Angor microvasculaire et INOCA : diagnostic par la CFR et l’IMR

Définition et physiopathologie

L’angor avec artères coronaires non obstructives (ANOCA) désigne des symptômes angineux chez des patients dont les artères coronaires épicardiques sont normales ou ne présentent pas de maladie obstructive. L’ischémie avec artères coronaires non obstructives (INOCA) désigne le sous-groupe chez lequel une ischémie myocardique objective est démontrée. L’ANOCA peut être observé chez jusqu’à 70 % des patients soumis à une coronarographie invasive, tandis qu’une ischémie documentée est présente chez environ 25 % d’entre eux. Parmi les patients adressés pour une coronarographie invasive, l’ANOCA/INOCA est plus fréquente chez les femmes, touchant environ 50–70 % des femmes contre 30–50 % des hommes.

L’angor microvasculaire (AMV) correspond à une ischémie myocardique due à des anomalies structurelles ou fonctionnelles de la microcirculation coronaire. Ces anomalies peuvent altérer la réserve coronaire de débit (CFR), réduire la conductance microcirculatoire ou provoquer une vasoconstriction anormale des artérioles coronaires. Les mécanismes structurels et fonctionnels peuvent coexister.

Le cadre diagnostique formel de l’AMV comporte quatre éléments :

• Symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique.

• Preuves objectives d’une ischémie myocardique.

• Absence de maladie coronaire obstructive, définie par l’absence de sténose entraînant une réduction du diamètre supérieure à 50 % et/ou par une FFR >0.80.

• Mise en évidence d’une réduction de la CFR et/ou d’un spasme microvasculaire inductible.

La circulation microvasculaire ne peut pas être visualisée directement in vivo chez l’être humain. Le diagnostic repose donc sur une évaluation fonctionnelle. La dysfonction microvasculaire coronaire (DMC) est caractérisée de manière invasive par une réduction de la CFR et une augmentation des résistances microvasculaires, mesurées par l’index de résistance de la microcirculation (IMR), la résistance microvasculaire hyperémique (HMR) ou la réserve de résistance microvasculaire (MRR).

Endotypes microvasculaires

Deux grands profils de DMC ont été décrits :

• DMC fonctionnelle : le tonus vasculaire au repos est généralement normal, mais l’augmentation du débit coronaire au cours du stress est insuffisante.

• DMC structurelle : le tonus vasculaire au repos est augmenté, ce qui peut traduire une raréfaction capillaire, une fibrose ou une hypertrophie ventriculaire gauche. L’hypertension, le diabète et un taux élevé de NT-proBNP sont plus fréquents dans ce profil.

La dysfonction endothéliale peut contribuer aux troubles vasomoteurs microvasculaires et épicardiques. L’activation endothéliale peut favoriser la libération de molécules d’adhésion, de cytokines inflammatoires et de médiateurs vasoconstricteurs, entraînant des réponses vasculaires anormales et pouvant augmenter le risque ultérieur de maladie coronaire obstructive.

L’ANOCA/INOCA est hétérogène. Les mécanismes potentiels comprennent :

• la DMC ;

• le spasme coronaire épicardique ;

• le spasme microvasculaire ;

• la dysfonction endothéliale ;

• une athérosclérose diffuse occulte ;

• un pont myocardique ;

• des anomalies du métabolisme myocardique ; et

• une perception anormale de la douleur chez les patients sans ischémie démontrable.

L’absence de maladie obstructive ne permet donc pas de conclure à un diagnostic bénin. L’ANOCA/INOCA est associée à des symptômes récurrents, à une altération de la qualité de vie, à des recours répétés à l’hôpital et à la coronarographie, ainsi qu’à une augmentation des événements cardiovasculaires indésirables à court et à long terme.

Présentation clinique et symptômes

Les symptômes peuvent évoquer ceux d’une maladie coronaire épicardique obstructive ou d’un angor vasospastique. La présentation clinique n’est pas suffisamment spécifique pour identifier le mécanisme sous-jacent. L’angor microvasculaire, vasospastique et obstructif peut produire des tableaux symptomatiques similaires.

Les patients peuvent présenter :

• un angor d’effort ou une gêne thoracique de type angineux ;

• des symptômes évocateurs d’une ischémie myocardique malgré des artères coronaires normales ou non obstructives ;

• une dyspnée ;

• une fatigue ; et

• des symptômes récurrents entraînant une altération de la qualité de vie.

Les femmes chez lesquelles un angor est suspecté présentent plus souvent que les hommes des symptômes non angineux tels que la dyspnée et la fatigue, ainsi qu’une prévalence plus élevée d’AMV. Les symptômes peuvent être persistants ou épisodiques et ne pas suivre le schéma classique d’un angor d’effort stable.

Un angor vasospastique doit être suspecté en cas d’épisodes répétitifs d’angor au repos, en particulier lorsque les symptômes s’accompagnent de modifications transitoires du segment ST qui régressent sous nitrés ou antagonistes calciques.

Le stress psychosocial a également été associé aux troubles vasomoteurs coronaires. Chez certains patients, la gêne thoracique survient sans preuve objective d’ischémie et peut traduire une perception ou une sensibilité anormale à la douleur.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation clinique initiale doit déterminer si les symptômes sont évocateurs d’une ischémie myocardique et apprécier la probabilité d’une maladie coronaire épicardique obstructive. Une coronarographie normale ou non obstructive n’exclut ni l’ischémie myocardique ni la DMC.

Les facteurs de risque et affections associés à la DMC comprennent :

• le tabagisme ;

• l’âge avancé ;

• le diabète ;

• l’hypertension ;

• la dyslipidémie ;

• l’hypertrophie ventriculaire gauche ;

• les maladies inflammatoires, notamment le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde ;

• les cardiopathies infiltratives ; et

• le stress psychosocial.

La petite taille des vaisseaux coronaires ou la réduction du volume de la lumière coronaire peuvent également augmenter la probabilité d’une DMC.

Les sources disponibles ne décrivent pas de signes spécifiques à l’examen clinique permettant de distinguer de manière fiable l’AMV, la DMC ou l’INOCA d’une maladie coronaire obstructive. L’examen clinique contribue donc à l’évaluation cardiovasculaire générale et à l’évaluation des affections associées, mais des explorations coronaires fonctionnelles sont nécessaires pour définir l’endotype coronaire.

Stratégie diagnostique

Reconnaissance initiale

L’association d’une ischémie myocardique à l’imagerie fonctionnelle et d’artères coronaires non obstructives à l’angioscanner coronaire (CCTA) ou à la coronarographie invasive doit faire envisager une ANOCA/INOCA.

L’évaluation de première intention d’une suspicion de syndrome coronaire chronique doit reposer sur une imagerie anatomique ou fonctionnelle non invasive. Le CCTA est privilégié pour exclure une maladie obstructive et identifier une athérosclérose coronaire non obstructive. L’imagerie fonctionnelle est utile pour corréler les symptômes à l’ischémie myocardique, estimer la viabilité myocardique et orienter la prise en charge.

En présence d’une sténose épicardique intermédiaire, la seule évaluation anatomique de sa sévérité ne suffit pas à établir sa signification fonctionnelle. Une FFR ou une iFR invasives doivent être utilisées lorsque cela est approprié. L’ANOCA/INOCA peut coexister avec une athérosclérose diffuse ou des lésions intermédiaires sans signification fonctionnelle.

Évaluation non invasive de la fonction microvasculaire

Les modalités non invasives peuvent évaluer la réserve de débit coronaire ou myocardique, sans toutefois visualiser directement la microcirculation coronaire.

La TEP permet de quantifier le débit sanguin myocardique en millilitres par minute et par gramme de myocarde. La réserve de débit myocardique reflète l’augmentation du débit sanguin myocardique induite par une vasodilatation maximale, généralement obtenue avec de l’adénosine ou du régadénoson. La microcirculation étant le principal déterminant des résistances vasculaires, la réserve de débit myocardique fournit une évaluation de la fonction vasodilatatrice des petits vaisseaux.

Une MFR inférieure à 2.0 est souvent considérée comme anormale en TEP, bien qu’un seuil de 2.5 ait été utilisé chez les patients présentant une maladie coronaire non obstructive. Les seuils varient selon la technique d’imagerie, et la concordance entre les modalités n’est que modeste. En Doppler transthoracique, une CFR inférieure à 2.5 en cas de maladie coronaire non obstructive indique une réponse microcirculatoire anormale. D’autres sources indiquent qu’une CFR inférieure à 2.0 a une faible sensibilité pour la DMC, tandis que l’utilisation d’un seuil inférieur à 2.5 fournit une précision diagnostique plus acceptable.

Chez les patients présentant une ANOCA/INOCA connue, la TEMP ou la TEP de stress, l’IRM cardiaque de stress et l’échocardiographie de stress restent les examens de première intention, bien que leur rendement diagnostique puisse être limité. La référence actuelle pour une caractérisation complète de l’endotype reste l’exploration fonctionnelle coronaire invasive.

Exploration fonctionnelle coronaire invasive

Justification

Les explorations invasives constituent l’approche de référence pour identifier le mécanisme de l’ANOCA/INOCA, car aucune technique disponible ne permet de visualiser directement la microcirculation coronaire in vivo.

Les explorations peuvent associer :

• des mesures de pression intracoronaire ;

• des mesures du débit coronaire ;

• l’évaluation de la FFR ou de l’iFR pour les lésions épicardiques ;

• la CFR ;

• l’IMR, la HMR ou la MRR ;

• un test à l’acétylcholine pour évaluer la dysfonction endothéliale et le vasospasme ; et

• l’évaluation des réponses à la nitroglycérine et à l’adénosine intracoronaires.

Cette approche combinée est souvent appelée angiographie coronaire fonctionnelle.

Réserve de débit coronaire

La CFR décrit la capacité de la circulation coronaire à augmenter le débit sanguin lors d’une vasodilatation maximale. Elle peut être mesurée par :

• thermodilution en bolus ;

• thermodilution continue ; ou

• vitesse du flux mesurée par Doppler.

En Doppler, la CFR est calculée comme le rapport entre la vitesse du flux en hyperémie et sa vitesse de base. Avec la thermodilution en bolus, elle est calculée à partir des temps de transit au repos et en hyperémie. La thermodilution continue utilise le rapport entre le débit coronaire absolu en hyperémie et au repos.

Une CFR réduite peut résulter :

• d’une maladie microvasculaire structurelle ;

• d’une dysfonction microvasculaire fonctionnelle ;

• d’une dysfonction endothéliale ;

• d’une augmentation du débit au repos ; ou

• d’une maladie épicardique coexistante.

La CFR ne doit donc pas être interprétée isolément. Une valeur basse peut traduire une altération de la capacité vasodilatatrice, une augmentation du débit au repos, ou les deux.

Une CFR mesurée par Doppler inférieure à 2.5 en cas de maladie coronaire non obstructive est considérée comme anormale. Des seuils compris approximativement entre 2.0 et 2.5 ont été utilisés selon les études et les modalités, mais il n’existe pas de seuil universel applicable à toutes les modalités.

Index de résistance de la microcirculation

L’IMR quantifie les résistances microvasculaires au cours de l’hyperémie maximale. Il est calculé comme le produit de la pression coronaire distale pendant l’hyperémie maximale par le temps de transit moyen en hyperémie.

Un IMR ≥25 unités indique une DMC. L’augmentation de l’IMR est particulièrement utile pour identifier une élévation des résistances microvasculaires lorsque les sténoses épicardiques sont absentes ou sans signification fonctionnelle.

La thermodilution continue offre une meilleure reproductibilité que la thermodilution en bolus lors de mesures répétées. L’IMR dérivé de l’angiographie pourrait permettre une évaluation sans guide de pression intracoronaire.

Autres mesures invasives des résistances

Les autres indices comprennent :

• HMR : mesure dérivée du Doppler ; une valeur >2.5 mmHg/cm/s indique une augmentation des résistances microvasculaires.

• MRR : considérée comme anormale lorsqu’elle est <2.7.

• CFR : des valeurs réduites indiquent une altération de la capacité vasodilatatrice, mais n’identifient pas à elles seules le mécanisme structurel ou fonctionnel.

Un profil typique de DMC anormale est donc caractérisé par une réduction de la CFR et/ou une augmentation des résistances microvasculaires, en particulier un IMR ≥25.

Test de provocation à l’acétylcholine

La fonction vasomotrice épicardique et microvasculaire peut être évaluée avec de l’acétylcholine intracoronaire, administrée en bolus à faible dose ou en perfusion progressive, suivie, si nécessaire, de doses ou de paliers plus élevés.

Le test permet d’évaluer :

• la dysfonction endothéliale ;

• le spasme microvasculaire ;

• le spasme coronaire épicardique ; et

• la vasodilatation dépendante de l’endothélium.

L’IVA est généralement choisie car elle vascularise un territoire myocardique important. L’exploration de l’artère circonflexe peut être appropriée lorsque l’acétylcholine est administrée dans le tronc commun coronaire gauche. Une exploration complémentaire de la coronaire droite peut être envisagée lorsque l’examen initial est négatif mais que la suspicion clinique demeure élevée.

L’acétylcholine peut provoquer une bradycardie cliniquement importante en raison de son effet cholinergique sur le nœud atrioventriculaire, en particulier lorsqu’elle est administrée dans la coronaire droite ou dans une artère circonflexe dominante. La bradycardie peut être atténuée par une administration sélective dans l’IVA, une stimulation ventriculaire prophylactique ou une réduction de la concentration ou de la dose. L’atropine peut antagoniser la réponse bradycardisante si nécessaire.

La réponse est rapidement réversible. La nitroglycérine intracoronaire peut lever le spasme induit par l’acétylcholine et peut également être utilisée pour évaluer la vasodilatation épicardique indépendante de l’endothélium.

Un test positif en faveur d’un spasme épicardique exige :

• la reproduction des symptômes ;

• des modifications ischémiques de l’ECG ; et

• une réduction angiographique du diamètre de la lumière coronaire de ≥90 %.

Lorsque des symptômes et des modifications ischémiques de l’ECG surviennent sans constriction luminale épicardique ≥90 %, le diagnostic de spasme microvasculaire est posé.

Des bolus intracoronaires d’acétylcholine allant jusqu’à un maximum de 200 µg ont été rapportés comme sûrs lorsqu’ils sont administrés selon un protocole approprié. L’utilisation de l’acétylcholine est parentérale et hors autorisation de mise sur le marché ; l’exploration doit être réalisée par un cardiologue interventionnel expérimenté après obtention d’un consentement éclairé.

Après les tests vasomoteurs, l’adénosine intraveineuse est utilisée pour évaluer la vasodilatation indépendante de l’endothélium et mesurer la CFR, l’IMR, la HMR ou la MRR. La papavérine peut être utilisée lorsque l’adénosine est contre-indiquée, bien que des précautions soient nécessaires en raison du risque de tachycardie ventriculaire polymorphe.

Interprétation intégrée des endotypes

Un cadre invasif simplifié est présenté ci-dessous.

Les seuils spécifiques et leur interprétation dépendent de la technique de mesure. La CFR et l’IMR doivent donc être interprétées dans le contexte anatomique, physiologique, symptomatique et électrocardiographique complet.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Les sources disponibles ne fournissent pas de profil biologique de routine pour l’AMV ou l’INOCA. La DMC a été associée à une élévation du NT-proBNP chez les patients présentant une maladie microvasculaire structurelle, en particulier par comparaison avec la DMC fonctionnelle, mais le NT-proBNP n’est pas présenté comme un critère diagnostique.

L’évaluation des facteurs de risque doit inclure la recherche et la prise en charge de l’hypertension, de la dyslipidémie, du diabète et du tabagisme. Les sources disponibles ne précisent pas d’autres examens biologiques ni de seuils diagnostiques pour ces affections dans l’évaluation de l’AMV.

Traitement et prise en charge

Principes généraux

La prise en charge doit être centrée sur le patient et multidisciplinaire. Les objectifs sont de :

• améliorer les symptômes et la qualité de vie ;

• réduire le recours répété aux soins ;

• prendre en charge la dysfonction endothéliale et le risque athéroscléreux ;

• prévenir l’ischémie myocardique ; et

• réduire, dans la mesure du possible, les événements cardiovasculaires indésirables.

Le traitement doit être guidé par l’endotype fonctionnel coronaire identifié plutôt que par le seul aspect angiographique.

Des conseils hygiéno-diététiques sont justifiés, car l’athérosclérose coronaire et la dysfonction endothéliale sont fréquentes même en l’absence de maladie obstructive. La prise en charge de l’hypertension, de la dyslipidémie, du diabète et du tabagisme doit suivre les recommandations de pratique clinique correspondantes. Les recommandations d’activité physique doivent être cohérentes avec celles utilisées dans les syndromes coronaires chroniques évoluant depuis longtemps.

Les données disponibles sur le traitement pharmacologique restent limitées et les essais randomisés font défaut pour de nombreuses approches thérapeutiques. Une stratégie antiangineuse stratifiée fondée sur les explorations fonctionnelles coronaires invasives a été associée à une amélioration de l’angor et de la qualité de vie par rapport à un traitement standard non stratifié.

Traitement selon l’endotype

DMC avec CFR réduite et/ou IMR augmentée

Chez les patients présentant un AMV avec une CFR réduite et/ou un IMR augmenté, les traitements utilisés comprennent :

• les bêtabloquants ;

• les antagonistes calciques ;

• la ranolazine ; et

• les inhibiteurs de l’ECA.

Le traitement anti-ischémique doit viser à prévenir l’ischémie myocardique liée à la demande. L’amlodipine ou la ranolazine a été associée à une amélioration de la durée d’exercice dans ce contexte.

Dysfonction endothéliale

Les inhibiteurs de l’ECA doivent être envisagés pour contrôler les symptômes chez les patients présentant une dysfonction endothéliale. La modification des facteurs de risque et le traitement préventif restent importants, car une dysfonction endothéliale peut coexister avec une athérosclérose diffuse ou non obstructive.

Spasme épicardique ou microvasculaire

Les antagonistes calciques constituent le traitement de première intention lorsqu’un spasme épicardique ou microvasculaire est démontré par un test à l’acétylcholine. Ils sont recommandés pour contrôler les symptômes et prévenir l’ischémie ainsi que des complications potentiellement fatales.

Dans les formes sévères d’angor vasospastique, des doses nettement plus élevées peuvent être nécessaires. Le diltiazem peut être administré à raison de 200 mg deux fois par jour ou augmenté jusqu’à 960 mg par jour. Une association d’un antagoniste calcique non dihydropyridinique tel que le diltiazem et d’un agent dihydropyridinique tel que l’amlodipine peut être nécessaire.

Les nitrés doivent être envisagés pour prévenir les épisodes récidivants. Le nicorandil, qui associe des propriétés de type nitré à une activation des canaux potassiques, peut constituer une alternative, bien que les effets indésirables soient fréquents.

Endotypes associés

Lorsque plusieurs mécanismes sont présents, un traitement associant des nitrés, des antagonistes calciques et d’autres vasodilatateurs peut être envisagé. Ce traitement doit être adapté aux données physiologiques documentées, à la charge symptomatique, à la pression artérielle, à la fréquence cardiaque et à la tolérance.

Symptômes réfractaires

La ranolazine peut être utilisée comme traitement antiangineux. Son mécanisme décrit consiste à améliorer la relaxation des myocytes et la compliance ventriculaire en réduisant la surcharge sodée et calcique.

La stimulation médullaire constitue une option chez les patients qui restent réfractaires malgré le traitement médical.

Un réducteur du sinus coronaire peut être envisagé dans les centres expérimentés chez les patients présentant un angor invalidant et une maladie coronaire obstructive restant réfractaire à un traitement médical optimal et aux stratégies de revascularisation. Cette intervention n’est pas présentée comme un traitement de routine de l’AMV ou de l’INOCA en l’absence de maladie obstructive.

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations sont résumées ci-dessous.

Relation avec la MINOCA

L’INOCA doit être distinguée de l’infarctus du myocarde avec artères coronaires non obstructives (MINOCA). La MINOCA est un diagnostic de travail clinique chez un patient présentant des symptômes évocateurs d’un syndrome coronarien aigu, une élévation de la troponine et l’absence de sténose épicardique ≥50 % à la coronarographie.

La MINOCA peut avoir de nombreuses causes coronaires et extracoronaires. Si la coronarographie invasive ne permet pas d’établir la cause, une évaluation complémentaire peut comprendre :

• une ventriculographie gauche ;

• une mesure de la pression télédiastolique ventriculaire gauche ;

• une exploration de la microcirculation coronaire et de la vasoréactivité ;

• une imagerie intravasculaire ;

• une échocardiographie ;

• une TDM ; et

• une IRM cardiaque.

L’IRM cardiaque est un examen essentiel et doit être réalisée aussi rapidement que possible, idéalement au cours de l’hospitalisation initiale, lorsque le diagnostic demeure incertain après la coronarographie. La prise en charge doit suivre le diagnostic final établi plutôt que le diagnostic de travail initial de MINOCA.

Pronostic et suivi

L’ANOCA/INOCA est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, à une altération de la qualité de vie, à des épisodes angineux récidivants, à des hospitalisations répétées et à un recours accru à la coronarographie. Le pronostic est hétérogène et dépend de l’endotype sous-jacent.

La réduction de la CFR a une valeur pronostique. Chez les patients présentant un angor et une anatomie coronaire angiographiquement normale, une CFR altérée a été associée à une augmentation des événements cardiovasculaires. La vasoconstriction épicardique a été associée aux hospitalisations pour angor.

Chez les patients présentant une maladie symptomatique persistante, il convient de réévaluer :

• la charge symptomatique et la qualité de vie ;

• l’observance et la réponse au traitement guidé par l’endotype ;

• la pression artérielle, le diabète, la dyslipidémie et le tabagisme ;

• les effets indésirables médicamenteux ;

• la réapparition de symptômes au repos ou de modifications transitoires de l’ECG ; et

• la nécessité d’explorations fonctionnelles complémentaires.

Un patient demeurant symptomatique, avec une mauvaise qualité de vie malgré le traitement médical, doit bénéficier d’une exploration fonctionnelle coronaire invasive si celle-ci n’a pas encore été réalisée. La détermination de l’endotype est importante, car une DMC ou un vasospasme non traité peut entraîner des symptômes récidivants, des explorations répétées et un traitement inapproprié ou inefficace.

Le suivi à long terme doit associer un traitement antiangineux guidé par les symptômes à la prévention cardiovasculaire, aux conseils hygiéno-diététiques et à une décision partagée centrée sur le patient.