Angor réfractaire : options lorsque le traitement standard échoue

Définition et physiopathologie

L’angor réfractaire est un syndrome chronique caractérisé par la persistance de symptômes ischémiques malgré l’épuisement des options thérapeutiques conventionnelles. Il se définit par des symptômes durant plus de 3 mois et imputables à une ischémie myocardique réversible établie, dans l’un des deux contextes suivants :

• Maladie coronarienne obstructive qui ne peut être contrôlée malgré l’intensification du traitement médical anti-angineux, un pontage aortocoronarien (PAC) ou une intervention coronaire percutanée (ICP), y compris une tentative de recanalisation d’une occlusion coronaire totale chronique.

• Angor ou ischémie avec artères coronaires non obstructives (ANOCA/INOCA), après un bilan approprié ayant identifié l’endotype pertinent et après prise en compte de ses options thérapeutiques.

L’ANOCA/INOCA ne doit pas être qualifié de réfractaire avant la réalisation d’une évaluation diagnostique complémentaire. L’endotype sous-jacent doit d’abord être défini, car la prise en charge dépend du mécanisme responsable des symptômes et de l’ischémie.

La prévalence croissante de l’angor réfractaire reflète le vieillissement de la population et l’amélioration de la survie des patients atteints de maladie coronarienne grâce aux progrès du traitement anti-ischémique et de la revascularisation coronaire. En conséquence, un plus grand nombre de patients survivent avec une maladie coronarienne sévère et diffuse qui ne se prête plus à une revascularisation mécanique supplémentaire. Malgré le traitement par médicaments anti-angineux et par ICP ou PAC, un angor quotidien ou hebdomadaire persiste chez environ 2 %–24 % des patients atteints de maladie coronarienne.

La physiopathologie de l’angor réfractaire est hétérogène. Dans la maladie coronarienne obstructive, les symptômes peuvent résulter d’une atteinte épicardique étendue ou diffuse, d’une occlusion totale chronique, d’une revascularisation incomplète ou d’une anatomie coronaire ne permettant pas une nouvelle intervention. Dans l’ANOCA/INOCA, l’athérosclérose coronaire, la dysfonction endothéliale et des anomalies fonctionnelles coronaires distinctes peuvent provoquer une ischémie en l’absence de lésion épicardique obstructive.

Une fois les cibles anti-ischémiques conventionnelles épuisées, les approches thérapeutiques proposées agissent selon plusieurs grands mécanismes :

• Favoriser le développement de la circulation collatérale coronaire.

• Redistribuer le débit sanguin myocardique à travers la paroi ventriculaire.

• Modifier l’hémodynamique veineuse coronaire.

• Neuromoduler la transmission de la douleur cardiaque.

• Mettre en œuvre des stratégies angiogéniques ou régénératives expérimentales.

Ce syndrome est cliniquement important non seulement en raison de la persistance des symptômes, mais aussi parce que la qualité de vie est souvent médiocre, les hospitalisations fréquentes et le recours aux ressources de santé important.

Présentation clinique et symptômes

La manifestation prédominante est un angor chronique et récurrent, ou un équivalent angineux, causé par une ischémie réversible. Les symptômes peuvent persister quotidiennement ou chaque semaine malgré plusieurs agents anti-angineux et des procédures de revascularisation antérieures. Chez de nombreux patients, la charge symptomatique est suffisamment sévère pour limiter les activités habituelles et altérer considérablement la qualité de vie.

L’impact clinique doit être évalué en fonction des éléments suivants :

• Fréquence et durée des symptômes.

• Limitation fonctionnelle et retentissement sur les activités de la vie quotidienne.

• Niveau d’effort ou de charge nécessaire pour déclencher les symptômes.

• Réponse au traitement anti-angineux actuel.

• Effets indésirables limitant une nouvelle intensification médicamenteuse.

• Antécédents d’ICP, de PAC ou de tentative de recanalisation d’une occlusion totale chronique.

• Préférences du patient concernant un traitement médicamenteux supplémentaire, un bilan invasif et un traitement par dispositif.

L’angor réfractaire doit être distingué des symptômes causés ou amplifiés par des facteurs déclenchants potentiellement réversibles. L’évaluation doit rechercher les facteurs qui augmentent la demande myocardique en oxygène ou aggravent l’ischémie, notamment l’anémie, une hypertension non contrôlée, la thyrotoxicose, les tachyarythmies, une insuffisance cardiaque non contrôlée et une valvulopathie cardiaque associée.

Chez les patients présentant une ANOCA/INOCA, les symptômes peuvent persister malgré une anatomie coronaire non obstructive. Ces patients nécessitent une évaluation fondée sur le mécanisme en cause, plutôt qu’une simple réassurance reposant sur l’absence de maladie coronarienne obstructive.

Évaluation et examen clinique

Évaluation clinique

L’évaluation commence par la confirmation que les symptômes sont imputables à une ischémie myocardique réversible et que les options conventionnelles ont réellement été optimisées. Elle nécessite de réexaminer :

• La durée et le profil des symptômes.

• La présence et l’étendue de la maladie coronarienne obstructive.

• Les procédures de revascularisation antérieures et leur caractère complet.

• Le traitement anti-angineux actuel, l’observance, la tolérance et les possibilités d’intensification supplémentaire.

• La question de savoir si une occlusion totale chronique a été prise en considération pour une recanalisation.

• Les facteurs potentiellement déclenchants ou aggravants.

• Le degré de limitation fonctionnelle et l’altération de la qualité de vie.

• Les objectifs et les préférences du patient.

La prise en charge doit être centrée sur le patient et multidisciplinaire. La décision médicale partagée revêt une importance particulière, car la revascularisation et les traitements par dispositifs visent généralement à soulager les symptômes et à améliorer l’état de santé, tandis que leurs effets sur la mortalité et l’infarctus du myocarde peuvent être limités ou incertains dans la maladie ischémique stable.

Examen clinique

Le document source ne fournit pas de protocole détaillé d’examen clinique spécifiquement consacré à l’angor réfractaire. L’examen doit néanmoins rechercher les affections susceptibles d’intensifier l’angor ou d’influencer les décisions thérapeutiques, en particulier l’insuffisance cardiaque, l’hypertension, les valvulopathies, les tachyarythmies et les signes cliniques d’anémie ou de maladie thyroïdienne.

Examens diagnostiques

Évaluation de l’anatomie coronaire et de la revascularisation

La coronarographie est indiquée lorsque les symptômes restent réfractaires après titration du traitement anti-angineux et qu’une revascularisation est envisagée. Elle vise à définir l’anatomie coronaire et à déterminer si une nouvelle ICP ou un PAC sont réalisables.

La décision de procéder à une revascularisation supplémentaire doit prendre en compte :

• La complexité et le caractère diffus de la maladie coronarienne.

• La probabilité de succès technique de l’ICP.

• La possibilité d’obtenir une revascularisation complète.

• Le volume de myocarde vascularisé par le vaisseau cible.

• La sévérité et la répartition de l’ischémie.

• Les facteurs propres à la lésion, tels qu’un faible diamètre vasculaire, des lésions longues, une occlusion totale et une atteinte des greffons veineux saphènes.

• Le risque attendu de resténose ou d’échec aigu de la procédure.

• Les symptômes du patient, son retentissement fonctionnel, ses comorbidités et ses préférences.

Lorsque l’anatomie est complexe ou que la charge de comorbidités est importante, une évaluation par une équipe cardiaque multidisciplinaire est appropriée. Cette équipe doit réunir des compétences en cardiologie non interventionnelle, en cardiologie interventionnelle et en chirurgie cardiaque.

Évaluation fonctionnelle dans l’ANOCA/INOCA

Chez les patients présentant une mauvaise qualité de vie et une ANOCA/INOCA documentée ou suspectée, un test fonctionnel coronaire invasif est recommandé afin de définir l’endotype pertinent et d’orienter le traitement. Il s’agit d’une recommandation de classe I, niveau B, dans les recommandations citées.

L’évaluation fonctionnelle invasive est particulièrement importante avant de poser le diagnostic d’angor réfractaire chez un patient dont les artères coronaires ne sont pas obstructives. Elle permet de distinguer les différents mécanismes de l’ANOCA/INOCA et favorise une prise en charge individualisée.

Évaluation non invasive

Le document source décrit la stratification non invasive du risque dans la maladie ischémique stable, notamment l’imagerie de perfusion sous stress, l’échocardiographie de stress, l’épreuve d’effort et l’évaluation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Ces examens peuvent mettre en évidence une ischémie étendue ou une dysfonction ventriculaire pertinentes pour la décision de revascularisation.

Les éléments de haut risque mentionnés dans le document source comprennent :

• Une fraction d’éjection ventriculaire gauche au repos inférieure à 35 %.

• Une fraction d’éjection ventriculaire gauche induite par l’effort inférieure à 35 %.

• Un score de risque élevé au test sur tapis roulant de −11 ou moins.

• Un défaut de perfusion étendu induit par le stress, particulièrement dans le territoire antérieur.

• Plusieurs défauts de perfusion de taille modérée induits par le stress.

• Un défaut de perfusion fixé de grande taille associé à une dilatation ventriculaire gauche ou à une augmentation de la fixation pulmonaire.

• Un défaut de perfusion de taille modérée induit par le stress, accompagné d’une dilatation ventriculaire gauche ou d’une augmentation de la fixation pulmonaire.

• Des signes échocardiographiques de stress en faveur d’une ischémie étendue.

• Des anomalies de la cinétique pariétale intéressant plus de deux segments lors d’un stress à la dobutamine à faible dose ou à une fréquence cardiaque basse.

Ces éléments peuvent influencer l’évaluation du myocarde à risque et la place potentielle de la revascularisation, mais le document source souligne que la valeur pronostique d’une prise en charge invasive systématique chez les patients stables présentant une ischémie inductible modérée ou sévère est complexe.

Électrocardiographie et électrophysiologie

Le document source ne fournit pas de signes électrocardiographiques spécifiques permettant de diagnostiquer l’angor réfractaire. L’exploration électrophysiologique n’est pas décrite comme un élément diagnostique systématique de l’évaluation de l’angor réfractaire. Le traitement neuromodulateur, notamment la stimulation médullaire, est présenté comme une option thérapeutique et non comme une procédure diagnostique électrophysiologique.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Le document source ne fournit aucun profil biologique ou de biomarqueurs spécifique de l’angor réfractaire.

L’évaluation biologique et clinique doit néanmoins rechercher les facteurs déclenchants potentiellement réversibles et les comorbidités limitant le traitement. Le cadre de prise en charge cité identifie spécifiquement l’anémie et la thyrotoxicose comme des affections susceptibles d’aggraver l’angor. La fonction rénale et les autres comorbidités sont pertinentes lors de l’instauration d’un traitement médical intensif, d’une coronarographie, d’une ICP ou d’un PAC, bien qu’aucun seuil biologique spécifique de l’angor réfractaire ne soit fourni.

Traitement et prise en charge

Principes généraux

La prise en charge poursuit simultanément deux objectifs :

• Mettre en œuvre un traitement modifiant l’évolution de la maladie afin de prolonger la vie et de réduire les événements cardiovasculaires majeurs, notamment l’infarctus du myocarde, l’hospitalisation pour syndrome coronarien aigu et l’insuffisance cardiaque.

• Améliorer l’état de santé, la qualité de vie et la capacité fonctionnelle afin que l’angor ou l’ischémie n’altère pas les activités quotidiennes.

L’angor réfractaire ne doit être envisagé qu’après :

• Identification et traitement des facteurs aggravants réversibles.

• Prise en charge du mode de vie et des facteurs de risque cardiovasculaire.

• Optimisation et intensification du traitement anti-angineux selon la tolérance.

• Définition de l’anatomie coronaire lorsqu’une nouvelle revascularisation peut être réalisable.

• Évaluation des options d’ICP ou de PAC, y compris la recanalisation d’une occlusion totale chronique lorsque cela est approprié.

Mode de vie et prise en charge des facteurs de risque

Tous les patients atteints de maladie ischémique stable doivent bénéficier d’une prise en charge du mode de vie et des facteurs de risque. L’approche intégrée citée comprend :

• Activité physique et conseils relatifs au mode de vie.

• Prise en charge diététique.

• Traitement par statine à forte intensité.

• Aspirine à faible dose, ou clopidogrel comme alternative.

• Traitement de l’hypertension, du diabète et des autres comorbidités.

• Identification et correction des facteurs qui intensifient l’angor.

Dans l’ANOCA/INOCA, des conseils adaptés concernant les facteurs liés au mode de vie sont spécifiquement recommandés, car une athérosclérose coronaire et une dysfonction endothéliale peuvent être présentes même en l’absence de maladie épicardique obstructive.

Traitement pharmacologique anti-angineux

Le document source décrit une stratégie pharmacologique séquentielle dans l’angor stable :

• Commencer par un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique chez la plupart des patients.

• Utiliser de la nitroglycérine sublinguale pour le soulagement aigu et, si nécessaire, en prophylaxie.

• Si l’angor persiste, ajouter un deuxième agent, choisi parmi un inhibiteur calcique, un bêtabloquant ou un nitrate à longue durée d’action.

• Les nitrates à longue durée d’action doivent être administrés selon des schémas destinés à éviter la tolérance aux nitrates.

• Si les symptômes persistent malgré deux agents anti-angineux, ajouter un troisième agent, en orientant le choix selon les effets indésirables, la pression artérielle, la fréquence cardiaque, les troubles de la conduction, les tachyarythmies, la dysfonction ventriculaire gauche et les préférences du patient.

• La ranolazine constitue une alternative ou un traitement additionnel lorsque la fréquence cardiaque ou la pression artérielle basses limitent l’instauration ou la titration d’autres médicaments.

Le document source ne fournit pas de posologies spécifiques pour ces agents anti-angineux. Il ne propose pas non plus de schéma médicamenteux spécifique de l’angor réfractaire au-delà de la séquence thérapeutique ci-dessus.

Le choix du traitement doit tenir compte des maladies associées. Par exemple, l’hypertension, la dysfonction ventriculaire gauche et les symptômes d’insuffisance cardiaque peuvent influencer le choix entre un bêtabloquant, un inhibiteur calcique et un nitrate à longue durée d’action. Toute nouvelle intensification doit être mise en balance avec le risque d’hypotension, de bradycardie, de troubles du système de conduction et d’autres effets indésirables liés au traitement.

Revascularisation

La revascularisation demeure un élément important d’une stratégie globale de prise en charge, mais elle ne doit pas être considérée comme un substitut au traitement médical conforme aux recommandations et à la prise en charge du mode de vie.

Chez la plupart des patients présentant une maladie ischémique stable, un traitement médical initial est généralement privilégié. La revascularisation est principalement réservée aux situations suivantes :

• Symptômes persistants limitant le mode de vie malgré un traitement médical optimisé.

• Patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche.

• Certains patients présentant des caractéristiques anatomiques ou cliniques à haut risque.

• Patients qui préfèrent une revascularisation pour soulager leurs symptômes après une discussion fondée sur la décision médicale partagée.

Dans la maladie stable, il n’a généralement pas été démontré que la revascularisation réduisait la mortalité ou l’infarctus du myocarde par rapport au traitement médical, sauf dans certaines situations anatomiques où le PAC peut apporter un bénéfice pronostique. Les données des essais contemporains résumées dans le document source indiquent qu’un traitement invasif initial systématique chez les patients présentant une ischémie inductible modérée ou sévère n’a pas réduit, à cinq ans, le critère composite principal associant décès, infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque ou arrêt cardiaque réanimé, bien que le traitement invasif ait amélioré l’état de santé lié à l’angor et réduit les infarctus spontanés du myocarde au prix d’un nombre accru d’infarctus du myocarde liés à la procédure.

En conséquence, les bénéfices potentiels de la revascularisation doivent principalement être présentés en termes de soulagement des symptômes et d’amélioration de la qualité de vie, sauf si le patient présente un profil anatomique ou une fonction ventriculaire associés à une indication pronostique distincte.

Contrepulsion externe renforcée

La contrepulsion externe renforcée (CEER) est un traitement non invasif généralement envisagé après l’échec de plusieurs agents anti-angineux et des options de revascularisation.

Une cure habituelle comprend 35 séances d’une heure administrées sur environ sept semaines. Les données observationnelles suggèrent une réduction de la fréquence de l’angor, une amélioration de la tolérance à l’effort et une meilleure qualité de vie, avec des effets rapportés comme persistants jusqu’à deux ans. Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par une procédure simulée, la contrepulsion active a augmenté le temps d’effort jusqu’à l’apparition d’un sous-décalage du segment ST, réduit l’angor et amélioré la qualité de vie liée à la santé pendant au moins un an.

Des limites importantes persistent :

• Une grande partie des données favorables provient d’études non contrôlées.

• Les données contrôlées par procédure simulée sont limitées.

• Une réduction définitive de l’étendue de l’ischémie à l’imagerie de perfusion n’a pas été démontrée.

• Les mécanismes à l’origine du bénéfice restent incomplètement compris.

La CEER constitue donc une option pratique chez certains patients présentant des symptômes persistants après le traitement standard, mais les données disponibles ne démontrent pas d’effet clair sur les critères cliniques majeurs.

Réducteur du sinus coronaire

Le réducteur du sinus coronaire est un dispositif implanté en acier inoxydable qui produit un rétrécissement contrôlé du sinus coronaire. L’effet physiologique recherché est d’augmenter la pression dans le sinus coronaire et d’améliorer la perfusion du territoire de l’artère interventriculaire antérieure.

Il est envisagé après épuisement du traitement médical et des options de revascularisation mécanique. Le dispositif peut être envisagé dans des centres expérimentés chez les patients présentant un angor invalidant et une maladie coronarienne obstructive malgré un traitement médical et une revascularisation optimaux. Il s’agit d’une recommandation de classe IIb, niveau B, dans les recommandations citées.

Dans une méta-analyse de huit registres et d’un essai randomisé incluant 846 patients présentant un angor réfractaire :

• 76 % ont présenté une amélioration d’au moins une classe d’angor selon la Société canadienne de cardiologie.

• 40 % ont présenté une amélioration d’au moins deux classes d’angor selon la Société canadienne de cardiologie.

Un petit essai randomisé exploratoire n’a montré aucun argument en faveur d’une amélioration de la perfusion myocardique transmurale par le dispositif, mais celui-ci était associé à une amélioration des symptômes angineux par rapport au placebo.

Le rôle clinique principal du dispositif est donc l’amélioration des symptômes plutôt qu’une réduction établie de l’ischémie myocardique ou des événements cardiovasculaires.

Stimulation médullaire

La stimulation médullaire constitue une option neuromodulatrice chez les patients présentant un angor réfractaire qui ne sont pas candidats à une nouvelle revascularisation coronaire. Une électrode spécialement conçue est introduite dans l’espace épidural.

Le mécanisme analgésique proposé repose sur la modulation des voies spinales : la stimulation des axones ne transmettant pas la douleur vise à réduire la transmission des signaux provenant des axones transmettant la douleur vers le cerveau. Des études observationnelles ont rapporté une réduction de la fréquence et de la sévérité de l’angor chez jusqu’à 80 % des patients, tandis que de petites études randomisées, dont une étude contrôlée par procédure simulée, ont suggéré une amélioration des symptômes et de l’état fonctionnel.

Un effet anti-ischémique apparent a également été rapporté, bien que son mécanisme ne soit pas aisément explicable. Cette technique doit être réservée aux patients chez lesquels les autres options thérapeutiques ont été épuisées.

Traitements expérimentaux

Plusieurs approches expérimentales sont en cours d’évaluation :

• Traitement angiogénique utilisant des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire.

• Facteurs de croissance des fibroblastes.

• Administration intramyocardique de cellules souches CD34+.

Ces approches restent expérimentales. D’autres essais contrôlés randomisés sont nécessaires pour établir leur faisabilité, leur efficacité, leur sécurité et les sous-groupes de patients susceptibles d’en tirer le plus grand bénéfice.

Recommandations des sociétés savantes

Les recommandations citées peuvent être résumées comme suit :

Le cadre plus large des recommandations soutient les principes suivants :

• Commencer par la prise en charge du mode de vie, la modification des facteurs de risque et un traitement médical conforme aux recommandations.

• Recourir à la décision médicale partagée lors du choix entre une intensification médicamenteuse et une revascularisation.

• Réserver les traitements non pharmacologiques tels que la CEER et la stimulation médullaire aux patients présentant des symptômes ischémiques réfractaires après l’échec du traitement médical et de la revascularisation.

• Envisager une approche par équipe cardiaque multidisciplinaire lorsque l’anatomie coronaire est complexe ou que la charge de comorbidités est importante.

• Traiter l’ANOCA/INOCA en fonction de l’endotype fonctionnel coronaire défini, plutôt que de considérer que l’absence d’obstruction exclut une ischémie cliniquement significative.

Pronostic et suivi

L’angor réfractaire est associé à une mauvaise qualité de vie, à des hospitalisations fréquentes et à un recours important aux ressources de santé. Son évolution est chronique et le traitement vise souvent à réduire les symptômes et à améliorer la capacité fonctionnelle plutôt qu’à obtenir la disparition complète de l’ischémie.

Le pronostic dépend du substrat sous-jacent, notamment :

• L’étendue et la complexité de la maladie coronarienne.

• La fonction ventriculaire gauche.

• La quantité de myocarde viable menacé.

• La sévérité et la répartition de l’ischémie inductible.

• La présence d’une ANOCA/INOCA et son endotype spécifique.

• Les comorbidités et leur contrôle.

• La faisabilité d’une revascularisation complète.

• La réponse au traitement anti-angineux et aux traitements non pharmacologiques.

Le suivi doit réévaluer la charge symptomatique, la capacité fonctionnelle, la qualité de vie, les hospitalisations, la tolérance médicamenteuse et l’apparition de nouveaux éléments cliniques évocateurs d’un syndrome coronarien aigu ou d’une insuffisance cardiaque. Les facteurs aggravants réversibles doivent être réexaminés, et le traitement anti-angineux ajusté en fonction de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de l’état de la conduction, de la fonction ventriculaire et des préférences du patient.

Les patients traités par CEER, stimulation médullaire ou réducteur du sinus coronaire nécessitent une évaluation de la réponse symptomatique et de l’état fonctionnel. Les données disponibles sur ces interventions sont limitées par le faible nombre de patients et la durée relativement courte du suivi. Des essais randomisés contrôlés par procédure simulée, de plus grande ampleur, sont nécessaires pour déterminer leur rôle clinique à long terme et identifier les sous-groupes étiologiques qui en tirent le plus grand bénéfice.

La prise en charge future devrait reposer sur une meilleure stratification selon le mécanisme et l’endotype, suivie d’une intensification individualisée associant traitements médicaux, revascularisation, dispositifs et stratégies neuromodulatrices.