INOCA, angor microvasculaire et angor réfractaire

Résumé

Beaucoup de patients qui bénéficient d'une coronarographie pour angor n'ont aucune sténose obstructive. Cet état est appelé angor sans coronaropathie obstructive (angina with non-obstructive coronary arteries, ANOCA), et, lorsqu'une ischémie peut en outre être démontrée, ischémie sans coronaropathie obstructive (ischaemia with non-obstructive coronary arteries, INOCA). Selon l'ESC 2024, cela concerne jusqu'à 70 % des patients qui subissent une angiographie pour angor, et la proportion est plus élevée chez les femmes que chez les hommes [1,5]. La cause est le plus souvent une dysfonction microvasculaire coronaire (CMD), un vasospasme épicardique ou microvasculaire, ou les deux. Cet état n'est pas bénin : le risque d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, d'hospitalisation et de décès est augmenté, et la qualité de vie est souvent médiocre [1,5,6].

Le diagnostic exige d'y penser. Si l'imagerie fonctionnelle montre une ischémie, ou si l'angor persiste, malgré des artères coronaires normales ou non obstructives, il faut envisager un ANOCA/INOCA, et le patient ne doit pas être écarté comme présentant une douleur non cardiaque. Le diagnostic définitif repose sur des tests fonctionnels invasifs des artères coronaires : réserve de flux coronaire (CFR) et index de résistance microvasculaire (IMR) avec l'adénosine, et provocation par l'acétylcholine pour mettre en évidence un vasospasme. L'ESC 2024 recommande ces tests en cas de symptômes persistants malgré le traitement et d'altération de la qualité de vie (classe I, niveau de preuve B) [1]. Les critères diagnostiques sont standardisés par COVADIS [2,3,4].

Le traitement est guidé par l'endotype. Tous les patients reçoivent des conseils d'hygiène de vie et un traitement des facteurs de risque, et une statine et un inhibiteur de l'ECA sont à envisager. En cas de vasodilatation altérée, on utilise des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, la ranolazine, la trimétazidine ou l'ivabradine. En cas de vasospasme, un inhibiteur calcique est le premier choix (classe I, niveau de preuve A) et des dérivés nitrés peuvent être ajoutés. Dans l'étude CorMicA, un traitement choisi après des tests invasifs a amélioré à la fois l'angor et la qualité de vie par rapport aux soins habituels [1,12,13]. L'étude WARRIOR, dans laquelle un traitement intensif de prévention secondaire a été donné à des femmes avec suspicion d'INOCA, n'a pas montré de réduction des événements cardiovasculaires, mais sa puissance statistique était trop faible pour trancher la question [19].

L'angor réfractaire désigne des symptômes persistant plus de trois mois malgré l'utilisation de toutes les possibilités médicamenteuses et de revascularisation, ou en rapport avec un ANOCA/INOCA dont l'endotype doit d'abord être précisé [1,20]. En cas de maladie obstructive sans option de revascularisation, un réducteur du sinus coronaire peut être envisagé dans des centres expérimentés (classe IIb, niveau de preuve B) [1]. Des études contrôlées par placebo ont montré que le réducteur (ORBITA-COSMIC) comme l'intervention coronaire percutanée (ICP ; ORBITA-2 et ORBITA-CTO) soulagent l'angor davantage qu'une procédure simulée, alors que la première étude ORBITA n'a pas trouvé de différence de durée d'effort. L'effet placebo est important et doit être pris en compte dans l'interprétation [22,27,28,29]. Pour les soins primaires, la tâche consiste à penser au diagnostic, à traiter les facteurs de risque, à ne pas répéter des angiographies inutiles et à adresser au cardiologue, pour tests fonctionnels, les patients dont les symptômes persistent.

Concepts et définitions

La terminologie a évolué ces dernières années, et plusieurs termes sont employés pour désigner les mêmes patients. La littérature plus ancienne utilise aussi le terme de syndrome X cardiaque pour l'angor avec anatomie coronaire normale [18].

L'INOCA est défini dans le document de consensus de l'EAPCI comme une ischémie sans coronaropathie obstructive, la maladie obstructive désignant une sténose supérieure à 50 % ou une FFR inférieure ou égale à 0,80 [5]. Le MINOCA (infarctus du myocarde sans coronaropathie obstructive) est un diagnostic aigu reposant sur les critères d'infarctus et relève d'une autre filière, voir MINOCA : infarctus du myocarde sans coronaropathie obstructive. Le vasospasme comme cause isolée est décrit dans vasospasme coronaire.

Contexte et épidémiologie

Fréquence

L'angor sans maladie obstructive est fréquent. Selon l'ESC 2024, jusqu'à 70 % des patients qui subissent une angiographie invasive pour angor ont un ANOCA, et environ un quart d'entre eux ont une ischémie documentée (INOCA). Parmi ceux qui sont testés avec l'acétylcholine, 80 % ont une dysfonction endothéliale, 60 % un test à l'acétylcholine positif et 50 % une CFR altérée et/ou une résistance microvasculaire élevée (figure 1) [1]. La proportion d'ANOCA/INOCA est plus importante chez les femmes (environ 50 à 70 % des femmes adressées) que chez les hommes (30 à 50 %) [1,5]. Dans un registre danois de 11 223 patients adressés pour une angiographie en raison d'un angor stable, 65 % des femmes et 32 % des hommes n'avaient pas de coronaropathie obstructive [6].

Dans l'étude danoise iPOWER, 963 femmes avec angor et artères coronaires sans sténose significative (inférieure à 50 %) ont été examinées par échocardiographie Doppler transthoracique sous stress au dipyridamole. La valeur médiane de la réserve de vitesse de flux coronaire (CFVR) était de 2,33 et 26 % avaient une réserve nettement altérée, inférieure à 2,0 [7].

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Figure 1. Résultats des tests fonctionnels invasifs chez des patients ANOCA testés avec l'acétylcholine et l'adénosine (registre ILIAS, d'après l'ESC 2024). Les proportions se chevauchent car les endotypes coexistent souvent [1].

Physiopathologie et endotypes

La microcirculation coronaire est constituée de pré-artérioles et d'artérioles qui règlent le flux selon les besoins du myocarde. L'angor dans l'INOCA tient à une inadéquation entre l'apport et la demande, qui peut résulter d'une vasodilatation altérée, d'une vasoconstriction anormale ou des deux [1,5]. L'ESC 2024 décrit six endotypes qui peuvent être distingués par des tests fonctionnels invasifs à l'adénosine et à l'acétylcholine [1] :

1. Dysfonction endothéliale.
2. Vasodilatation altérée (CFR basse et/ou résistance microvasculaire élevée).
3. Angor vasospastique épicardique.
4. Angor vasospastique microvasculaire.
5. Combinaisons des précédents.
6. Réponse équivoque, c'est-à-dire angor sans qu'aucun critère d'endotype ne soit rempli.

La CMD fonctionnelle se caractérise, selon l'ESC, par un flux de repos augmenté lié à une activité accrue de la NO synthase, tandis que la CMD structurelle donne une dysfonction endothéliale avec une augmentation insuffisante du flux à l'effort [1]. L'angor microvasculaire et le vasospasme épicardique peuvent coexister, ce qui est associé à un pronostic plus défavorable [1]. Comme beaucoup de patients ont aussi une athérosclérose non obstructive, l'INOCA peut être considéré comme faisant partie du spectre du syndrome coronarien chronique [1]. Voir aussi syndrome coronarien chronique (angor stable).

Facteurs de risque

Le tabagisme, l'âge, le diabète, l'hypertension et la dyslipidémie sont associés à la CMD. Les maladies inflammatoires telles que le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde sont plus fréquentes chez les patients avec angor microvasculaire, et le stress psychosocial semble intervenir dans les troubles vasomoteurs coronaires [1,5]. L'angor vasospastique est plus fortement lié au tabagisme qu'aux autres facteurs de risque [5]. Dans iPOWER, les facteurs de risque traditionnels (âge, hypertension, tabagisme, fréquence cardiaque de repos élevée, HDL-cholestérol bas) n'expliquaient qu'une faible part de la variation de la CFVR, et la réserve n'était corrélée ni au caractère de la douleur thoracique ni au résultat des tests d'effort [7]. Cela signifie que ni l'anamnèse ni le profil de risque ne peuvent remplacer une mesure fonctionnelle directe.

Tableau clinique

Les symptômes sont variables. Un angor d'effort typique existe, mais beaucoup de patients présentent aussi des symptômes au repos, une dyspnée, des douleurs entre les omoplates, une dyspepsie, des nausées, de la fatigue et des troubles du sommeil [5]. Les symptômes peuvent être déclenchés par le stress émotionnel, le froid, l'hyperventilation, les pics de pression artérielle et le tabagisme [5]. Ils varient souvent dans le temps, et la sévérité n'est pas corrélée au degré d'ischémie : dans CIAO-ISCHEMIA, l'angor et l'ischémie à l'échocardiographie de stress n'étaient pas corrélés, et après un an l'angor s'était amélioré chez 43 % et aggravé chez 14 % [11].

L'angor vasospastique donne plus souvent un angor de repos à survenue nocturne ou en début de matinée, une réponse rapide aux dérivés nitrés et des modifications transitoires du segment ST pendant les crises, voir vasospasme coronaire. Les critères COVADIS de l'angor vasospastique sont un angor répondant aux dérivés nitrés, des modifications ischémiques transitoires de l'ECG et un spasme coronaire documenté [4].

Les symptômes étant souvent jugés non cardiaques, le diagnostic est retardé et les patients subissent des examens et des hospitalisations répétés [1,5]. Les femmes ont plus souvent une cause microvasculaire à leurs symptômes [5], voir infarctus du myocarde chez la femme.

Bilan et diagnostic

Première étape : maladie obstructive et autres causes

Le bilan suit la prise en charge habituelle d'un syndrome coronarien chronique suspecté, voir syndrome coronarien chronique. La maladie coronaire obstructive doit être exclue par scanner coronaire ou par angiographie invasive avec évaluation physiologique (FFR ou iFR), voir scanner coronaire : indications et FFR-CT et analyse de la plaque. L'ESC 2024 souligne qu'une ischémie à l'imagerie fonctionnelle sans maladie obstructive doit toujours faire suspecter un ANOCA/INOCA, et qu'il faut ensuite rechercher l'endotype [1]. Les autres affections qui donnent un angor ou une ischémie, comme l'anémie, la tachycardie, l'hypertension marquée, l'hypertrophie et la sténose aortique, doivent être évaluées et traitées en parallèle [1].

Un ECG pendant une crise est recommandé en cas de suspicion d'angor vasospastique (classe I, niveau de preuve C), et un ECG de longue durée avec surveillance du segment ST est à envisager en cas de symptômes fréquents (classe IIa, niveau de preuve B) [1].

Tests non invasifs de la microcirculation

L'échocardiographie de stress, la TEP, le scanner de perfusion et l'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM cardiaque) peuvent mesurer la réserve de flux dans le myocarde. Selon l'ESC, ces méthodes ont une excellente valeur prédictive négative, mais la valeur prédictive positive est problématique car la maladie obstructive doit d'abord être exclue. Seules les méthodes hybrides, comme le scanner coronaire avec perfusion et la TEP-TDM, donnent à la fois l'anatomie vasculaire et la fonction au cours du même examen [1]. L'échocardiographie Doppler transthoracique (TTDE) de l'artère interventriculaire antérieure (IVA) peut être ajoutée à une échocardiographie de stress et donne la CFVR, une valeur inférieure à 2,0 étant considérée comme altérée [5,7]. La réserve de flux mesurée par TEP (MFR) est souvent considérée comme altérée en dessous de 2,0 (2,5 en cas de maladie non obstructive), mais il n'existe pas de valeurs de référence définitives [1]. L'ESC indique que la TTDE, l'échocardiographie de stress, l'IRM cardiaque et la TEP peuvent être envisagées pour l'évaluation non invasive de la réserve de flux chez les patients dont les symptômes persistent malgré le traitement (classe IIb, niveau de preuve B) [1]. Voir aussi échocardiographie de stress et échocardiographie et IRM cardiaque.

Tests fonctionnels invasifs

Selon l'ESC, le diagnostic d'ANOCA/INOCA repose sur l'évaluation fonctionnelle invasive de la microcirculation, car aucune technique ne permet de la visualiser directement chez l'être humain [1]. Les tests sont réalisés au cours de la même séance que l'angiographie, avec mesure de la pression et du flux par thermodilution ou Doppler, suivie d'un test vasomoteur pharmacologique.

Mesures avec l'adénosine. Avec l'adénosine par voie intraveineuse (140 µg/kg/min selon l'EAPCI) ou intracoronaire, on mesure la CFR, l'IMR, la résistance microvasculaire hyperhémique (HMR) et la FFR. L'ESC indique les seuils suivants [1,5] :

• Une CFR inférieure à 2,5 en Doppler ou en thermodilution est altérée en cas de maladie non obstructive. La CFR en thermodilution inférieure à 2,0 a une faible sensibilité, et le même seuil que pour le Doppler (inférieur à 2,5) donne une précision raisonnable. Le seuil diffère selon les études et les méthodes : inférieur à 2,0 jusqu'à 2,5.
• Un IMR supérieur ou égal à 25 indique une résistance microvasculaire augmentée.
• Une HMR supérieure à 2,5 mmHg/cm/s indique une résistance élevée en mesure Doppler.
• La thermodilution continue présente une variation plus faible lors de mesures répétées que la thermodilution par bolus.

Test à l'acétylcholine. L'acétylcholine est administrée par voie intracoronaire en bolus ou en perfusion par paliers, d'abord à faible dose (2 à 20 µg) pour évaluer la fonction endothéliale, puis à forte dose (100 à 200 µg) pour provoquer un spasme. L'IVA est le vaisseau cible habituel. Le protocole de la figure 14 de l'ESC administre 2, 20, 100 et 200 µg sur 60 secondes chacune, suivis de nitroglycérine 200 µg par voie intracoronaire pour lever le spasme, puis d'adénosine. L'augmentation des doses est interrompue lorsqu'un spasme est provoqué. Les inhibiteurs calciques et les dérivés nitrés doivent être arrêtés au moins 24 heures avant le test. L'acétylcholine a un effet cholinergique sur le nœud auriculo-ventriculaire, et la bradycardie peut être prévenue par une perfusion dans l'IVA, une stimulation ventriculaire temporaire ou une dose plus faible, et traitée si besoin par l'atropine. La sécurité de doses allant jusqu'à 200 µg a été rapportée à plusieurs reprises. L'acétylcholine n'est pas approuvée pour cet usage, un consentement éclairé est donc nécessaire, et l'examen doit être réalisé par un cardiologue interventionnel expérimenté [1].

Le test est positif pour un spasme épicardique si des symptômes et des modifications ischémiques de l'ECG apparaissent avec un rétrécissement d'au moins 90 % à l'angiogramme. Si le rétrécissement est inférieur à 90 % et que des symptômes et des modifications de l'ECG apparaissent malgré tout, il s'agit d'un spasme microvasculaire [1].

Critères COVADIS

COVADIS (Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) a publié en 2018 des critères d'angor microvasculaire comportant quatre conditions, qui doivent toutes être remplies [2]. Une mise à jour a été publiée en octobre 2026 ; elle ajoute des définitions d'endotypes proposées, fondées sur la CFR, l'IMR et le test à l'acétylcholine, tout en conservant les quatre conditions de base [3]. Les valeurs seuils exactes de la mise à jour n'ont pas pu être vérifiées dans le texte intégral, et le tableau 1 reprend donc les critères de 2018. Les critères de l'angor vasospastique ont été publiés en 2017 [4].

Tableau 1. Critères COVADIS de l'angor microvasculaire (2018) et de l'angor vasospastique (2017). Seuils de CFR et d'IMR selon le consensus de l'EAPCI et l'ESC 2024 [1,2,4,5].

Cette distinction est très importante en pratique : en cas de vasospasme, un inhibiteur calcique est le premier choix, alors que les dérivés nitrés sont souvent inefficaces, voire aggravent les symptômes, dans l'angor purement microvasculaire (voir traitement).

Démarche de prise en charge

flowchart TD
A["Angor ou ischémie malgré des artères<br>coronaires normales ou non obstructives<br>(scanner coronaire ou angiographie)"] --> B["Évaluer et traiter les autres causes :<br>anémie, tachycardie, hypertension,<br>sténose aortique, hypertrophie, douleur extracardiaque"]
B --> C["Hygiène de vie et facteurs de risque.<br>Envisager statine et inhibiteur de l'ECA.<br>Débuter un traitement antiangineux"]
C --> D["Symptômes persistants<br>et qualité de vie altérée ?"]
D -->|Non| E["Suivi continu<br>et contrôle des facteurs de risque"]
D -->|Oui| F["Avis du cardiologue :<br>tests fonctionnels invasifs"]
F --> G["Adénosine : CFR, IMR (HMR), FFR<br>Acétylcholine : spasme épicardique ou<br>microvasculaire"]
G --> H["Vasodilatation altérée :<br>bêtabloquant, inhibiteur calcique,<br>ranolazine, trimétazidine, ivabradine"]
G --> I["Vasospasme :<br>inhibiteur calcique, dérivé nitré,<br>second inhibiteur calcique, nicorandil"]
G --> J["Endotypes se chevauchant :<br>traitement combiné"]
H --> K["Symptômes persistants malgré le traitement optimisé ?"]
I --> K
J --> K
K -->|Oui| L["Angor réfractaire :<br>réducteur du sinus coronaire si maladie obstructive,<br>stimulation médullaire, CPEE,<br>interventions psychologiques"]
K -->|Non| E

Figure 2. Prise en charge de l'ANOCA/INOCA, version simplifiée d'après l'ESC 2024 (figures 13 et 15) [1].

Diagnostics différentiels

Dans l'étude de Cannon portant sur 60 patients avec douleur thoracique malgré des artères coronaires normales, 63 % avaient au moins un diagnostic psychiatrique et 41 % une motilité œsophagienne anormale, et chez 87 % la douleur caractéristique pouvait être provoquée par une stimulation ventriculaire droite ou par l'adénosine intracoronaire [17]. Les troubles de la motilité œsophagienne et la comorbidité psychiatrique sont donc fréquents en cas de douleur thoracique avec artères coronaires normales, et peuvent coexister avec une ischémie.

Traitement

Le traitement de l'INOCA repose sur des données limitées. Il n'existe pas d'études randomisées avec des critères de jugement cliniques majeurs, et l'ESC 2024 décrit ce groupe de patients comme hétérogène [1]. La plupart des études sont petites, ont de courtes périodes de traitement et mesurent des symptômes ou des critères de substitution. Il existe néanmoins de bonnes raisons de traiter de façon structurée et selon l'endotype.

Mesures générales

Tous les patients avec ANOCA/INOCA confirmé devraient recevoir des conseils d'hygiène de vie et un traitement de l'hypertension, de la dyslipidémie, du tabagisme et du diabète conformément aux recommandations en vigueur, car l'athérosclérose coexiste souvent avec la dysfonction endothéliale [1]. Une statine et un inhibiteur de l'ECA doivent être envisagés [1], voir statines : données, doses et effets indésirables et estimation du risque cardiovasculaire et prévention primaire. Dans une sous-étude de WISE, 78 femmes avec CMD (CFR inférieure à 3,0 après adénosine) et artères coronaires non obstructives ont été randomisées entre quinapril et placebo. Après 16 semaines, la CFR s'était davantage améliorée avec l'inhibiteur de l'ECA, et le traitement comme l'augmentation de la CFR ont contribué à réduire l'angor [14]. L'ESC recommande d'envisager un inhibiteur de l'ECA en cas de dysfonction endothéliale pour le contrôle des symptômes (classe IIa, niveau de preuve B) [1].

Traitement selon l'endotype

L'ESC 2024 recommande d'envisager un traitement médicamenteux fondé sur les résultats des tests fonctionnels pour améliorer les symptômes et la qualité de vie (classe IIa, niveau de preuve A) [1].

Vasodilatation altérée (angor microvasculaire avec CFR basse ou IMR élevé). Les bêtabloquants doivent être envisagés pour le contrôle des symptômes en cas d'angor microvasculaire avec réserve de flux altérée (classe IIa, niveau de preuve B). La figure de traitement de l'ESC mentionne en outre les inhibiteurs calciques, la ranolazine, la trimétazidine et l'ivabradine, sans classe de recommandation distincte [1]. L'ivabradine demande de la prudence : les recommandations générales de l'ESC sur le syndrome coronarien chronique déconseillent l'ivabradine en association lorsque la fraction d'éjection est supérieure à 40 % sans insuffisance cardiaque, ainsi que son association avec le vérapamil, le diltiazem ou de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (les deux en classe III, niveau de preuve B) [1]. Un traitement anti-ischémique par amlodipine ou ranolazine a amélioré la durée d'effort sur ergomètre dans une étude [1]. Les dérivés nitrés à action prolongée sont souvent inefficaces dans l'angor microvasculaire et peuvent aggraver les symptômes par un phénomène de vol (steal), selon le document de l'EAPCI [5].

Vasospasme (épicardique ou microvasculaire). Les inhibiteurs calciques sont recommandés pour contrôler les symptômes et prévenir l'ischémie et les complications mettant en jeu le pronostic vital en cas d'angor vasospastique isolé (classe I, niveau de preuve A), et les dérivés nitrés doivent être envisagés pour prévenir les récidives (classe IIa, niveau de preuve B). En cas de vasospasme sévère, des doses inhabituellement élevées peuvent être nécessaires, par exemple diltiazem 2 × 200 mg par jour ou plus (jusqu'à 960 mg par 24 heures), ou une association d'un non-dihydropyridine (diltiazem) et d'une dihydropyridine (amlodipine) [1]. Le nicorandil est une alternative mais donne souvent des effets indésirables [1]. Selon le tableau 7 de l'article sur le syndrome coronarien chronique (vérifié dans le Fass le 3 novembre 2026), le diltiazem par voie orale et le nicorandil ne sont pas commercialisés en Suède, et la trimétazidine ne figure pas dans le Fass ; le vérapamil et l'amlodipine sont les inhibiteurs calciques disponibles. Les bêtabloquants ne figurent pas dans le schéma de l'ESC pour la vasoconstriction [1].

Endotypes se chevauchant. Un traitement combiné par dérivés nitrés, inhibiteurs calciques et autres vasodilatateurs peut être envisagé (classe IIb, niveau de preuve B) [1].

Traitement stratifié en pratique. Dans CorMicA, 151 patients avec angor et artères coronaires non obstructives ont été randomisés, après la réalisation de l'angiographie, entre un traitement stratifié selon des tests fonctionnels invasifs (CFR, IMR, FFR et acétylcholine) et les soins habituels avec résultats des tests masqués. Après 6 mois, la différence sur l'indice de synthèse du Seattle Angina Questionnaire (SAQ) était de 11,7 unités en faveur du groupe d'intervention (intervalle de confiance à 95 % 5,0 à 18,4) [12]. Après un an, la différence était de 13,6 unités (7,3 à 19,9), et la qualité de vie (EQ-5D) était meilleure. Les événements cardiaques graves ne différaient pas (12 % contre 11 % pendant une médiane de 19 mois) [13]. L'étude était petite et mesurait des symptômes, non des critères de jugement cliniques majeurs, mais elle apporte le soutien le plus fort à l'idée de tester avant de traiter.

Médicaments dans l'INOCA

Le tableau présente les médicaments mentionnés dans l'ESC 2024 et le consensus de l'EAPCI, ainsi que les doses testées dans les études citées ici. La posologie selon le résumé des caractéristiques du produit et la disponibilité en Suède figurent dans le tableau 7 de l'article syndrome coronarien chronique.

Tableau 2. Médicaments dans l'INOCA selon l'ESC 2024, le consensus de l'EAPCI et les études citées. Les doses des études ne sont pas des recommandations de prescription [1,5,14,15,16,17].

Traitement psychologique et modulation de la douleur

Chez les patients dont les symptômes persistent malgré des artères coronaires normales, les interventions psychologiques ont montré un effet modéré. Une revue Cochrane de 17 études randomisées (1 006 patients) sur la douleur thoracique non spécifique avec anatomie coronaire normale a trouvé moins de déclarations de douleur thoracique durant les trois premiers mois après le traitement (risque relatif 0,70, intervalle de confiance à 95 % 0,53 à 0,92) et entre trois et neuf mois (risque relatif 0,59, 0,45 à 0,76). L'effet concernait surtout la thérapie cognitivo-comportementale. Les données sont limitées par une forte hétérogénéité et un risque de biais [18]. Pour le syndrome coronarien chronique en général, l'ESC 2024 indique que le traitement de la dépression et de l'anxiété par médicaments, psychothérapie et/ou activité physique peut améliorer les symptômes et la qualité de vie, le premier choix étant un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou des interventions non pharmacologiques dans le cadre d'une prise en charge multidisciplinaire [1]. L'imipramine à faible dose a été étudiée dans la douleur thoracique avec artères coronaires normales, mais l'étude date de 1994 et est petite [17], et l'EAPCI mentionne les antidépresseurs tricycliques à faible dose comme traitement additionnel [5].

Prévention secondaire intensive : WARRIOR

WARRIOR a randomisé 2 476 femmes avec suspicion d'INOCA dans 71 centres américains entre un traitement intensif (statine à forte intensité, inhibiteur de l'ECA ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine et acide acétylsalicylique) et les soins habituels. Après 2,5 ans, 221 événements étaient survenus dans le groupe d'intervention et 200 dans le groupe témoin (HR 1,13, intervalle de confiance à 95 % 0,94 à 1,37). L'hospitalisation pour angor dominait les événements. Le recrutement a été inférieur aux prévisions, les participantes étaient plus âgées (âge moyen 64 ans) et avaient déjà un LDL-cholestérol bas, une pression artérielle bien contrôlée et une utilisation élevée de statines et d'inhibiteurs de l'ECA, et les auteurs estiment que la puissance limitée empêche de conclure que le traitement est sans valeur [19]. Lorsque la recommandation de l'ESC a été rédigée, l'étude PRIZE était aussi en cours, avec l'antagoniste des récepteurs de l'endothéline A zibotentan dans l'angor microvasculaire [1].

Angor réfractaire

Définition et ampleur

L'angor réfractaire correspond à des symptômes de plus de trois mois causés par une ischémie réversible établie qui ne peut être contrôlée par un traitement médicamenteux par paliers, un pontage aortocoronarien ou une ICP, y compris la recanalisation d'une occlusion totale chronique, ou qui est due à un ANOCA/INOCA. En cas d'ANOCA/INOCA, les endotypes doivent d'abord être précisés avant de poser le diagnostic d'angor réfractaire. Entre 2 et 24 % des patients atteints de coronaropathie ont des symptômes quotidiens ou hebdomadaires malgré le traitement [1,20]. La qualité de vie est mauvaise, avec des hospitalisations fréquentes et une forte consommation de ressources [1]. En cas d'ANOCA/INOCA suspecté ou documenté avec angor réfractaire et qualité de vie altérée, des tests fonctionnels invasifs sont recommandés pour définir l'endotype et le traitement (classe I, niveau de preuve B) [1].

Revascularisation et effet placebo

Avant de poser le diagnostic d'angor réfractaire, les possibilités de revascularisation doivent avoir été explorées, voir ICP. Les études d'ICP contrôlées par placebo ont modifié la façon de voir la part du soulagement des symptômes qui est un résultat spécifique du vaisseau :

• ORBITA (200 patients avec angor stable et maladie monotronculaire sévère, après optimisation du traitement médicamenteux) n'a pas trouvé de différence significative de variation de la durée d'effort entre l'ICP et la procédure simulée (16,6 secondes, intervalle de confiance à 95 % −8,9 à 42,0) [27].
• ORBITA-2 (301 patients ayant arrêté le traitement antiangineux) a montré un score d'angor plus bas après ICP qu'après placebo à 12 semaines (2,9 contre 5,6, odds ratio 2,21, 1,41 à 3,47) [28].
• ORBITA-CTO (50 patients avec angor dû à une occlusion totale chronique monotronculaire) a constaté que l'ICP de l'occlusion totale chronique, comparée à une procédure simulée, donnait un score d'angor plus bas après six mois (odds ratio 4,38, intervalle de crédibilité à 95 % 1,57 à 12,69) et 30,6 jours sans angor de plus [29].

Les procédures simulées permettent de distinguer l'effet spécifique du vaisseau de l'effet placebo. ORBITA-2 (patients avec ischémie objective) et ORBITA-CTO ont montré un bénéfice de l'ICP au-delà du placebo, alors qu'ORBITA ne l'a pas fait sur son critère principal. La même méthodologie a maintenant aussi été utilisée pour le réducteur du sinus coronaire.

Réducteur du sinus coronaire

Le réducteur du sinus coronaire est un dispositif en acier inoxydable en forme de sablier, expansible par ballonnet, implanté dans le sinus coronaire pour augmenter la pression dans le sinus et redistribuer le sang vers le myocarde ischémique, principalement dans le territoire de l'IVA [1,21]. Dans COSIRA, 104 patients avec angor de classe CCS III ou IV, ischémie et sans possibilité de revascularisation ont été randomisés entre réducteur et procédure simulée. Après six mois, 35 % dans le groupe réducteur s'étaient améliorés d'au moins deux classes CCS contre 15 % dans le groupe témoin (P=0,02), et 71 % contre 42 % d'au moins une classe (P=0,003). La qualité de vie selon le SAQ s'est davantage améliorée (17,6 contre 7,6 points), mais la durée d'effort ne s'est pas davantage améliorée que dans le groupe témoin [21].

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Figure 3. Amélioration des symptômes d'angor en classe CCS après six mois dans l'étude COSIRA [21].

REDUCER-I est une étude de registre européenne non randomisée. Parmi 400 patients, le risque d'événement cardiaque grave à 30 jours était de 1,6 %, sans décès, et 69,8 % s'étaient améliorés d'au moins une classe CCS après six mois [23]. Dans une analyse en sous-groupe des 61 patients (19,9 %) qui avaient une maladie angiographiquement non obstructive (rétrécissement inférieur à 70 %), 60,3 % s'étaient améliorés d'au moins une classe CCS après un an, mais l'étude n'a pas de groupe témoin [24].

ORBITA-COSMIC était une étude en double aveugle contrôlée par placebo avec 51 patients randomisés. Le réducteur n'a pas amélioré le flux sanguin myocardique dans les segments ischémiques (différence 0,06 mL/min par g, intervalle de crédibilité à 95 % −0,09 à 0,20), mais le nombre d'épisodes d'angor quotidiens a diminué par rapport au placebo (odds ratio 1,40, 1,08 à 1,83). Deux embolies du réducteur sont survenues [22]. Le mécanisme du soulagement des symptômes reste donc incertain. L'ESC 2024 émet la recommandation concernant le réducteur (classe IIb, niveau de preuve B) pour les patients avec angor invalidant et coronaropathie obstructive réfractaires au traitement médicamenteux optimal et à la revascularisation, dans des centres expérimentés. Des études dans l'ANOCA/INOCA sont en cours, et l'ESC met en avant COSIMA et COSIRA-II [1]. Dans l'ANOCA/INOCA, les données sont encore insuffisantes.

Contrepulsation externe renforcée et stimulation médullaire

La contrepulsation externe renforcée (enhanced external counterpulsation, CPEE) consiste à gonfler des brassards autour des mollets et des cuisses en début de diastole et à les dégonfler en fin de diastole. L'ESC 2024 décrit la méthode comme prometteuse et facile à mettre en place lorsque les médicaments et la revascularisation sont épuisés [1]. Les données sont faibles : la revue Cochrane n'a trouvé qu'une seule étude randomisée de 139 participants, dont la qualité méthodologique rendait les résultats peu fiables [25].

La stimulation médullaire (spinal cord stimulation) est une option pour les patients qui restent réfractaires après traitement médicamenteux [1]. Une méta-analyse de 12 études randomisées (476 patients) a montré moins d'épisodes d'angor, une moindre consommation de nitroglycérine et une durée d'effort plus longue, mais les études étaient petites et hétérogènes [26].

L'article de synthèse sur l'angor réfractaire traite aussi de la revascularisation transmyocardique par laser et de la radiothérapie en cas de resténose récurrente [20]. Selon l'ESC, les traitements par angiogenèse et par cellules souches nécessitent davantage d'études randomisées avant de pouvoir être utilisés [1].

Situations particulières

Femmes. L'ANOCA/INOCA est plus fréquent chez les femmes, et les fluctuations œstrogéniques ont été proposées comme source de symptômes plus nombreux chez les femmes préménopausées [5]. Plusieurs grandes études sur l'INOCA (WISE, iPOWER, WARRIOR) ont ciblé des femmes. Voir infarctus du myocarde chez la femme.

Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. La CMD et l'ICFEp sont étroitement liées. Dans une cohorte de 201 patients sans coronaropathie limitant le flux et avec fraction d'éjection préservée, ceux dont la CFR était altérée (inférieure à 2,0) avaient plus souvent une dysfonction diastolique (odds ratio ajusté 2,58 pour E/e' septal supérieur à 15) et un risque plus élevé de critère composite incluant l'hospitalisation pour ICFEp (HR ajusté 2,47). Chez ceux qui avaient à la fois une CFR altérée et une dysfonction diastolique, le risque d'hospitalisation pour ICFEp était plus que quintuplé [10]. L'ESC 2024 indique que chez les patients avec ICFEp, angor ou symptômes équivalents et artères coronaires normales ou non obstructives, une perfusion par TEP ou IRM cardiaque ou des tests fonctionnels invasifs doivent être envisagés pour démontrer ou exclure une CMD [1]. Voir ICFEp et ICFEmr.

MINOCA et Takotsubo. Le vasospasme et la dysfonction microvasculaire font partie des mécanismes discutés à la fois dans le MINOCA et dans le Takotsubo, voir MINOCA et Takotsubo.

Différences géographiques. Le spasme à la provocation est plus fréquent au Japon et à Taïwan (spasme multiple chez 24,3 % et 19,3 % respectivement) que chez les Caucasiens (7,5 %) [1].

Pronostic et suivi

Pronostic

L'INOCA est associé à une qualité de vie moins bonne, à un risque accru d'incapacité fonctionnelle, à des hospitalisations récurrentes, à des angiographies répétées et à davantage d'événements cardiovasculaires [1,5]. Quelques données clés :

• Dans une cohorte danoise de 11 223 patients avec angor stable, le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (MACE : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC ou insuffisance cardiaque) était augmenté même sans maladie obstructive, par rapport à une population de référence : HR 1,52 (1,27 à 1,83) en cas d'artères coronaires normales et 1,85 (1,51 à 2,28) en cas de maladie non obstructive diffuse. Pour la mortalité totale, le HR était de 1,29 et 1,52 respectivement [6].
• Dans WISE, les femmes avec une CFR inférieure à 2,32 après adénosine avaient une fréquence d'événements de 26,7 % contre 12,2 % pour des valeurs plus élevées sur une moyenne de 5,4 ans. Une CFR plus basse prédisait un risque plus élevé de décès, d'infarctus du myocarde non fatal, d'AVC ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, y compris chez les 152 femmes sans maladie obstructive (HR 1,20, intervalle de confiance à 95 % 1,05 à 1,38) [8].
• Une méta-analyse de 79 études (59 740 personnes) a trouvé qu'une CFR altérée était associée à une mortalité totale plus élevée (HR 3,78) et à davantage de MACE (HR 3,42). En cas de CMD isolée, le HR était de 5,44 pour la mortalité et de 3,56 pour les MACE. Chaque diminution de la CFR de 0,1 unité augmentait le risque de MACE (HR 1,08) [9].
• L'ESC 2024 indique que l'angor microvasculaire diagnostiqué par TEP ou par échocardiographie Doppler transthoracique est associé à un risque de deux à quatre fois plus élevé d'évolutions cardiovasculaires défavorables, et que la dysfonction épicardique endothélium-dépendante double le risque. L'angor vasospastique peut conduire à une mort subite, à un infarctus du myocarde et à une syncope. En ajoutant l'évaluation physiologique des artères coronaires à l'information non invasive, il a été possible d'identifier des sous-groupes avec une différence allant jusqu'à quatre fois pour les événements à long terme [1].

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Figure 4. Lien entre la réserve de flux coronaire (CFR) altérée et la mortalité, respectivement les événements cardiovasculaires majeurs (MACE), méta-analyse de 79 études [9].

Suivi

Le suivi consiste à contrôler les symptômes d'angor et la qualité de vie, à évaluer l'effet du traitement et les effets indésirables et à prendre en charge les facteurs de risque. En cas de symptômes persistants malgré le traitement, l'ESC 2024 recommande des tests fonctionnels invasifs (classe I, niveau de preuve B) [1]. Comme l'ischémie et l'angor ne vont pas de pair dans le temps (CIAO-ISCHEMIA), le suivi devrait se fonder sur les symptômes et la fonction du patient plutôt que sur des explorations répétées de l'ischémie [11].

Quand adresser

• Angor ou ischémie à un test d'effort ou à l'imagerie avec artères coronaires normales ou non obstructives, lorsque les symptômes persistent après le traitement initial. Adresser au cardiologue pour tests fonctionnels invasifs (classe I, niveau de preuve B) [1].
• Crises fréquentes au repos avec modifications transitoires du segment ST répondant aux dérivés nitrés ou aux inhibiteurs calciques, afin de confirmer un angor vasospastique (classe I, niveau de preuve C) [1].
• Symptômes réfractaires malgré le traitement optimisé, pour évaluation d'une revascularisation, d'un réducteur du sinus coronaire, d'une stimulation médullaire ou d'une participation à une étude [1].
• Patients avec ICFEp ou dyspnée inexpliquée et angor, chez lesquels une CMD doit être envisagée [1].
• Diagnostic incertain après un test d'effort, lorsqu'une maladie obstructive n'a pu être exclue.

Questions fréquentes

L'INOCA est-il une affection dangereuse ?

Oui, le risque est augmenté par rapport aux personnes sans cardiopathie ischémique. Les données danoises montrent un risque accru d'événements cardiovasculaires majeurs même avec des artères coronaires tout à fait normales, et le risque augmente lorsque la CFR est plus basse [6,8,9]. Le retentissement sur la qualité de vie est souvent important [1].

Pourquoi la nitroglycérine n'est-elle pas toujours efficace ?

Dans l'angor vasospastique, les dérivés nitrés sont efficaces. Dans l'angor microvasculaire, les dérivés nitrés à action prolongée sont souvent inefficaces et peuvent aggraver les symptômes par un phénomène de vol (steal), selon le document de l'EAPCI [5]. La réponse aux dérivés nitrés ne permet donc pas de déterminer si les symptômes sont cardiaques.

Des tests invasifs sont-ils nécessaires pour traiter ?

On peut commencer par l'hygiène de vie, le traitement des facteurs de risque et un traitement antiangineux empirique. Les tests fonctionnels invasifs sont recommandés lorsque les symptômes persistent, car le traitement peut alors être orienté selon l'endotype, et CorMicA a montré un meilleur angor et une meilleure qualité de vie avec cette stratégie [1,12,13].

Quelle différence entre INOCA, MINOCA et Takotsubo ?

L'INOCA est un état d'angor chronique ou récurrent avec ischémie sans maladie obstructive. Le MINOCA est un infarctus du myocarde aigu avec élévation de la troponine et artères coronaires non obstructives, et le Takotsubo est une dysfonction ventriculaire gauche aiguë transitoire. Le vasospasme et la dysfonction microvasculaire sont discutés comme mécanismes dans le MINOCA et le Takotsubo, voir l'article correspondant.

Le réducteur du sinus coronaire fonctionne-t-il dans l'angor microvasculaire ?

Des données randomisées existent pour les patients atteints de coronaropathie obstructive : COSIRA et ORBITA-COSMIC ont montré un meilleur résultat sur l'angor que la procédure simulée [21,22]. Chez les patients avec maladie non obstructive, il n'existe que des données observationnelles, et des études randomisées sont en cours. L'ESC 2024 ne recommande le réducteur qu'en cas de maladie obstructive [1,24].

Vaut-il la peine d'ouvrir une occlusion totale chronique pour soulager l'angor ?

Dans ORBITA-CTO, une étude contrôlée par placebo chez 50 patients avec occlusion monotronculaire, l'ICP de l'occlusion totale chronique a diminué les épisodes d'angor et donné davantage de jours sans angor par rapport à la procédure simulée [29]. L'étude est petite et concerne des patients sélectionnés. La décision d'une ICP d'occlusion totale chronique relève d'un centre expérimenté.

Sources

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024. PMID: 39210710
2. Ong P, Camici PG, Beltrame JF et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018. PMID: 29031990
3. Ong P, Camici PG, Beltrame J et al. 2026 update on the COVADIS diagnostic criteria of international standardization for microvascular angina. Int J Cardiol 2026. PMID: 42874788
4. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017. PMID: 26245334
5. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J 2020. PMID: 32626906
6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012. PMID: 21911339
7. Mygind ND, Michelsen MM, Pena A et al. Coronary Microvascular Function and Cardiovascular Risk Factors in Women With Angina Pectoris and No Obstructive Coronary Artery Disease: The iPOWER Study. J Am Heart Assoc 2016. PMID: 27068634
8. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia: results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE study. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20579539
9. Kelshiker MA, Seligman H, Howard JP et al. Coronary flow reserve and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2022. PMID: 34849697
10. Taqueti VR, Solomon SD, Shah AM et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2018. PMID: 29293969
11. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA et al. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation 2021. PMID: 34058845
12. Ford TJ, Stanley B, Good R et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30266608
13. Ford TJ, Stanley B, Sidik N et al. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC Cardiovasc Interv 2020. PMID: 31709984
14. Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2011. PMID: 21982660
15. Bairey Merz CN, Handberg EM, Shufelt CL et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2016. PMID: 26614823
16. Villano A, Di Franco A, Nerla R et al. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris. Am J Cardiol 2013. PMID: 23558043
17. Cannon RO 3rd, Quyyumi AA, Mincemoyer R et al. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med 1994. PMID: 8159194
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