la posologie standard chez l'adulte dont la fonction des organes est normale. Une réduction de dose ou le recours aux composants séparés peut être nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. Toujours vérifier le résumé des caractéristiques du produit en vigueur, car les comprimés combinés disponibles et les conditions de remboursement peuvent évoluer.

Ténofovir alafénamide ou ténofovir disoproxil

Le ténofovir alafénamide entraîne une exposition systémique au ténofovir plus faible et un retentissement moindre sur les tubules rénaux et la densité minérale osseuse que le ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil s'accompagne en revanche souvent de lipides plus bas et d'une prise de poids moindre. Les différences de toxicité rénale et osseuse sont les plus marquées lorsque le ténofovir disoproxil est associé au ritonavir ou au cobicistat [6,9].

Le ténofovir disoproxil peut convenir en cas de fonction rénale normale, de faible risque fracturaire, d'hyperlipidémie ou de risque marqué de prise de poids. Le ténofovir alafénamide est souvent préféré en cas d'ostéoporose, de toxicité antérieure du ténofovir ou d'insuffisance rénale, dans le respect des seuils rénaux autorisés pour chaque spécialité.

Situations particulières

Hépatite B associée

En cas d'hépatite B avec AgHBs positif, le schéma antirétroviral doit comporter deux médicaments actifs sur l'hépatite B, habituellement le ténofovir alafénamide ou le ténofovir disoproxil associé à l'emtricitabine ou à la lamivudine. La lamivudine ou l'emtricitabine comme seule substance active sur l'hépatite B doit être évitée en raison du développement rapide de résistances.

Le dolutégravir/lamivudine, le dolutégravir/rilpivirine et le cabotégravir plus rilpivirine ne constituent pas des traitements complets de l'hépatite B. L'arrêt du ténofovir chez une personne atteinte d'hépatite B peut entraîner une réactivation de l'hépatite et une élévation sévère des ALAT. Le bilan hépatique et l'ADN du VHB doivent alors être surveillés, et un traitement spécifique de l'hépatite B peut être nécessaire [10].

Grossesse

Le traitement antirétroviral doit être poursuivi pendant la grossesse et optimisé sans délai si la charge virale est détectable. Le dolutégravir associé au ténofovir et à l'emtricitabine ou à la lamivudine dispose de données d'efficacité étendues et est recommandé au niveau international, y compris en période de conception et pendant la grossesse. Le signal initial d'anomalies du tube neural lors d'une exposition au dolutégravir en période périconceptionnelle s'est atténué avec des données plus nombreuses et ne justifie pas de priver la patiente d'un traitement efficace [6].

La grossesse modifie la pharmacocinétique. Les schémas boostés par le cobicistat exposent à un risque d'exposition insuffisante et doivent normalement être évités. Le darunavir associé au ritonavir doit habituellement être administré deux fois par jour lorsqu'il est utilisé pendant la grossesse. Les données sur le cabotégravir plus rilpivirine à action prolongée pendant la grossesse sont limitées.

Les personnes vivant avec le VIH ont, même sous traitement, un risque plus élevé, notamment de prématurité et de retard de croissance, que les personnes sans VIH. Dans une méta-analyse, l'augmentation du risque, évaluée d'après les estimations ponctuelles, était plus faible avec les schémas à base d'inhibiteur d'intégrase qu'avec les traitements à base d'inhibiteur de protéase, mais les données concernant chaque inhibiteur d'intégrase pris isolément étaient limitées [11]. La prise en charge pendant la grossesse doit donc être assurée conjointement par un spécialiste du VIH et une équipe d'obstétrique spécialisée.

Infections opportunistes

Dans la plupart des infections opportunistes, le traitement antirétroviral est débuté dans les deux semaines suivant le début du traitement de l'infection. Les principales exceptions et adaptations sont les suivantes :

• Méningite à cryptocoque : instauration habituellement après 4 à 6 semaines de traitement antifongique efficace, car une instauration trop précoce augmente le risque de complication inflammatoire mortelle.
• Tuberculose sans méningite et CD4 <50 cellules/µl : instauration dans les deux semaines suivant le début du traitement antituberculeux.
• Tuberculose sans méningite et CD4 ≥50 cellules/µl : instauration habituellement dans un délai de 2 à 8 semaines.
• Méningite tuberculeuse : un report individualisé et une surveillance étroite sont nécessaires en raison du risque de syndrome inflammatoire de restauration immunitaire intracrânien.

La rifampicine est un inducteur enzymatique puissant. Le bictégravir, le cabotégravir, la rilpivirine et les inhibiteurs de protéase boostés ne doivent normalement pas être associés à la rifampicine. Le dolutégravir est habituellement administré à 50 mg deux fois par jour pendant un traitement par rifampicine [6].

Interactions médicamenteuses

Les inhibiteurs d'intégrase chélatent les cations polyvalents. Les préparations contenant du magnésium, de l'aluminium, du calcium ou du fer peuvent donc diminuer leur absorption. L'espacement des prises ou la prise simultanée au cours d'un repas doit suivre le résumé des caractéristiques du produit de chaque spécialité.

Les inducteurs enzymatiques puissants, par exemple la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis, peuvent entraîner des concentrations infrathérapeutiques. Le ritonavir et le cobicistat inhibent le CYP3A et peuvent provoquer des interactions graves, notamment avec les antiarythmiques, les anticoagulants, les immunosuppresseurs, certaines statines et les glucocorticoïdes. Une vérification structurée des interactions doit être effectuée lors de chaque nouvelle prescription.

Traitement injectable à action prolongée

Le cabotégravir plus rilpivirine peut être utilisé comme traitement d'entretien complet chez des patients en suppression virologique, sans résistance connue ou suspectée aux inhibiteurs d'intégrase ou à la rilpivirine et sans hépatite B non traitée. Un antécédent d'échec virologique, une résistance à la rilpivirine, une capacité incertaine à se rendre aux rendez-vous d'injection et des médicaments interagissants plaident contre ce traitement.

Les injections sont réalisées dans la région glutéale sous forme de deux injections intramusculaires séparées. Les doses manquées sont particulièrement problématiques, car la longue queue pharmacocinétique peut aboutir à une monothérapie fonctionnelle et sélectionner des résistances. Un relais oral planifié ou un passage rapide à un traitement oral pleinement suppressif est nécessaire en cas d'interruption.

Les réactions locales sont fréquentes mais le plus souvent légères. Dans les données poolées des études, 99 % des réactions étaient de grade 1 ou 2, la durée médiane était de trois jours et 2 % des patients ont arrêté le traitement en raison de troubles liés aux injections [12]. Une aiguille longue peut être nécessaire en cas d'IMC ≥30 kg/m² pour garantir une administration intramusculaire.

Suivi

Surveillance virologique et immunologique

L'ARN du VIH est habituellement contrôlé 4 à 6 semaines après l'instauration ou le changement de traitement, puis jusqu'à ce que la charge virale soit <50 copies/ml. Chez les patients en suppression stable, l'intervalle peut être allongé à 3 à 6 mois, et davantage dans certains cas selon la pratique locale.

Un schéma efficace entraîne souvent une diminution de l'ARN du VIH d'au moins 1 log10 au cours des premières semaines. Le délai jusqu'à la suppression complète dépend de la charge virale initiale, de l'observance et du schéma. En l'absence de la diminution attendue, la cause doit être recherchée précocement.

Le taux de CD4 est contrôlé plus fréquemment en cas de valeurs basses, d'infection opportuniste ou de charge virale détectable. Lorsque l'ARN du VIH est durablement supprimé et que le taux de CD4 est durablement >500 cellules/µl, des contrôles fréquents des CD4 apportent peu d'information clinique.

Surveillance de la tolérance

Les contrôles sont individualisés en fonction du schéma et des comorbidités :

• créatinine et DFG estimé, sous ténofovir disoproxil également analyse d'urine et, si besoin, phosphatémie
• ALAT, ASAT et bilirubine
• hémogramme selon l'indication clinique
• poids, IMC et pression artérielle
• bilan lipidique et glycémie ou HbA1c
• ostéodensitométrie en cas de risque fracturaire, d'exposition prolongée au ténofovir disoproxil ou d'ostéoporose clinique
• santé mentale, usage de substances, santé sexuelle et observance

Le bictégravir et le dolutégravir peuvent augmenter la créatininémie par inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans altération réelle de la filtration glomérulaire. Une augmentation précoce, modérée puis stable de la créatinine doit être distinguée d'une atteinte rénale progressive.

Effets sur le poids et le métabolisme

La prise de poids après l'instauration du traitement peut en partie correspondre à la récupération d'un état catabolique, mais les inhibiteurs d'intégrase et le ténofovir alafénamide sont associés à une prise de poids plus importante que l'éfavirenz et le ténofovir disoproxil. Dans l'essai ADVANCE, la prise de poids moyenne après 192 semaines était de 8,9 kg avec dolutégravir, ténofovir alafénamide et emtricitabine, de 5,9 kg avec dolutégravir, ténofovir disoproxil et emtricitabine et de 3,2 kg avec le schéma à base d'éfavirenz. L'augmentation était la plus importante chez les femmes, les personnes ayant un taux de CD4 bas et celles recevant du ténofovir alafénamide [13].

Le poids, le tour de taille, la pression artérielle, les lipides et la glycémie doivent être surveillés. Des mesures hygiéno-diététiques et une prise en charge habituelle de l'obésité doivent être proposées. Le changement de schéma antirétroviral dans le seul but de perdre du poids a un effet incertain et ne doit pas compromettre le contrôle virologique.

Les personnes vivant avec le VIH ont un risque cardiovasculaire accru même en cas de suppression virale. Dans REPRIEVE, la pitavastatine 4 mg par jour a réduit les événements cardiovasculaires majeurs chez des personnes vivant avec le VIH traitées par antirétroviraux et ayant un risque estimé faible à modéré (hazard ratio 0,65). Les symptômes musculaires et le diabète étaient légèrement plus fréquents sous pitavastatine [14]. Le choix de la statine et sa posologie doivent être adaptés aux interactions avec les antirétroviraux et aux recommandations nationales.

Charge virale détectable et échec virologique

Définitions

L'échec virologique est plus souvent dû à une exposition insuffisante qu'à une inefficacité intrinsèque des médicaments. Les causes fréquentes sont les oublis de doses, les obstacles psychosociaux, les interactions, une posologie erronée, les conditions de prise alimentaire, une malabsorption et une résistance antérieure méconnue [15].

Prise en charge

1. Confirmer la charge virale par un nouveau prélèvement.
2. Passer en revue chaque prise, l'horaire, la prise alimentaire et les éventuelles interruptions, sans culpabiliser le patient.
3. Vérifier l'ensemble des médicaments et compléments alimentaires.
4. Examiner l'historique thérapeutique et tous les résultats de résistance antérieurs.
5. Réaliser un test génotypique de résistance pendant le traitement ou le plus tôt possible après son arrêt.
6. Éviter d'ajouter un seul médicament actif à un schéma en échec.
7. Construire un nouveau schéma comportant au moins deux médicaments pleinement actifs, incluant de préférence le dolutégravir, le bictégravir ou le darunavir boosté lorsque le profil de résistance le permet.
8. En cas de multirésistance étendue, un centre expert doit être sollicité. Des médicaments plus récents comme le fostemsavir, l'ibalizumab et l'inhibiteur de capside lénacapavir peuvent faire partie de schémas de sauvetage individualisés.

En cas de virémie de bas niveau sans résistance démontrée, l'amélioration de l'observance et la correction des interactions peuvent suffire. En cas de résistance aux inhibiteurs d'intégrase de première génération, une évaluation spécifique de la résistance croisée est nécessaire avant d'utiliser le dolutégravir ou le bictégravir.

Changement de traitement en cas de suppression maintenue

Un schéma suppressif peut être modifié pour réduire la toxicité, les interactions ou le nombre de comprimés, faciliter une grossesse ou améliorer la qualité de vie du patient. Avant tout changement, l'ensemble des échecs virologiques antérieurs et des résistances archivées doit être pris en compte.

Une prudence particulière s'impose lors du passage d'un schéma à haute barrière génétique à une bithérapie. Le dolutégravir/lamivudine, le dolutégravir/rilpivirine et le cabotégravir plus rilpivirine supposent en règle générale une suppression stable, l'absence de résistance pertinente et l'absence d'hépatite B non traitée. Après le changement, l'ARN du VIH est contrôlé dans un délai de 4 à 8 semaines.

Un traitement par ténofovir disoproxil doit être reconsidéré en cas de tubulopathie proximale, d'insuffisance rénale évolutive ou d'ostéoporose. Les schémas boostés doivent si possible être remplacés en cas de polymédication ou d'interactions difficiles à gérer. En revanche, un traitement efficace et bien toléré ne doit pas être modifié au seul motif qu'il est plus ancien si le changement implique une barrière génétique plus faible ou un accès incertain.

Pronostic

Les personnes diagnostiquées précocement, qui débutent un traitement et maintiennent une suppression virologique peuvent espérer une survie prolongée et souvent une espérance de vie proche de la normale. Le pronostic reste influencé par un diagnostic tardif, un nadir des CD4 bas (taux de CD4 le plus bas mesuré), le tabagisme, les hépatites, l'usage de substances, les maladies cardiovasculaires, les cancers et l'inégalité d'accès à des soins continus.

Le succès thérapeutique n'est pas qu'une question pharmacologique. Un résultat durable exige une consultation accessible, une communication respectueuse, une vérification régulière des interactions et une prise en charge active des comorbidités psychiatriques et somatiques. Les rendez-vous manqués et les interruptions de traitement doivent conduire à une prise de contact et à un soutien rapides, et non à une sortie administrative du parcours de soins.

Sources

1. Gandhi RT et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2025. PMID: 39616604
2. Ambrosioni J et al. Major revision version 13.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2025. HIV Medicine 2026. PMID: 41088922
3. Rodger AJ et al. Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy: final results of the PARTNER study. Lancet 2019. PMID: 31056293
4. INSIGHT START Study Group et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 26192873
5. Altice F et al. Adherence to HIV treatment regimens: systematic literature review and meta-analysis. Patient Preference and Adherence 2019. PMID: 31040651
6. Saag MS et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2020. PMID: 33052386
7. Cahn P et al. Three-year durable efficacy of dolutegravir plus lamivudine in antiretroviral therapy-naive adults with HIV-1 infection. AIDS 2022. PMID: 34534138
8. Sax PE et al. Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide as initial treatment for HIV-1: five-year follow-up from two randomized trials. EClinicalMedicine 2023. PMID: 37200995
9. Tao X et al. Efficacy and safety of the regimens containing tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in fixed-dose single-tablet regimens for initial treatment of HIV-1 infection: A meta-analysis of randomized controlled trials. International Journal of Infectious Diseases 2020. PMID: 31988012
10. Lui GC et al. Current practice and recommendations for management of hepatitis B virus in people living with HIV in Asia. HIV Medicine 2023. PMID: 37735948
11. Hey M et al. Adverse perinatal outcomes associated with different classes of antiretroviral drugs in pregnant women with HIV. AIDS 2025. PMID: 39407417
12. Teichner P et al. Cabotegravir + Rilpivirine Long-Acting: Overview of Injection Guidance, Injection Site Reactions, and Best Practices for Intramuscular Injection Administration. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38882931
13. Sokhela S et al. Final 192-Week Efficacy and Safety Results of the ADVANCE Trial, Comparing 3 First-line Antiretroviral Regimens. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38529213
14. Grinspoon SK et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37486775
15. Foka FET, Mufhandu HT. Current ARTs, Virologic Failure, and Implications for AIDS Management: A Systematic Review. Viruses 2023. PMID: 37632074