Syndromes arythmiques héréditaires et mort subite cardiaque du sujet jeune : bilan et dépistage familial

Résumé

La mort subite cardiaque avant 36 ans est rare, avec une incidence comprise entre 1,3 et 2,8 pour 100 000 personnes-années dans les études de registre australiennes et danoises [3,4,5]. Les causes diffèrent de celles du sujet d'âge moyen : la maladie coronaire représente toujours 24 à 36 % des cas dans les études, mais chez les plus jeunes, les cas sans explication à l'autopsie dominent, suivis des cardiomyopathies héréditaires [4,5]. Dans l'étude prospective australienne, 40 % des cas restaient inexpliqués après autopsie avec histologie et toxicologie [5]. Ces décès à autopsie négative sont appelés mort subite inexpliquée (SADS, sudden arrhythmic death syndrome), et une partie d'entre eux est due à une canalopathie héréditaire [2,5].

Toute personne ayant survécu à un arrêt cardiaque inexpliqué, ou dont un proche est décédé subitement à un jeune âge, doit bénéficier d'un bilan systématique dans un centre expérimenté dans les maladies cardiaques héréditaires. Les examens de routine suffisent rarement. Les tests qui aboutissent le plus souvent à un diagnostic sont l'IRM cardiaque (CMR), l'épreuve d'effort et le test de provocation par un bloqueur des canaux sodiques, alors que le Holter, le test à l'adrénaline et l'enquête familiale donnent isolément moins de diagnostics [14]. Avec un tel bilan structuré, une cause est retrouvée chez 43 % des patients dans une analyse poolée et chez 56 % dans le registre CASPER [13,14]. Le test génétique doit être précédé d'un conseil génétique et révèle une anomalie dans 13 à 27 % des cas à autopsie négative dans les plus grandes études, avec un rendement plus élevé lorsqu'il est combiné à l'examen clinique des apparentés [5,7,8].

Le traitement suit le diagnostic. Dans la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT), on prescrit un bêtabloquant (nadolol ou propranolol), souvent avec la flécaïnide en complément ; en cas d'effet insuffisant, on envisage la dénervation sympathique cardiaque gauche et le DAI [26,28,29,30]. Dans le syndrome de Brugada, la prise en charge repose sur des conseils de mode de vie, le traitement de la fièvre, l'évitement de certains médicaments et le DAI chez les patients ayant eu un arrêt cardiaque ou une syncope probablement arythmique [20,21,24]. Dans le syndrome du QT court, le DAI est la mesure la plus importante après un arrêt cardiaque [31].

Le rôle des soins primaires est de s'enquérir de morts subites, de syncopes inexpliquées et de noyades dans la famille, de réaliser un ECG devant toute syncope inexpliquée chez le sujet jeune, d'adresser les apparentés après un décès inexpliqué, et de ne pas prescrire de bloqueurs des canaux sodiques ni d'autres médicaments à risque à un patient atteint ou suspect d'un syndrome de Brugada. Après une mort subite, les proches ont aussi besoin d'un soutien psychosocial, car les besoins psychosociaux sont les besoins les plus fréquemment non satisfaits chez les parents [36].

Contexte et épidémiologie

Fréquence et causes

Dans une étude de registre danoise portant sur tous les décès entre 1 et 35 ans de 2000 à 2006, 625 cas de mort subite inattendue ont été identifiés, soit 10 % de tous les décès de cette tranche d'âge. Un quart des cas n'a pas fait l'objet d'une autopsie. Parmi les cas autopsiés, 67 % ont été classés comme mort subite cardiaque, et 29 % des morts subites inattendues autopsiées étaient inexpliquées. L'incidence était au plus de 2,8 pour 100 000 personnes-années lorsque les cas non autopsiés étaient inclus, et de 1,9 lorsqu'ils étaient exclus. Parmi les cas de mort subite cardiaque, 45 % ont été observés par un témoin, 34 % sont survenus pendant le sommeil et 89 % en dehors de l'hôpital [3].

Le même groupe de recherche a ensuite analysé tous les décès entre 1 et 49 ans de 2007 à 2009. Sur 7 849 décès, 893 (11 %) étaient des morts subites cardiaques. L'incidence passait de 2,3 pour 100 000 par an chez les 1 à 35 ans à 21,7 chez les 36 à 49 ans, soit environ dix fois plus. La maladie coronaire était la cause d'autopsie la plus fréquente (36 % des cas autopsiés), suivie de la mort inexpliquée (31 %) [4].

Dans l'étude prospective australo-néo-zélandaise, 490 cas de mort subite cardiaque entre 1 et 35 ans ont été identifiés de 2010 à 2012. L'incidence annuelle était de 1,3 pour 100 000, 72 % des cas étaient des garçons ou de jeunes hommes, et l'incidence était la plus élevée entre 31 et 35 ans (3,2 pour 100 000). Parmi les cas expliqués, la maladie coronaire (24 % de tous les cas) et les cardiomyopathies héréditaires (16 %) étaient les plus fréquentes. La mort subite cardiaque inexpliquée (40 %) était la catégorie dominante dans tous les groupes d'âge sauf celui des 31 à 35 ans, et un âge plus jeune ainsi qu'un décès nocturne étaient indépendamment associés au caractère inexpliqué du cas. L'incidence la plus élevée de décès inexpliqués était observée entre 16 et 20 ans (0,8 pour 100 000 par an) [5].

Ce que recouvre le terme SADS

Le document de consensus des quatre grandes sociétés d'arythmologie définit la mort subite inexpliquée comme un décès inattendu chez une personne de plus d'un an, pour laquelle l'investigation pathologique et toxicologique est négative [2]. Cette catégorie dépend donc de la qualité de l'autopsie. L'Association for European Cardiovascular Pathology décrit le standard minimal : un protocole structuré d'examen du cœur, le prélèvement de blocs histologiques, la toxicologie et la conservation de matériel pour l'analyse moléculaire [6]. Un cœur normal à l'examen macroscopique et microscopique n'exclut pas une maladie arythmique, et une cardiomyopathie débutante ou une myocardite focale peut avoir été méconnue.

Causes sous-jacentes

Une partie des cas à autopsie négative s'explique par des canalopathies héréditaires. Le schéma habituel dans les études par panel de gènes est que le syndrome du QT long (LQTS) et la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT) représentent ensemble l'essentiel des résultats positifs. Dans le matériel britannique, la CPVT (6 %) et le LQTS (4 %) étaient les diagnostics dominants parmi 302 cas de SADS, et le rendement des autres gènes était faible pour le reste [8]. S'y ajoutent le syndrome du QT court, le syndrome de Brugada, la fibrillation ventriculaire idiopathique et des maladies que l'autopsie peut méconnaître, par exemple une cardiomyopathie débutante ou un spasme coronaire.

Présentation clinique et signes d'alerte

Les syndromes débutent souvent par une syncope ou un arrêt cardiaque, et le premier symptôme est pour beaucoup aussi le dernier. Les signes d'alerte suivants doivent conduire à un ECG et à une anamnèse familiale minutieuse :

• syncope à l'effort, à la nage ou lors d'une forte émotion
• syncope ou convulsions interprétées comme de l'épilepsie, en particulier avec des facteurs déclenchants tels que l'effort ou de fortes émotions
• événements nocturnes avec respiration anormale ou convulsions
• mort subite inattendue à un jeune âge, noyade ou accident de la route sans explication dans la famille
• arrêt cardiaque ou arythmie rapide documentée chez un sujet jeune sans cardiopathie structurelle

Cette liste repose sur les données cliniques figurant dans les recommandations et les systèmes de score [1,20]. Parmi les décès à autopsie négative dans une série américaine, le rendement d'une génétique positive était le plus élevé chez les plus jeunes décédés à l'effort : 8 sur 12 (67 %) chez les 1 à 10 ans, contre 4 sur 27 (15 %) chez les 11 à 20 ans. Chez ceux décédés pendant le sommeil, le schéma était inversé : 36 % chez les 11 à 20 ans et 4 % chez les 1 à 10 ans [7]. Dans le registre CASPER, une syncope antérieure (OR 4,0) et une mort subite dans la famille (OR 3,2) étaient indépendamment associées à un variant pathogène chez les survivants d'un arrêt cardiaque inexpliqué [17].

Les syndromes en bref

Le tableau résume les principaux syndromes arythmiques héréditaires. Des approfondissements figurent dans des articles distincts sur le syndrome de Brugada, le syndrome du QT long et la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit.

Syndrome de Brugada

Le diagnostic repose sur un aspect de type 1 (sus-décalage du segment ST en dôme de 2 mm ou plus suivi d'une onde T négative) en V1 et/ou V2 dans les deuxième à quatrième espaces intercostaux, spontané ou après provocation par un bloqueur des canaux sodiques, chez une personne sans autre explication [1,20]. Le score de Shanghai (Antzelevitch 2016) pondère l'aspect de type 1 spontané (3,5 points), l'aspect déclenché par la fièvre (3 points) et l'aspect n'apparaissant qu'à la provocation médicamenteuse (2 points), avec l'arrêt cardiaque ou la tachycardie ventriculaire polymorphe/fibrillation ventriculaire documentée (3 points), la syncope probablement arythmique (2 points) et les antécédents familiaux ; un score supérieur à 3,5 indique un Brugada probable ou certain et un score de 2 à 3 un Brugada possible [20].

Les bloqueurs des canaux sodiques sont administrés par voie intraveineuse sous surveillance, dans un service capable de prendre en charge des arythmies malignes. Les doses du rapport de consensus sont de 1 mg/kg pour l'ajmaline, 2 mg/kg pour la flécaïnide et 10 mg/kg pour la procaïnamide, et le test est positif lorsqu'un aspect de type 1 apparaît [20]. La durée de perfusion et les critères d'arrêt suivent le protocole local. Le test apporte une valeur diagnostique tant pour le patient que pour les apparentés, et fait partie du bilan systématique d'un arrêt cardiaque inexpliqué (voir plus bas) [14].

Génétique

Plus de 20 gènes ont été rapportés comme liés au syndrome de Brugada, mais dans une revue systématique avec évaluation des preuves, seul SCN5A a été jugé comme un gène à évidence définitive, tandis que les 20 autres ont été rétrogradés au rang de gènes controversés [23]. Une anomalie de SCN5A est retrouvée chez environ 11 à 28 % des cas index [20]. Le document de consensus recommande le séquençage de SCN5A chez les patients index présentant un ECG de type 1 [2], mais un variant de SCN5A ne prédisait pas les événements arythmiques dans le registre FINGER [21]. Un test négatif n'exclut pas la maladie.

Risque et traitement

Le risque dépend fortement de la présentation. Dans le registre FINGER (1 029 patients issus de onze centres), le taux annuel d'événements arythmiques était de 7,7 % chez ceux qui s'étaient présentés avec un arrêt cardiaque récupéré, de 1,9 % en cas de syncope inexpliquée et de 0,5 % chez les asymptomatiques. Les symptômes et l'aspect de type 1 spontané prédisaient les événements, alors que le sexe masculin, les antécédents familiaux, l'inductibilité électrophysiologique et un variant de SCN5A ne les prédisaient pas dans cette étude [21]. Dans une cohorte belge de 400 patients avec un suivi moyen de 81 mois, le taux d'événements était de 1,4 % par an. Un modèle de score comprenant l'aspect ECG, la mort subite précoce chez un apparenté au premier degré, l'inductibilité, la syncope ou l'arrêt cardiaque et la dysfonction sinusale avait une bonne capacité prédictive (0,82), et un score supérieur à 2 correspondait à un risque à cinq ans de 9,2 % [22].

Mesures en pratique :

• Facteurs déclenchants : traiter activement la fièvre et éviter les médicaments dont il est démontré qu'ils déclenchent un aspect de Brugada. Dans une revue systématique de 506 rapports, un panel international d'experts a réparti les médicaments entre ceux à éviter (18) et ceux à éviter de préférence (23). Les preuves reposaient presque toujours sur un consensus d'experts, mais un site en ligne mis à jour en continu (Brugada Drugs) a été créé pour maintenir la liste à jour [24].
• DAI : recommandé après un arrêt cardiaque récupéré, et le risque de nouvelle fibrillation ventriculaire après un arrêt cardiaque est important (environ 35 % après quatre ans) [20]. En cas de syncope arythmique et d'aspect de type 1 spontané, le DAI est habituellement indiqué [1,21]. Voir l'article sur le DAI, indications et programmation.
• Quinidine : option en cas d'arythmies répétées ou d'orage rythmique, et lorsque le DAI ne peut pas être utilisé [1,20]. Dans l'étude randomisée QUIDAM (50 patients porteurs d'un DAI), aucune arythmie n'est survenue sous hydroquinidine, mais les effets indésirables (surtout gastro-intestinaux) étaient fréquents (68 %) et 26 % ont arrêté le traitement. Les auteurs concluent que l'hydroquinidine ne peut pas remplacer le DAI [25].
• Asymptomatiques : le faible risque annuel (0,5 % dans FINGER) impose une évaluation individuelle fondée sur la combinaison de l'ECG, des antécédents familiaux et de l'électrophysiologie plutôt que sur un seul facteur [21,22].

Une description du Brugada centrée sur l'ECG figure dans Syndrome de Brugada : cause, ECG et prise en charge clinique.

Tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT)

La CPVT touche environ 1 personne sur 10 000 et provoque des arythmies lors d'un stress physique ou émotionnel dans un cœur structurellement sain, avec un ECG de repos normal [26]. Les mutations de RYR2 en sont responsables dans 55 à 65 % des cas, CASQ2 dans environ 5 %, et d'autres gènes (CALM1 à CALM3, TRDN, TECRL) ont été rapportés. L'âge moyen au début est de 7 à 9 ans, mais la maladie peut débuter à l'âge adulte. Le signe caractéristique à l'épreuve d'effort est l'extrasystolie ventriculaire qui augmente avec la charge et évolue vers des doublets et une tachycardie ventriculaire bidirectionnelle ou polymorphe, le plus souvent à 100 à 130 battements/min [26].

Sans traitement, le pronostic est mauvais. Dans une cohorte multicentrique de 101 patients, le taux d'événements estimé à huit ans était de 32 %, soit 27 % avec et 58 % sans bêtabloquant (HR en l'absence de bêtabloquant 5,48) [27]. La mortalité rapportée a atteint 30 à 50 % avant l'âge de 35 ans [26].

Traitement

La flécaïnide a été évaluée dans une étude croisée randomisée contre placebo (14 randomisés, 13 ont terminé) dans laquelle le score médian d'arythmies ventriculaires à l'épreuve d'effort était de 0 sous flécaïnide contre 2,5 sous placebo, et les arythmies avaient complètement disparu chez 11 patients sur 13 (85 %) [28]. Dans une étude de registre portant sur 247 patients chez lesquels la flécaïnide était ajoutée au bêtabloquant, le nombre d'événements arythmiques a diminué (rapport d'incidence 0,55 ; taux annuel d'événements de 5,6 % avant et de 4,0 % sous flécaïnide), et l'effet était le plus marqué chez ceux qui avaient eu des événements malgré le bêtabloquant (rapport d'incidence 0,25) [29]. Dans la série de 63 patients opérés par LCSD, la proportion d'événements majeurs est passée de 100 à 32 % chez les 38 qui avaient eu des événements malgré un traitement médicamenteux optimal, et chez 29 patients porteurs d'un DAI, le nombre de chocs a diminué de 93 % (3,6 à 0,6 par personne et par an). Le résultat était moins bon lorsque la dénervation était incomplète (71 contre 17 % d'événements) [30].

Les patients atteints de CPVT doivent éviter le sport de compétition et l'effort physique intense. Une activité d'intensité faible à modérée peut être acceptée chez les patients asymptomatiques lorsque l'épreuve d'effort sous traitement montre l'absence d'ectopie [26]. La déshydratation, les troubles électrolytiques et l'hyperthermie doivent aussi être évités [26]. Voir aussi cardiologie du sport et reprise du sport.

Syndrome du QT court

Le syndrome du QT court est très rare mais à haut risque. Dans une série italienne de 73 patients (84 % d'hommes, QTc moyen 329 ms), l'arrêt cardiaque était le symptôme inaugural le plus fréquent (40 % des cas index) et la probabilité d'avoir présenté un arrêt cardiaque à 40 ans était de 41 %. Les événements survenaient principalement au repos. Le rendement génétique n'était que de 14 % bien que 44 % des familles aient eu une maladie familiale, et un arrêt cardiaque antérieur était le seul prédicteur de récidive [31]. Les auteurs recommandent fortement le DAI chez les survivants [31].

Sur le plan diagnostique, on retient un QTc de 320 ms ou moins, ou jusqu'à 360 ms avec un variant pathogène, un syndrome du QT court ou une mort subite avant 40 ans dans la famille, ou une arythmie ventriculaire récupérée sans cardiopathie [1]. Le système de score de Gollob repose sur 61 cas décrits et pondère les caractéristiques ECG, le tableau clinique, les antécédents familiaux et la génétique [32]. Un raccourcissement du QT est aussi fréquent en cas d'hypercalcémie, d'hyperkaliémie, d'acidose et sous digoxine, et doit être exclu. La quinidine allonge le QT et peut être envisagée dans des cas sélectionnés, par exemple lorsque le DAI ne peut pas être utilisé [1].

Repolarisation précoce et fibrillation ventriculaire idiopathique

La repolarisation précoce est une découverte ECG fréquente, longtemps considérée comme bénigne. Haïssaguerre et ses collègues ont montré en 2008 que l'aspect était plus fréquent chez 206 survivants d'une fibrillation ventriculaire idiopathique que chez 412 témoins sans cardiopathie (31 contre 5 %), et que les récidives de fibrillation ventriculaire étaient plus fréquentes en présence de l'aspect (HR 2,1) [18]. La définition de consensus exige que le sommet d'une encoche du QRS ou le début d'un crochetage du QRS (Jp) se situe au moins 0,1 mV au-dessus de la ligne de base ; un sus-décalage du segment ST n'est pas requis [19]. Un risque plus élevé est associé à un point J de 0,2 mV ou plus dans les dérivations inférieures et à un segment ST horizontal ou descendant [20]. Chez une personne asymptomatique présentant uniquement cet aspect, aucun test génétique n'est recommandé [2] ; le DAI est indiqué après une fibrillation ventriculaire récupérée et la quinidine peut être essayée en cas d'arythmies répétées [20]. Plus d'informations dans l'article sur la repolarisation précoce.

La fibrillation ventriculaire idiopathique est un diagnostic d'exclusion. Dans le registre néerlandais (423 patients, âge médian 40 ans lors de l'événement), 9 % ont reçu ultérieurement un autre diagnostic, et le risque en était plus faible lorsque les tests à haut rendement avaient été réalisés de façon systématique lors du bilan initial (HR 0,44). Les patients ayant fait l'objet d'un nouveau diagnostic avaient un moins bon pronostic [15]. Un nouveau diagnostic candidat est le syndrome de déficit de libération du calcium (CRDS), pour lequel un ECG après une courte tachycardie suivie d'une pause a montré une réponse de repolarisation particulière dans une petite étude cas-témoins. La méthode n'est pas établie dans la pratique courante [34].

Diagnostics différentiels : maladies à exclure en premier

Avant d'admettre une canalopathie héréditaire ou une fibrillation ventriculaire idiopathique, les causes structurelles et acquises doivent être exclues. Dans la mort subite du sujet jeune, la maladie coronaire et les cardiomyopathies héréditaires sont les causes expliquées les plus fréquentes [5], et dans le matériel de CASPER, la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit, le spasme coronaire et la myocardite se cachaient derrière un cœur d'apparence normale [13].

Bilan des survivants d'un arrêt cardiaque inexpliqué

Le point de départ est un bilan de base complet. Les étapes ci-dessous reposent sur une revue systématique du rendement des tests [14] et sur le registre CASPER [13,16,17]. Il faut d'abord exclure une cause réversible ou structurelle : électrolytes, intoxication, ischémie et autre cardiopathie structurelle. Suit un programme structuré.

flowchart TD
A["Arrêt cardiaque récupéré ou<br>arythmie maligne chez un sujet jeune<br>sans cause évidente"] --> B["Bilan de base : anamnèse incluant<br>les antécédents familiaux, ECG, échocardiographie, analyses, toxicologie,<br>exploration coronaire"]
B --> C["Explication structurelle, ischémique<br>ou autre trouvée ?"]
C -->|Oui| D["Traiter la cause,<br>bilan de cardiomyopathie<br>et dépistage familial"]
C -->|Non| E["Tests à haut rendement : CMR,<br>épreuve d'effort, bloqueurs des canaux sodiques,<br>év. provocation de spasme coronaire"]
E --> F["Diagnostic<br>établi ?"]
F -->|Oui| G["Traitement spécifique du syndrome,<br>évaluation du DAI, conseil<br>génétique, dépistage en cascade"]
F -->|Non| H["Conseil génétique et<br>panel de gènes, év. test à l'adrénaline<br>et exploration électrophysiologique"]
H --> I["Variant pathogène<br>trouvé ?"]
I -->|Oui| G
I -->|Non| J["Fibrillation ventriculaire idiopathique :<br>DAI, réévaluation répétée,<br>ECG et écho chez les apparentés"]

Figure 1. Proposition de démarche diagnostique après un arrêt cardiaque inexpliqué chez un sujet jeune, établie à partir d'une revue systématique du rendement des tests [14] et du registre CASPER [13,16,17]. Schématique.

Ce qui apporte un rendement

Dans une revue systématique de 21 études, le rendement global d'un bilan complet en cas d'arrêt cardiaque inexpliqué était de 43 % (intervalle de confiance à 95 % : 39 à 48), et de 32 % lorsque seuls les diagnostics certains étaient comptés. La CMR, l'épreuve d'effort sur tapis roulant et la provocation par un bloqueur des canaux sodiques avaient un rendement élevé (5 % ou plus). Le test à l'adrénaline, le Holter et le dépistage familial avaient un faible rendement (moins de 5 %). La provocation de spasme coronaire, l'exploration électrophysiologique et le test génétique systématique étaient anormaux chez une proportion importante de patients (plus de 10 %) [14].

Le registre CASPER illustre ce qu'un tel bilan peut mettre en évidence. Chez 63 patients (âge moyen 43 ans) ayant présenté un arrêt cardiaque avec échocardiographie normale, coronaires normales et ECG normal, la CMR, l'épreuve d'effort, la provocation médicamenteuse et l'exploration électrophysiologique sélective ont permis un diagnostic chez 35 (56 %) : LQTS chez 8, CPVT chez 8, cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit chez 6, repolarisation précoce chez 5, spasme coronaire chez 4, Brugada chez 3 et myocardite chez 1. Chez 28 (44 %), le diagnostic de fibrillation ventriculaire idiopathique persistait. Le dépistage de 64 apparentés a identifié 15 personnes malades (24 %) qui ont pu être traitées [13].

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Figure 2. Diagnostics finaux après un bilan systématique chez 63 survivants d'un arrêt cardiaque sans cardiopathie évidente (échocardiographie, coronaires et ECG normaux), registre CASPER. Un diagnostic a été établi chez 35 (56 %) [13].

Éléments du bilan

• ECG : premier ECG après le retour à une circulation spontanée et enregistrements répétés ensuite, avec mesure minutieuse du QTc, voir QT et QTc.
• Échocardiographie et CMR : maladie structurelle, cardiomyopathie arythmogène, fibrose/cicatrice après myocardite. La CMR a un rendement diagnostique élevé en cas d'arrêt cardiaque inexpliqué [14].
• Épreuve d'effort : révèle le profil de la CPVT et peut montrer une réponse anormale du QT, voir LQTS. L'épreuve d'effort fait partie des tests à haut rendement [14].
• Bloqueurs des canaux sodiques : pour le Brugada (ajmaline 1 mg/kg, flécaïnide 2 mg/kg ou procaïnamide 10 mg/kg par voie intraveineuse) [20].
• Test à l'adrénaline : perfusion d'adrénaline par paliers de 0,05, 0,10 et 0,20 µg/kg/min. Le test était considéré comme positif pour le LQTS si le QT absolu s'allongeait d'au moins 30 ms à 0,10 µg/kg/min, et pour la CPVT si au moins trois battements de tachycardie ventriculaire polymorphe ou bidirectionnelle étaient provoqués. Dans CASPER, le test était positif pour le LQTS chez 31 patients sur 170 (18 %) et pour la CPVT chez 7 %, mais le test génétique ciblé n'a confirmé que 17 % et 13 % respectivement des résultats anormaux [16]. Il a donc un faible rendement comme test isolé et doit être interprété avec l'épreuve d'effort et la génétique [14,16].
• Exploration coronaire : coronarographie ou coroscanner pour exclure une ischémie et des anomalies, et en cas de suspicion, provocation de spasme ; le spasme était le diagnostic final chez 4 patients sur 63 dans CASPER [13].
• Génétique : dans le matériel de CASPER (375 survivants, 174 testés), un variant pathogène a été trouvé chez 29 (17 %), et un variant de signification incertaine chez 18 %. Un test large donnait un rendement plus élevé chez les patients sans phénotype (21 contre 8 %) mais aussi davantage de variants de signification incertaine (55 contre 5 %) [17].

Un premier bilan approfondi est associé à moins de nouveaux diagnostics ultérieurs, et un nouveau diagnostic tardif était associé à un moins bon pronostic [15]. La prise en charge aiguë est décrite dans les articles sur l'arrêt cardiaque et les soins après arrêt cardiaque.

Autopsie et autopsie moléculaire

En cas de mort inattendue chez un sujet jeune, l'autopsie doit suivre un protocole cardiaque spécifique avec histologie et toxicologie, et du matériel pour l'analyse moléculaire (sang ou tissu) doit être conservé [6,10]. Cette conservation est déterminante. Dans l'étude nationale suédoise sur la mort subite chez les 15 à 35 ans de 1992 à 1999, des échantillons de sang d'apparentés de 25 cas à autopsie négative ont été analysés 15 ans plus tard. Trois familles se sont révélées atteintes de LQTS (confirmé chez deux des défunts), et les données cliniques évoquaient un syndrome du QT court dans une famille et une cardiomyopathie hypertrophique dans une autre, de sorte qu'un diagnostic a pu être posé dans 5 familles sur 25 (20 %). Les auteurs soulignent que l'ADN issu de matériel fixé au formol et inclus en paraffine n'est pas fiable [10].

Le document de consensus recommande l'analyse génétique du défunt (autopsie moléculaire), ciblée sur les gènes de canalopathies, lorsque la mort subite reste inexpliquée après l'autopsie et la toxicologie, et le panel peut être élargi aux gènes de cardiomyopathies en cas de décès avant 50 ans. La méthode est particulièrement utile lorsque le variant familial est inconnu et qu'aucun autre apparenté atteint n'est en vie [2]. Le rendement varie selon le panel et les critères de classification :

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Figure 3. Rendement génétique de l'autopsie moléculaire dans les morts subites à autopsie négative chez le sujet jeune. Les différences reflètent notamment la taille du panel de gènes, la sélection des cas et les critères de classification. La valeur la plus basse concerne les variants pathogènes ou probablement pathogènes selon l'ACMG [5,7,8,9].

Dans la série suédoise d'Umeå, six cas sur 15 présentaient un variant pathogène (quatre LQTS, deux CPVT), et dix apparentés au premier degré se sont révélés porteurs et ont pu se voir proposer des mesures préventives [9]. Dans le matériel britannique, la CPVT (17 sur 302, 6 %) et le LQTS (11, 4 %) étaient les diagnostics dominants ; RYR2 était enrichi dans le groupe des cas par rapport aux témoins. En combinant l'autopsie moléculaire et l'examen clinique des apparentés survivants, le rendement est passé de 26 à 39 % parmi les 82 familles évaluables [8].

Dépistage familial et dépistage en cascade

L'examen des apparentés est souvent le bénéfice le plus concret du bilan. Dans une série britannique de 57 familles avec SADS, 70 % des apparentés au premier degré (184 sur 262) ont bénéficié d'un ECG, d'une épreuve d'effort, d'une échocardiographie et, de façon sélective, d'un test à l'ajmaline, d'une CMR et d'une analyse de mutation. Au total, 30 familles (53 %) ont reçu un diagnostic de maladie cardiaque héréditaire : 13 LQTS certains, trois LQTS possibles ou probables, cinq Brugada, cinq cardiomyopathies arythmogènes du ventricule droit et quatre autres cardiomyopathies. Dans 17 familles (30 %), il existait auparavant une mort subite inexpliquée [11]. Dans le matériel australien, 13 % des familles ont reçu après le suivi un diagnostic clinique de maladie cardiovasculaire héréditaire [5].

flowchart TD
A["Mort subite inexpliquée<br>chez un sujet jeune"] --> B["Autopsie selon le protocole cardiaque,<br>histologie, toxicologie"]
B --> C["Sang ou tissu<br>conservé pour l'ADN"]
C --> D["Apparentés au premier degré :<br>ECG, échocardiographie, épreuve d'effort,<br>si besoin CMR et bloqueurs des canaux sodiques"]
C --> E["Conseil génétique et<br>autopsie moléculaire avec<br>panel de gènes validé"]
D --> F["Diagnostic chez<br>un apparenté ?"]
E --> G["Variant pathogène<br>chez le défunt ?"]
F -->|Oui| H["Traitement et<br>suivi"]
G -->|Oui| I["Test en cascade des apparentés<br>pour le variant spécifique"]
G -->|Non| J["Suivi clinique des apparentés<br>selon les résultats, nouvelle évaluation<br>en cas de nouveaux symptômes"]
F -->|Non| J
I --> H

Figure 4. Dépistage familial après une mort subite cardiaque inexpliquée chez un sujet jeune. Schématique, établi à partir de [2,6,8,11].

Principes du dépistage en cascade

• Conseil génétique avant le test. Le document de consensus l'exige pour le test génétique des maladies cardiaques héréditaires. La famille doit savoir que le mode de transmission est le plus souvent autosomique dominant, avec un risque de 50 % de transmettre le variant, et qu'un variant ne signifie pas qu'une maladie se développera (pénétrance variable) [2].
• Test spécifique du variant chez les apparentés lorsqu'un variant pathogène a été trouvé. Le test prédictif des apparentés mineurs est recommandé à tout âge. Les apparentés sans le variant peuvent, dans la plupart des affections, être dispensés de toute surveillance ultérieure [2].
• Examen clinique des apparentés au premier degré même sans variant, car seule une partie des cas présente une anomalie génétique (13 à 27 %) [5,8].
• Seuls les gènes à forte évidence doivent fonder les décisions. Sur 21 gènes rapportés pour le Brugada, un a été classé comme définitif [23], et parmi 17 gènes pour le LQTS, trois (KCNQ1, KCNH2, SCN5A) étaient définitifs tandis que neuf avaient une évidence limitée ou controversée [33]. Les panels larges donnent de nombreux variants de signification incertaine (55 % chez les patients sans phénotype dans CASPER), qui ne doivent pas fonder de décisions cliniques [17,33].
• Les cardiomyopathies exigent la même démarche, voir cardiomyopathies : classification, bilan et dépistage familial et la recommandation de l'ESC [12].

Traitement et conseils au quotidien

Le traitement est spécifique du syndrome (voir les sections respectives). Principes communs :

• Médicaments : les patients atteints de Brugada ou de LQTS reçoivent une liste personnelle de médicaments à éviter. Les bloqueurs des canaux sodiques comme la flécaïnide font partie des médicaments à éviter dans le syndrome de Brugada [24]. Dans le LQTS, les médicaments allongeant le QT sont évités, voir LQTS et antiarythmiques.
• Fièvre et électrolytes : la fièvre peut provoquer un aspect de Brugada [20] et se traite activement [1]. La déshydratation et les troubles électrolytiques sont évités dans la CPVT [26], et les électrolytes sont maintenus normaux dans le LQTS.
• Sport : évaluation individuelle en consultation spécialisée. La CPVT implique une restriction du sport de compétition et de l'effort intense [26]. Pour les autres syndromes, voir cardiologie du sport.
• DAI : lorsqu'il existe une indication, voir l'article sur le DAI. Chez les patients atteints de CPVT, les chocs peuvent déclencher des arythmies répétées [30].

Soutien psychosocial

Une mort subite chez un sujet jeune est une crise profonde pour les parents et la fratrie. Dans une étude australienne des besoins portant sur 38 parents ayant perdu un enfant (45 ans ou moins), les besoins psychosociaux constituaient le domaine le moins satisfait (54 % des parents). Les besoins les plus souvent exprimés étaient de pouvoir choisir de réaliser ou non un test génétique et de comprendre ce qui s'était passé [36]. La revue de Grubic et ses collègues constate que les preuves sont limitées et que les recommandations cliniques font défaut, mais qu'un soutien pluriprofessionnel combinant compétences cardiologiques et psychologiques est nécessaire, tant pour les proches endeuillés que pour les personnes elles-mêmes malades [35]. Cela plaide pour que la convocation au dépistage familial explique le but de la démarche, que les résultats soient communiqués par un personnel capable de prendre en charge le deuil et l'inquiétude, et que le contact avec les soignants ne soit pas interrompu lorsque le bilan est terminé.

Quand adresser le patient

• Tous ceux qui ont survécu à un arrêt cardiaque inexpliqué, vers un centre doté d'une expertise en arythmologie et en génétique.
• Les apparentés au premier degré de toute personne décédée subitement et de façon inattendue à un jeune âge, et ceux des patients atteints d'un syndrome arythmique avéré.
• Les sujets jeunes avec syncope déclenchée par l'effort ou inexpliquée, en particulier avec mort subite dans la famille.
• Les patients avec un aspect de type 1 en V1 et V2, un QTc allongé ou raccourci, ou des arythmies ventriculaires inexpliquées à l'épreuve d'effort.
• Toute personne ayant besoin d'un conseil génétique avant ou après un test génétique.

Questions fréquentes

Quels apparentés faut-il examiner après la mort subite d'un sujet jeune ?

Les apparentés au premier degré (parents, frères et sœurs et enfants). L'examen comprend l'anamnèse familiale, l'ECG, l'échocardiographie et l'épreuve d'effort, et si besoin la CMR, les bloqueurs des canaux sodiques et la génétique. Si la génétique du défunt est analysée et qu'un variant est trouvé, un test spécifique du variant est réalisé chez les apparentés [2,11].

Un ECG de repos normal est-il rassurant ?

Non. Dans la CPVT, l'ECG de repos est normal et l'épreuve d'effort est déterminante [26]. L'aspect de Brugada n'est souvent pas spontané (19,5 % avaient un aspect de type 1 spontané dans une cohorte belge de 400 patients), et le diagnostic n'est parfois posé qu'après provocation par un bloqueur des canaux sodiques [22].

Faut-il tester génétiquement les enfants ?

Le document de consensus recommande le test génétique prédictif des apparentés mineurs à tout âge lorsqu'un variant responsable de la maladie est connu dans la famille, et exige que le test soit réalisé avec un conseil génétique [2].

À quelle fréquence trouve-t-on un gène en cas d'arrêt cardiaque inexpliqué ou de mort subite ?

Chez les survivants d'un arrêt cardiaque, le rendement en variant pathogène était de 17 % dans CASPER (parmi 174 testés) [17]. Après une mort subite à autopsie négative, le rendement de l'autopsie moléculaire était de 13 à 27 % dans les plus grandes études (6 sur 15 dans une petite série suédoise), et plus élevé si l'on ajoute l'examen des apparentés [5,7,8,9].

Une personne asymptomatique avec un aspect de Brugada a-t-elle besoin d'un DAI ?

Pas en règle générale. Le risque annuel chez les asymptomatiques était de 0,5 % dans FINGER. Dans le modèle belge, l'aspect de type 1 spontané, la mort subite précoce dans la famille, l'inductibilité et la dysfonction sinusale augmentaient le risque, mais les études ne sont pas unanimes sur les facteurs qui pèsent le plus [21,22]. La décision est prise individuellement dans un centre spécialisé.

Comment pose-t-on le diagnostic de fibrillation ventriculaire idiopathique ?

Seulement après un bilan systématique comprenant CMR, épreuve d'effort, bloqueurs des canaux sodiques, génétique et examen des apparentés. Un diagnostic est alors établi chez 43 % (analyse poolée) à 56 % (CASPER) des patients, et dans le registre néerlandais, 9 % supplémentaires ont reçu un autre diagnostic au cours du suivi [13,14,15].

Sources

1. Zeppenfeld K et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
2. Wilde AAM et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace 2022. PMID: 35373836
3. Winkel BG et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J 2011. PMID: 21131293
4. Risgaard B et al. Burden of sudden cardiac death in persons aged 1 to 49 years: nationwide study in Denmark. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014. PMID: 24604905
5. Bagnall RD et al. A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med 2016. PMID: 27332903
6. Basso C et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch 2017. PMID: 28889247
7. Tester DJ et al. Cardiac channel molecular autopsy: insights from 173 consecutive cases of autopsy-negative sudden unexplained death referred for postmortem genetic testing. Mayo Clin Proc 2012. PMID: 22677073
8. Lahrouchi N et al. Utility of post-mortem genetic testing in cases of sudden arrhythmic death syndrome. J Am Coll Cardiol 2017. PMID: 28449774
9. Stattin EL et al. Genetic screening in sudden cardiac death in the young can save future lives. Int J Legal Med 2016. PMID: 26228265
10. Wisten A et al. Mutation analysis of cases of sudden unexplained death, 15 years after death: prompt genetic evaluation after resuscitation can save future lives. Resuscitation 2012. PMID: 22659597
11. Behr ER et al. Sudden arrhythmic death syndrome: familial evaluation identifies inheritable heart disease in the majority of families. Eur Heart J 2008. PMID: 18508782
12. Arbelo E et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J 2023. PMID: 37622657
13. Krahn AD et al. Systematic assessment of patients with unexplained cardiac arrest: Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry (CASPER). Circulation 2009. PMID: 19597050
14. Alqarawi W et al. Defining idiopathic ventricular fibrillation: a systematic review of diagnostic testing yield in apparently unexplained cardiac arrest. Heart Rhythm 2021. PMID: 33781978
15. Groeneveld SA et al. Importance of systematic diagnostic testing in idiopathic ventricular fibrillation: results from the Dutch iVF Registry. JACC Clin Electrophysiol 2023. PMID: 36752476
16. Krahn AD et al. Epinephrine infusion in the evaluation of unexplained cardiac arrest and familial sudden death: from the Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012. PMID: 22944906
17. Mellor G et al. Genetic testing in the evaluation of unexplained cardiac arrest: from the CASPER (Cardiac Arrest Survivors With Preserved Ejection Fraction Registry). Circ Cardiovasc Genet 2017. PMID: 28600387
18. Haïssaguerre M et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med 2008. PMID: 18463377
19. Macfarlane PW et al. The early repolarization pattern: a consensus paper. J Am Coll Cardiol 2015. PMID: 26205599
20. Antzelevitch C et al. J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm 2016. PMID: 27423412
21. Probst V et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010. PMID: 20100972
22. Sieira J et al. A score model to predict risk of events in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 2017. PMID: 28379344
23. Hosseini SM et al. Reappraisal of reported genes for sudden arrhythmic death: evidence-based evaluation of gene validity for Brugada syndrome. Circulation 2018. PMID: 29959160
24. Postema PG et al. Drugs and Brugada syndrome patients: review of the literature, recommendations, and an up-to-date website. Heart Rhythm 2009. PMID: 19716089
25. Andorin A et al. The QUIDAM study: hydroquinidine therapy for the management of Brugada syndrome patients at high arrhythmic risk. Heart Rhythm 2017. PMID: 28411139
26. Abbas M, Miles C, Behr E. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Arrhythm Electrophysiol Rev 2022. PMID: 36644199
27. Hayashi M et al. Incidence and risk factors of arrhythmic events in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2009. PMID: 19398665
28. Kannankeril PJ et al. Efficacy of flecainide in the treatment of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28492868
29. Bergeman AT et al. Flecainide is associated with a lower incidence of arrhythmic events in a large cohort of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2023. PMID: 37886885
30. De Ferrari GM et al. Clinical management of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: the role of left cardiac sympathetic denervation. Circulation 2015. PMID: 26019152
31. Mazzanti A et al. Novel insight into the natural history of short QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24291113
32. Gollob MH, Redpath CJ, Roberts JD. The short QT syndrome: proposed diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2011. PMID: 21310316
33. Adler A et al. An international, multicentered, evidence-based reappraisal of genes reported to cause congenital long QT syndrome. Circulation 2020. PMID: 31983240
34. Ni M et al. A clinical diagnostic test for calcium release deficiency syndrome. JAMA 2024. PMID: 38900490
35. Grubic N et al. Shock to the heart: psychosocial implications and applications of sudden cardiac death in the young. Curr Cardiol Rep 2020. PMID: 33040200
36. McDonald K et al. Needs analysis of parents following sudden cardiac death in the young. Open Heart 2020. PMID: 32709698