Syndrome de Marfan et maladies aortiques héréditaires : diagnostic, suivi et traitement

Résumé

Le syndrome de Marfan est une maladie du tissu conjonctif à transmission autosomique dominante, causée par des variants pathogènes du gène FBN1. Il atteint les yeux, le squelette ainsi que le cœur et les vaisseaux, et la dilatation de la racine aortique avec dissection de type A est la première cause de morbidité et de mortalité [1,4]. Le diagnostic repose sur les critères de Gand révisés, dans lesquels la dilatation de la racine aortique et l'ectopie du cristallin (luxation du cristallin) sont les deux signes cardinaux, complétés par une analyse génétique et par un score des manifestations systémiques [3]. Un panel de gènes de la maladie aortique thoracique héréditaire (HTAD, heritable thoracic aortic disease) est nécessaire pour distinguer le syndrome de Marfan du syndrome de Loeys-Dietz, du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire et de la maladie aortique familiale non syndromique, car ces entités ont des niveaux de risque et des seuils d'intervention différents [1,4].

Le suivi repose sur l'échocardiographie de la racine aortique au moment du diagnostic, à 6 mois, puis chaque année lorsque les mesures sont stables, complétée par un scanner ou une IRM de l'ensemble de l'aorte thoracique [1]. Un traitement par bêtabloquants ou par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) à la dose maximale tolérée est recommandé dans le syndrome de Marfan pour ralentir la croissance de la racine aortique, et l'association est raisonnable ; aucune de ces classes n'a montré de réduction des dissections ou des décès dans des études randomisées [1,10,12,15,16]. Le remplacement prophylactique de la racine aortique et de l'aorte ascendante est recommandé à partir de 5,0 cm et raisonnable à partir de 4,5 cm en présence de facteurs de risque supplémentaires, et l'intervention comporte un faible risque dans une équipe expérimentée [1,9].

La grossesse est possible mais exige une planification avant la conception. Le risque de dissection est faible lorsque la racine aortique mesure moins de 4,0 cm et nettement plus élevé au-delà de 4,5 cm, et une dissection de type B peut survenir même sans dilatation. Les bêtabloquants sont poursuivis pendant la grossesse, tandis que les ARA II sont contre-indiqués [1]. Environ une personne sur quatre atteinte du syndrome de Marfan porte un variant apparu de novo et n'a pas d'antécédents familiaux, et plus d'une personne sur dix n'est diagnostiquée qu'après son premier événement aortique [4,6].

En soins primaires, il faut surtout penser à la maladie devant une morphologie longiligne avec hyperlaxité, un thorax en entonnoir ou en carène, une scoliose, une myopie sévère ou une luxation du cristallin, un pneumothorax spontané, ou une mort subite ou une dissection aortique dans la famille, et adresser le patient pour une échocardiographie et une évaluation génétique. Chez un patient atteint d'une maladie aortique héréditaire connue, une douleur thoracique, dorsale ou abdominale brutale et intense est une dissection aortique jusqu'à preuve du contraire (voir dissection aortique : diagnostic et prise en charge en urgence).

Contexte et épidémiologie

Le syndrome de Marfan touche environ 1 personne sur 5 000 selon l'ACC/AHA [1]. Les estimations issues de registres, fondées sur d'anciens critères diagnostiques, se situaient entre 1,5 et 6,8 pour 100 000, mais elles sont incertaines car les critères ont évolué au fil du temps et la confirmation génétique faisait défaut [4]. Environ une personne sur quatre remplissant les critères n'a aucun parent atteint, et le tableau clinique est alors souvent plus sévère que dans les cas héréditaires [4]. La maladie existe dans tous les groupes ethniques, mais les signes squelettiques sont moins bien décrits chez les personnes non européennes, ce qui augmente le risque de diagnostic manqué [4].

La survie s'est nettement améliorée. Dans une étude américaine, la survie médiane était de 48 ans dans les données de 1972 et de 72 ans dans celles de 1993, ce que les auteurs ont attribué à la chirurgie, à un meilleur diagnostic et à un meilleur traitement, mais aussi au dépistage d'un plus grand nombre de formes légères [8]. À l'époque moderne également, la mortalité reste élevée : dans le registre danois, le risque de décès était 3,6 fois plus élevé que chez des témoins appariés (hazard ratio, intervalle de confiance à 95 % de 2,8 à 4,7), la maladie aortique étant la cause principale [7]. Un peu plus d'un tiers (36 % de 412 patients) avait présenté un événement aortique, soit une chirurgie prophylactique, soit une dissection, et 13 % n'ont été diagnostiqués qu'après le premier événement aortique, le plus souvent une dissection [6]. Les hommes présentaient des événements aortiques plus tôt que les femmes [6].

Le syndrome de Marfan n'est qu'une des nombreuses causes héréditaires de maladie aortique thoracique. Environ 20 % de tous les anévrismes de l'aorte thoracique ont une origine génétique ou héréditaire, et jusqu'à 20 % des personnes atteintes d'un anévrisme ou d'une dissection aortique ont au moins un apparenté au premier degré atteint [1]. Chez 13 à 20 % des patients atteints d'une maladie aortique thoracique et sans signes de syndrome de Marfan ou de syndrome de Loeys-Dietz, des apparentés au premier degré sont atteints [1].

Syndrome de Marfan

Cause

FBN1 code la fibrilline-1, un composant des microfibrilles qui fixent les cellules musculaires lisses aux lames élastiques de la paroi aortique. Les variants sont répartis sur l'ensemble du gène et le plus souvent propres à la famille. Les variants faux-sens touchant les domaines de type EGF liant le calcium sont les plus fréquents, et l'haploinsuffisance (déficit en fibrilline-1) est à l'origine de la maladie chez une proportion importante de patients ; les estimations varient entre 10 et 15 % [4] et entre 30 et 40 % [9]. Environ 25 % des variants sont apparus de novo [4,9]. L'hypothèse selon laquelle une signalisation excessive du TGF-β serait à elle seule responsable de la maladie aortique a été remise en question, notamment parce que des variants de perte de fonction dans plusieurs gènes de la voie canonique du TGF-β provoquent aussi une maladie aortique ; ce lien explique néanmoins pourquoi les ARA II ont été testés [4].

Tableau clinique

Aorte. La dilatation de la racine aortique au niveau des sinus de Valsalva est le signe caractéristique et se retrouve chez 85 à 90 % des patients [4]. Elle est le plus souvent symétrique, asymptomatique et peut être présente dès la première échocardiographie du nourrisson [4]. La croissance de la racine aortique chez l'adulte est en moyenne de 0,3 à 0,7 mm par an, plus rapide chez les hommes et lorsque la racine est plus large, contre 0,1 mm par an chez les personnes en bonne santé [4]. Dans les études sur les bêtabloquants et les ARA II, la racine a augmenté de 1 à 1,5 mm en 3 ans et de 4 à 5 mm en 5 ans, plus vite en cas d'anévrisme plus volumineux [1]. La dilatation de l'aorte ascendante tubulaire accompagne presque toujours celle de la racine et comporte un risque plus élevé que la dilatation isolée de la racine [4]. La dissection de type A est responsable de la plupart des morts subites, souvent par tamponnade cardiaque [4]. La dissection de type B est le premier événement aortique chez environ 10 % des patients, peut survenir sans grand diamètre aortique ou après un remplacement antérieur de la racine, et les facteurs de risque sont une chirurgie antérieure de la racine, une aorte descendante de plus de 27 mm et une tortuosité aortique accrue [1,4]. Les anévrismes primitifs de la crosse, de l'aorte descendante et de l'aorte abdominale sont plus rares [1].

Cœur. Le prolapsus de la valve mitrale est présent chez 40 à 68 % des adultes [4]. Les patients atteints du syndrome de Marfan ont un risque plus élevé d'événements liés à la valve mitrale (endocardite, chirurgie, insuffisance cardiaque) que les personnes ayant un prolapsus idiopathique, et la disjonction de l'anneau mitral (MAD, mitral annular disjunction) est fréquente et marque une forme plus sévère, avec des événements aortiques à un âge plus jeune et une valvulopathie mitrale nécessitant une chirurgie [4]. La régurgitation aortique apparaît lorsque la racine se dilate et constitue un facteur important dans le choix du moment d'une chirurgie conservatrice de la valve [4]. L'insuffisance cardiaque est la cause du décès chez 5 à 30 % des patients, et des arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital ont été rapportées chez 7 à 9 %, le NT-proBNP étant le meilleur prédicteur [4]. Voir prolapsus de la valve mitrale pour la prise en charge de l'atteinte valvulaire.

Œil. La myopie se développe souvent avant l'âge de dix ans. Environ 60 % des patients présentent une luxation du cristallin au cours de leur vie, généralement diagnostiquée à l'adolescence, et une cataracte précoce, un glaucome et un décollement de la rétine peuvent entraîner une baisse de la vision [4]. Les enfants atteints d'une myopie marquée et présentant des signes marfanoïdes doivent donc être adressés à un ophtalmologue.

Squelette et autres manifestations. Une croissance excessive des os longs entraîne une grande taille avec de longs bras et de longues jambes, une arachnodactylie, un thorax en entonnoir ou en carène, une hyperlaxité et une scoliose ; la protrusion acétabulaire et l'ectasie durale sont des constatations fréquentes [4]. Le pneumothorax spontané fait partie du système de score. L'apnée du sommeil, l'usure articulaire précoce et la charge psychosociale sont fréquentes chez les patients plus âgés [4].

Diagnostic selon les critères de Gand révisés

La nosologie de Gand révisée de 2010 accorde le plus de poids à la dilatation de la racine aortique et à l'ectopie du cristallin, qui suffisent ensemble au diagnostic en l'absence d'antécédents familiaux [3]. L'analyse de FBN1 n'est pas obligatoire mais a plus de poids qu'auparavant, et un nouveau système de score pour les manifestations systémiques (maximum 20 points) remplace les anciens critères majeurs et mineurs [3,5]. Le score Z de la racine aortique indique le nombre d'écarts types par rapport au diamètre attendu pour l'âge, le sexe et la surface corporelle. Les signes squelettiques peuvent être incomplètement développés jusqu'à la fin de la croissance, et dans le critère familial (7), un score Z d'au moins 3 est exigé avant l'âge de 20 ans [4,5].

Figure 1. Critères de Gand révisés (2010) pour le diagnostic du syndrome de Marfan. Les critères 1, 3, 6 et 7 s'appliquent en l'absence de signes distinctifs du syndrome de Shprintzen-Goldberg, du syndrome de Loeys-Dietz ou du syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire. Le score Z est ajusté à la surface corporelle [3,5].

Le score systémique est établi par le médecin à partir de l'examen clinique et d'une imagerie simple. Le score maximal est de 20, et 7 points ou plus correspondent à une atteinte systémique significative [3,4].

Figure 2. Score systémique des critères de Gand révisés [3,5].

D'autres affections ressemblent en partie au syndrome de Marfan dans le contexte des critères de Gand : le syndrome d'ectopie du cristallin (luxation du cristallin isolée, sans variant de FBN1 ou avec un variant non associé à une dilatation aortique), le phénotype MASS (prolapsus de la valve mitrale, dilatation aortique légère et stable à la limite supérieure de la normale, vergetures et au moins un signe squelettique, sans ectopie du cristallin) et l'habitus marfanoïde (score systémique ≥7 sans autres signes) [5]. Ces personnes n'ont pas besoin de remplir les critères du syndrome de Marfan mais doivent être évaluées par un spécialiste.

flowchart TD
A["Maladie aortique héréditaire suspectée :<br>dilatation de la racine aortique, ectopie du cristallin,<br>habitus marfanoïde, dissection ou<br>anévrisme chez un sujet jeune, antécédents familiaux"] --> B["Échocardiographie avec score Z de la racine aortique,<br>examen ophtalmologique, score systémique,<br>arbre généalogique sur au moins trois générations"]
B --> C["Remplit-il les critères de Gand<br>du syndrome de Marfan ?"]
C -->|Oui| D["Panel de gènes (FBN1 et autres gènes HTAD)<br>pour confirmer et exclure une autre cause"]
C -->|Non ou incertain| E["Panel de gènes de la maladie<br>aortique thoracique héréditaire"]
D --> F["Variant pathogène ou probablement pathogène ?"]
E --> F
F -->|Oui| G["Diagnostic selon le gène : Marfan, Loeys-Dietz,<br>Ehlers-Danlos vasculaire ou HTAD non syndromique.<br>Conseil génétique et dépistage en cascade"]
F -->|Non ou VSI| H["Dépistage par imagerie des<br>apparentés au premier degré selon le phénotype"]
G --> I["Référence : ETT et scanner ou IRM de toute l'aorte<br>(de la tête au bassin dans Loeys-Dietz et SEDv)"]
H --> I
I --> J["Médicaments, conseils d'activité,<br>suivi et chirurgie selon le syndrome"]

Figure 3. Démarche d'investigation devant un syndrome de Marfan suspecté ou une autre maladie aortique thoracique héréditaire. VSI : variant de signification incertaine. Schématique, d'après l'ACC/AHA 2022 et Milewicz et al. [1,4].

Autres maladies aortiques héréditaires

Le panel de gènes pour la maladie aortique thoracique héréditaire comprend, selon l'ACC/AHA, onze gènes à risque élevé : FBN1, LOX, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, MYLK et PRKG1 [1]. ClinGen a classé neuf gènes comme définitifs et deux comme forts, soit au total les onze « gènes HTAAD » qui justifient un suivi aortique systématique et un dépistage familial [18]. Selon l'ACC/AHA, un panel comprenant tous les gènes est la manière la plus rentable et la plus utile cliniquement de tester, et seuls les variants pathogènes ou probablement pathogènes doivent servir au dépistage en cascade ; les variants de signification incertaine (VSI) ne doivent pas guider le dépistage familial ni le traitement [1].

Figure 4. Aperçu des causes héréditaires et syndromiques de maladie aortique thoracique [1,4,17,19,21,22].

Syndrome de Loeys-Dietz

Le syndrome de Loeys-Dietz se caractérise par la triade tortuosité artérielle avec anévrismes, hypertélorisme et luette bifide ou fente palatine, et a été initialement décrit comme causé par des variants de TGFBR1 et TGFBR2 [17]. Cinq gènes sont désormais connus : TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 et TGFB3 [1]. La plupart des données concernent TGFBR1 et TGFBR2. Une dissection aortique peut survenir à un diamètre inférieur à celui du syndrome de Marfan, et le risque est plus élevé chez les femmes porteuses d'un variant de TGFBR2 et de certains signes extra-aortiques [1]. Un phénotype craniofacial sévère avait conduit à recommander une chirurgie à partir d'un diamètre de la racine supérieur à 4,0 cm, et l'ACC/AHA 2010 indiquait 4,2 à 4,6 cm selon la méthode [1]. Sur 90 patients porteurs de TGFBR1/2, 78 % avaient un anévrisme de l'aorte ascendante, 10 % de la crosse, 10 % de l'aorte descendante, 17 % de l'aorte abdominale et de ses branches, et 10 % des vaisseaux du cou [1]. La maladie liée à SMAD3 entraîne une arthrose précoce et un début plus tardif de la maladie aortique. TGFB2 et TGFB3 semblent donner un phénotype aortique moins agressif, mais les données sont limitées [1]. La valve aortique bicuspide est plus fréquente que dans la population générale [1].

Le syndrome de Loeys-Dietz peut ressembler à la fois au syndrome de Marfan et au SEDv : dans l'étude originale de 2006, 12 patients sur 40 présentant un tableau clinique d'Ehlers-Danlos vasculaire mais sans anomalies typiques du collagène étaient porteurs de variants de TGFBR1 ou TGFBR2 [17]. C'est pourquoi l'ACC/AHA estime qu'une analyse génétique est raisonnable même chez les personnes qui remplissent les critères de Gand sans ectopie du cristallin [1].

Syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire

Le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) est dû à des variants de COL3A1 et touche 1 personne sur 50 000 à 100 000 [1]. Dans une cohorte classique de 220 patients index, un quart avait eu une première complication avant l'âge de 20 ans et plus de 80 % au moins une complication avant 40 ans, et le délai médian jusqu'au décès était de 48 ans ; la plupart sont décédés d'une rupture artérielle, tandis que la rupture intestinale (souvent du sigmoïde) représentait environ un quart des complications mais entraînait rarement la mort [21]. Une série plus récente de 1 231 personnes a montré une survie médiane de 51 ans, plus faible chez les hommes et dépendant du type de variant [22]. L'aorte et les vaisseaux de ses branches peuvent se rompre ou se disséquer sans dilatation importante [1]. Dans la plus grande comparaison d'événements artériels (Montalcino Aortic Consortium, 1 780 personnes), des événements artériels hors de l'aorte sont survenus chez 20,8 % des porteurs d'un variant de COL3A1 contre 1,5 % de ceux porteurs d'un variant de FBN1, et les patients porteurs de COL3A1 ont présenté les événements le plus tôt [20].

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Figure 5. Proportion de patients ayant présenté une dissection, une rupture ou un anévrisme d'une artère hors de l'aorte ayant nécessité une intervention ouverte ou endovasculaire, selon le gène, dans une cohorte rétrospective de 1 780 personnes porteuses d'un variant pathogène. Source : Calderon-Martinez 2025 [20].

Le traitement relève en premier lieu des centres spécialisés. Le célioprolol, un bêtabloquant à action β2-agoniste, a été testé dans l'étude ouverte randomisée BBEST (Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) chez 53 patients, dont 33 avaient un variant de COL3A1 confirmé ; l'étude a été interrompue prématurément. Des événements artériels (rupture ou dissection) sont survenus chez 20 % des patients du groupe célioprolol et 50 % du groupe témoin (hazard ratio 0,36 ; intervalle de confiance à 95 % de 0,15 à 0,88) après un suivi moyen de 47 mois [23]. La dose était augmentée par paliers de 100 mg tous les six mois jusqu'à 400 mg par jour au maximum [23]. Dans une cohorte suédoise d'Uppsala, centre de référence national, 40 patients ont reçu du célioprolol ; environ deux sur trois ont atteint 400 mg par jour, et le risque annuel d'événement vasculaire majeur était de 4,7 %, à comparer à 5 % et 12 % respectivement dans les bras traitement et témoin de BBEST [24]. Une étude randomisée contre placebo chez 57 patients sous célioprolol stable a montré que l'ajout d'irbésartan (150 mg par jour, augmenté jusqu'à 300 mg) réduisait la proportion de patients avec un événement primaire (événement artériel ou lésion vasculaire nouvelle ou aggravée à l'angio-TDM) de 53,6 à 27,6 % (hazard ratio 0,42 ; intervalle de confiance à 95 % de 0,17 à 0,99), avec l'hypotension comme effet indésirable [25]. Les études sont petites, et l'ACC/AHA a estimé, avant l'étude sur l'irbésartan, que les données sur le célioprolol étaient insuffisantes pour une autorisation aux États-Unis et que d'autres bêtabloquants sont souvent utilisés [1].

La recommandation dans le SEDv est d'éviter autant que possible les gestes invasifs, car la paroi vasculaire est fragile [1]. La routine consiste en une IRM ou un scanner de référence de la tête au bassin, puis une imagerie annuelle des segments dilatés ou disséqués et tous les deux ans si le premier examen était normal, mais l'intervalle est incertain [1]. Il n'existe pas de seuil de diamètre pour la chirurgie prophylactique ; une croissance rapide ou une dissection constitue l'indication, et la décision est prise au sein d'une équipe aortique multidisciplinaire [1].

Maladie aortique familiale non syndromique

Chez 13 à 20 % des patients atteints d'une maladie aortique thoracique sans signes de Marfan ou de Loeys-Dietz, des apparentés au premier degré sont atteints, et la maladie se transmet généralement sur un mode autosomique dominant à pénétrance réduite, en particulier chez les femmes [1]. Le gène détermine le schéma : les variants de TGFBR2 donnent des anévrismes et des dissections aussi dans d'autres artères et dans le cerveau, tandis que les variants d'ACTA2 donnent une maladie aortique associée à une maladie vasculaire occlusive, y compris des AVC à un âge jeune et une maladie coronaire [1,19]. En l'absence de signes syndromiques, le premier signe peut être une dissection aiguë, et dans une série de variants d'ACTA2, 20 % des dissections étaient liées à la grossesse [1]. Une dissection à un diamètre inférieur à 5,0 cm est observée dans plusieurs familles [1]. Chez un patient présentant un anévrisme de la racine aortique ou de l'aorte ascendante sans variant identifié, le moment de l'intervention est déterminé par le diamètre aortique lors de la dissection ou de la chirurgie chez les apparentés atteints ; en l'absence de telles informations, le seuil est de 5,0 cm, et la chirurgie est raisonnable à partir de 4,5 cm en cas de signes à haut risque ou de chirurgie cardiaque concomitante [1].

Syndrome de Turner et valve aortique bicuspide

Le syndrome de Turner (environ 1 fille sur 2 500) s'accompagne de malformations cardiovasculaires chez environ la moitié des patientes, notamment une valve bicuspide (15 à 30 %), une coarctation (7 à 18 %) et une dilatation de l'aorte ascendante (environ 33 %), et la dissection est liée à l'hypertension, à la valve bicuspide, à la coarctation et à la dilatation [1]. Les patientes étant de petite taille, on utilise l'indice de taille aortique (ASI, diamètre aortique en cm divisé par la surface corporelle en m²) : un ASI supérieur à 2,0 cm/m² est anormal et un ASI à partir de 2,5 cm/m² donne un risque de dissection nettement accru [1]. L'imagerie par ETT et IRM cardiaque doit être réalisée au diagnostic, puis tous les cinq ans chez l'enfant et tous les dix ans chez l'adulte sans facteurs de risque, chaque année si l'ASI dépasse 2,3 cm/m², et toujours avant une grossesse planifiée [1]. Voir syndrome de Turner : diagnostic et traitement. L'aortopathie liée à une valve aortique bicuspide est prise en charge selon ses propres recommandations ; voir valve aortique bicuspide et dilatation aortique.

Test génétique et dépistage familial

L'ACC/AHA recommande ce qui suit, tous en classe 1. Les niveaux de preuve figurent dans le tableau : B-NR correspond à des études non randomisées, C-LD à des données limitées et C-EO à l'opinion d'experts [1].

Figure 6. Recommandations pour le test génétique et le dépistage familial dans la maladie aortique thoracique héréditaire (ACC/AHA 2022) [1].

Quelques points pratiques : environ une personne sur quatre atteinte du syndrome de Marfan porte un variant apparu de novo et n'a pas de parent atteint, mais des parents en bonne santé peuvent présenter un mosaïcisme gonadique, et les enfants d'un porteur ont 50 % de risque d'hériter du variant [1,4,9]. Les principes du dépistage en cascade sont proches de ceux des cardiomyopathies héréditaires ; voir cardiomyopathies : classification, investigation et dépistage familial. Si le premier examen de dépistage est normal, une nouvelle imagerie peut être envisagée après cinq ans chez les apparentés plus jeunes et dix ans chez les plus âgés [1]. Le variant spécifique guide le traitement, et les VSI ne doivent pas servir à identifier les apparentés à risque [1]. Les enfants asymptomatiques identifiés par dépistage en cascade se voient proposer une évaluation complète tous les ans ou tous les deux ans [9].

Le réseau européen de référence VASCERN dispose d'un groupe de travail sur la maladie aortique thoracique héréditaire (HTAD) qui a notamment élaboré un consensus pour les enfants atteints du syndrome de Marfan [9]. L'ESC a publié en 2024 des recommandations sur les maladies artérielles périphériques et aortiques qui traitent aussi des maladies aortiques génétiques [2] ; les niveaux de recommandation de cet article proviennent de l'ACC/AHA 2022 [1].

Imagerie et suivi

L'échocardiographie est la première méthode pour la racine aortique. Chez l'adulte, la racine aortique est mesurée au niveau des sinus de Valsalva, perpendiculairement à l'axe longitudinal de l'aorte, en coupe parasternale grand axe, selon la méthode « leading edge to leading edge » en fin de diastole ; chez l'enfant, on utilise la méthode bord interne à bord interne en systole [4,9]. Le résultat est exprimé en diamètre absolu et en score Z selon des nomogrammes validés (par exemple Campens ou Devereux), un score Z de 2 ou plus étant considéré comme anormal [4]. Les scores Z peuvent être trompeurs en cas d'obésité ou d'insuffisance pondérale ; on peut alors utiliser le rapport racine aortique/taille (diamètre en mm divisé par la taille en cm, multiplié par 100), un rapport de 18 ou plus évoquant une dilatation, mais ce rapport n'est pas validé chez le petit enfant [4]. Les déformations thoraciques compliquent l'ETT, et le scanner ou l'IRM sont alors nécessaires [1].

Scanner et IRM. Au moment du diagnostic, un scanner ou une IRM complémentaire de l'aorte thoracique est raisonnable pour vérifier les mesures et évaluer les autres segments [1]. L'IRM est préférable au scanner pour les examens répétés afin d'éviter l'irradiation, en particulier chez l'enfant [4,9]. Chez l'enfant et le jeune, une imagerie du cou au bassin peut être justifiée pour évaluer la tortuosité [9].

Figure 7. Suivi de l'aorte dans les maladies aortiques héréditaires [1,4,9].

Une douleur abdominale, dorsale ou thoracique aiguë chez un patient atteint d'une maladie aortique héréditaire est prise en charge comme une dissection aortique suspectée, avec angio-TDM en urgence ; voir dissection aortique : diagnostic et prise en charge en urgence et syndromes aortiques aigus.

Traitement

Médicaments dans le syndrome de Marfan

L'ACC/AHA recommande que les personnes atteintes du syndrome de Marfan soient traitées soit par bêtabloquant, soit par ARA II à la dose maximale tolérée afin de réduire la vitesse de croissance de la racine aortique (classe 1, niveau de preuve A), et que l'association des deux soit raisonnable (classe 2a, C-LD) [1]. Dans le syndrome de Loeys-Dietz, un bêtabloquant, un ARA II ou les deux sont raisonnables (classe 2a, C-EO), avec la précision qu'il n'existe pas d'études randomisées [1]. En cas d'hypertension, les objectifs tensionnels généraux de l'anévrisme de l'aorte thoracique s'appliquent, les bêtabloquants étant raisonnables pour atteindre l'objectif et un ARA II pouvant être ajouté ; voir anévrisme de l'aorte thoracique.

Les données sont résumées dans le tableau.

Figure 8. Études randomisées et méta-analyse des bêtabloquants et des ARA II dans le syndrome de Marfan [10,11,12,13,14,15].

La conclusion est que les deux classes de médicaments ralentissent la croissance de la racine aortique avec un effet similaire. L'effet des ARA II était le même quelle que soit la prise concomitante d'un bêtabloquant, et si l'on suppose que les effets sont additifs, l'association donnerait une réduction plus importante que chaque classe seule [15]. Aucune étude randomisée n'a montré de réduction des dissections, de la chirurgie ou des décès, et une revue systématique a conclu que les deux classes n'ont pas de résultats significatifs sur les paramètres cliniques aortiques [16]. Le choix entre les classes dépend donc de la tolérance, de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque, des projets de grossesse et de la préférence du patient.

Figure 9. Médicaments dans les études sur la maladie aortique héréditaire. Les doses sont celles utilisées dans les études.

À éviter. Dans le consensus pour l'enfant, les inhibiteurs calciques ont été associés à davantage d'événements aortiques aigus et ne doivent pas être utilisés dans le syndrome de Marfan [9] ; l'ACC/AHA indique qu'ils sont évités dans la mesure du possible, sur la base de données limitées et de modèles murins [1]. Les fluoroquinolones sont abordées dans la section ci-dessous.

Enfants. Le consensus de VASCERN et de l'AEPC propose de débuter le traitement lorsque le score Z de la racine aortique est de 2 ou plus (et il peut être envisagé dès une taille normale en cas de phénotype particulièrement agressif ou d'antécédents familiaux de dissection précoce) [9]. L'association est courante en cas de dilatation modérée (racine ≥40 mm ou Z ≥5) ou de croissance rapide (plus de 5 mm par an avec une augmentation du score Z de 1 par an) [9]. Chez les adolescentes, les ARA II sont relativement contre-indiqués en l'absence de contraception sûre [9].

Fluoroquinolones

Dans une étude de registre suédoise portant sur 360 088 épisodes de traitement par fluoroquinolone (78 % de ciprofloxacine) et des épisodes appariés par amoxicilline, l'incidence d'anévrisme ou de dissection aortique (hospitalisation, consultation aux urgences ou décès) dans les 60 jours était respectivement de 1,2 et 0,7 pour 1 000 personnes-années (hazard ratio 1,66 ; intervalle de confiance à 95 % de 1,12 à 2,46), soit 82 cas supplémentaires par million d'épisodes de traitement [26]. L'association était portée par les anévrismes (hazard ratio 1,90) plutôt que par les dissections (0,93 ; non significatif) [26]. Une méta-analyse de sept études observationnelles a donné des odds ratios de 2,26 par rapport à l'absence de traitement et de 1,56 par rapport aux antibiotiques bêtalactamines, mais le niveau de preuve était très faible [27]. Les études portent sur la population générale et ne présentent pas de données séparées pour la maladie aortique héréditaire. Ces patients ayant déjà un risque de base élevé, il est raisonnable par précaution de choisir un autre antibiotique lorsqu'une alternative existe.

Chirurgie

Le remplacement prophylactique de la racine aortique et de l'aorte ascendante prévient la dissection de type A et améliore la survie dans le syndrome de Marfan [1]. L'ensemble de l'aorte ascendante est remplacé en même temps que la racine, car une dissection de l'aorte ascendante distale peut survenir après un remplacement isolé de la racine [1]. Le risque opératoire est faible pour la chirurgie programmée dans des centres expérimentés, inférieur à 1 % selon le consensus pour l'enfant [9].

Figure 10. Seuils d'intervention pour l'aorte dans la maladie aortique thoracique héréditaire [1]. Les signes à haut risque dans le syndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1 et TGFBR2) sont notamment certains variants, TGFBR2 chez les femmes de petite taille, des signes extra-aortiques marqués, une dissection dans la famille et une croissance de plus de 0,3 cm par an. Les seuils concernent la racine et l'aorte ascendante sauf indication contraire, et pour les personnes dont la taille s'écarte nettement de la moyenne, le diamètre peut être indexé. Dans le syndrome de Loeys-Dietz avec TGFB2 et TGFB3 ainsi que dans la nsHTAD, le seuil est aussi influencé par les antécédents familiaux, l'âge et la vitesse de croissance.

Les facteurs de risque qui justifient une opération plus précoce dans le syndrome de Marfan sont une croissance rapide (0,3 cm ou plus par an), des antécédents familiaux de dissection, une insuffisance valvulaire marquée et un projet de grossesse [1]. Environ 20 % des patients ont été opérés avec une racine aortique inférieure à 5,0 cm [1]. Une croissance rapide est définie, dans la maladie aortique héréditaire et la valve bicuspide, comme 0,3 cm ou plus en un an, tandis que 0,5 cm en un an ou 0,3 cm par an deux années de suite s'applique aux anévrismes sporadiques [1]. Chez les personnes beaucoup plus petites ou plus grandes que la moyenne, le diamètre peut être indexé sur la surface corporelle ou la taille [1].

Figure 11. Diamètre de la racine aortique dans le syndrome de Marfan, grossesse et chirurgie. Synthèse schématique de l'ACC/AHA 2022 [1].

Deux techniques principales sont utilisées. Dans le remplacement de la racine avec conservation de la valve (opération de David, réimplantation de la propre valve aortique dans une prothèse), le patient peut éviter l'anticoagulation à vie, et la technique est préférée si la valve peut être conservée ; dans l'opération de Bentall, un tube composite avec prothèse valvulaire, généralement mécanique, est implanté [1,9]. La réimplantation est préférée au remodelage (Yacoub) car ce dernier entraîne davantage de réinterventions pour insuffisance aortique [9]. Le soutien externe personnalisé de la racine aortique (PEARS) présente une faible mortalité chez l'adulte mais manque de données à long terme chez l'enfant [9]. Après remplacement de la racine, un risque persiste de pseudo-anévrisme, d'infection de la prothèse, d'anévrisme de l'aorte distale et de dissection en aval de la prothèse [1], ce qui justifie la poursuite de l'imagerie décrite ci-dessus.

Grossesse

La grossesse est un facteur de risque de dissection aortique dans la maladie aortique héréditaire. La dissection peut survenir pendant toute la grossesse et jusqu'à douze semaines après l'accouchement, le plus souvent au troisième trimestre ou en post-partum [1]. La dissection de type A est liée à la dilatation aortique, mais le type B peut survenir sans dilatation et représente 20 à 40 % des dissections liées à la grossesse dans le syndrome de Marfan, même après un remplacement antérieur de la racine [1]. Dans le syndrome de Marfan, le risque est d'environ 1 % si la racine aortique mesure moins de 4,0 cm et nettement plus élevé au-delà de 4,5 cm ; la classe OMS modifiée est III à 4,0 à 4,5 cm et IV au-delà de 4,5 cm [1].

Figure 12. Grossesse dans la maladie aortique héréditaire [1].

Le labétalol est proposé comme bêtabloquant de première intention en cas d'hypertension pendant la grossesse, et les IEC et les ARA II sont contre-indiqués en raison de leur tératogénicité [1]. Les inhibiteurs calciques sont évités dans la mesure du possible dans le syndrome de Marfan [1]. Les bêtabloquants peuvent influencer la croissance fœtale, mais dans le registre ROPAC, les poids de naissance ne différaient pas significativement entre les femmes traitées et non traitées [1]. Le traitement est poursuivi au moins quelques semaines après l'accouchement, car une dissection peut survenir en post-partum [1]. Une information sur les symptômes de dissection doit être donnée à la patiente comme au personnel soignant [1]. Voir aussi cardiopathie et grossesse.

Activité physique et mode de vie

L'ACC/AHA recommande que les patients atteints d'une maladie aortique significative reçoivent une éducation et des conseils pour éviter l'entraînement isométrique intense (soulever de lourdes charges ou activités avec manœuvre de Valsalva), l'effort maximal soudain et les sports de contact (classe 1, C-EO) [1]. Soulever de lourdes charges avec manœuvre de Valsalva peut donner une pression systolique supérieure à 300 mmHg [1]. Lorsque la tension artérielle est bien contrôlée, il est raisonnable d'encourager 30 à 60 minutes d'activité aérobie légère à modérée au moins 3 à 4 jours par semaine (classe 2a, C-LD) [1]. L'anxiété, la dépression et le stress post-traumatique doivent en outre être recherchés (classe 2a, C-LD) [1]. Après une chirurgie aortique, une réadaptation cardiaque est recommandée (classe 1, C-EO) [1].

Pour les enfants atteints du syndrome de Marfan, le consensus propose de ne pas recommander le sport de compétition, à l'exception des sports d'adresse de faible intensité comme le bowling, le curling et le golf ; les enfants jusqu'à dix ans peuvent pratiquer tous les sports à un niveau récréatif, tandis que les enfants de plus de dix ans devraient s'abstenir des sports de force ; avec un score Z inférieur à 3, les sports d'adresse, mixtes ou d'endurance peuvent être envisagés à un niveau récréatif, et avec un score Z de 3 ou plus ou un diamètre de 40 mm ou plus à intensité modérée (pouvoir tenir une conversation pendant l'activité) [9]. Les recommandations reposent sur un consensus d'experts plutôt que sur des études. L'arrêt du tabac et le contrôle de la tension artérielle doivent être soulignés, car les auteurs de la plus grande comparaison d'événements artériels en tirent cette conclusion [20].

Prise en charge pratique en soins primaires

Suspicion. Penser à une maladie aortique héréditaire devant l'association d'une morphologie longiligne avec des extrémités longues, d'un thorax en entonnoir ou en carène, d'une scoliose, d'un pied plat, d'une myopie sévère ou d'une luxation du cristallin, d'un pneumothorax spontané et d'un souffle cardiaque. Rechercher des apparentés ayant un anévrisme ou une dissection, une chirurgie cardiaque ou une mort subite à un jeune âge. Une racine aortique ou une aorte ascendante de plus de 4,0 cm chez une femme en âge de procréer est inhabituelle et doit conduire à une investigation à la recherche d'une aortopathie génétique [1]. Adresser au cardiologue et au généticien clinique.

Diagnostic connu. Vérifier la tension artérielle et la fréquence cardiaque, l'observance des bêtabloquants et des ARA II, que l'imagerie annuelle ou prévue selon le calendrier est réalisée, que les femmes en âge de procréer disposent d'une contraception sûre si elles reçoivent un ARA II, et que l'antibiotique est choisi en tenant compte du risque lié aux fluoroquinolones. Rappeler d'éviter de soulever de lourdes charges et les sports de contact. Un examen ophtalmologique au moment du diagnostic est nécessaire pour déterminer l'état du cristallin et les complications oculaires [4].

En urgence. Les patients atteints d'une maladie aortique héréditaire connue et présentant une douleur intense d'apparition brutale dans le thorax, le dos ou l'abdomen, des déficits neurologiques ou une syncope doivent être explorés immédiatement par angio-TDM. Il en va de même pour les femmes enceintes et les femmes dans les douze semaines suivant l'accouchement [1].

Quand adresser

• Toute personne avec un syndrome de Marfan, un syndrome de Loeys-Dietz, un SEDv ou une maladie aortique thoracique familiale suspecté ou confirmé : cardiologue spécialisé en pathologie aortique, génétique clinique et, si nécessaire, ophtalmologue.
• Racine aortique ou aorte ascendante plus large que prévu à l'échocardiographie chez une personne jeune sans cause connue, en particulier plus de 4,0 cm chez une femme en âge de procréer [1].
• Approche d'un diamètre de 4,5 cm, croissance rapide (0,3 cm ou plus en un an), régurgitation aortique significative ou projet de grossesse : adressage à une équipe aortique multidisciplinaire pour décision chirurgicale.
• Grossesse planifiée en cas de maladie aortique héréditaire : évaluation préconceptionnelle avec ETT, IRM, conseil génétique et décision sur une chirurgie avant la grossesse.
• SEDv : centre spécialisé pour le suivi, le traitement par célioprolol et le conseil ; éviter les gestes invasifs programmés.

Questions fréquentes

Comment pose-t-on le diagnostic de syndrome de Marfan ?

Avec les critères de Gand révisés. Sans antécédents familiaux, une dilatation de la racine aortique (Z ≥2) associée à une ectopie du cristallin, à un variant pathogène de FBN1 ou à un score systémique ≥7 suffit, de même qu'une ectopie du cristallin associée à un variant de FBN1 connu pour donner une dilatation aortique. Avec des antécédents familiaux, une ectopie du cristallin, un score systémique ≥7 ou une dilatation de la racine aortique suffit [3]. Un panel de gènes permet d'exclure Loeys-Dietz et d'autres causes [1,4].

Toute personne atteinte du syndrome de Marfan doit-elle prendre à la fois un bêtabloquant et un ARA II ?

L'ACC/AHA estime que soit un bêtabloquant, soit un ARA II à la dose maximale tolérée est recommandé, tandis que les deux ensemble sont raisonnables [1]. La méta-analyse sur données individuelles suggère que les effets sont additifs [15], mais aucune étude ne montre que l'association réduit la dissection ou le décès.

À quelle taille opère-t-on la racine aortique dans le syndrome de Marfan ?

La chirurgie est recommandée à partir de 5,0 cm, et à partir de 4,5 cm elle est raisonnable en présence de facteurs de risque tels qu'une croissance rapide, des antécédents familiaux de dissection, une insuffisance valvulaire marquée ou un projet de grossesse [1]. Dans le syndrome de Loeys-Dietz, le seuil est fixé individuellement et souvent plus bas [1].

Les personnes atteintes du syndrome de Marfan peuvent-elles faire du sport ?

Oui, une activité aérobie légère à modérée est recommandée si la tension artérielle est bien contrôlée. Il faut éviter de soulever de lourdes charges, la manœuvre de Valsalva, l'effort maximal soudain et les sports de contact [1].

Une femme atteinte du syndrome de Marfan peut-elle être enceinte ?

Souvent oui, mais une planification avant la conception est nécessaire. Avec une racine aortique inférieure à 4,0 cm, le risque de dissection est faible, entre 4,0 et 4,5 cm une décision partagée est requise, et au-delà de 4,5 cm une chirurgie avant la grossesse est recommandée. Les bêtabloquants sont poursuivis, les ARA II sont arrêtés avant la conception, et une dissection de type B peut survenir même sans dilatation [1].

Faut-il examiner les apparentés ?

Oui. En cas de variant pathogène connu, un dépistage en cascade et une échocardiographie sont proposés aux porteurs. Si aucun variant n'est identifié, les apparentés au premier degré sont dépistés par imagerie [1].

Sources

1. Isselbacher EM et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022. PMID: 36322642
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Loeys BL et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010. PMID: 20591885
4. Milewicz DM et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021. PMID: 34475413
5. Pollock L et al. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management. Curr Rheumatol Rep 2021. PMID: 34825999
6. Groth KA et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol 2017. PMID: 27550511
7. Groth KA et al. Causes of Mortality in the Marfan Syndrome (from a Nationwide Register Study). Am J Cardiol 2018. PMID: 30149886
8. Silverman DI et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995. PMID: 7810492
9. Muiño-Mosquera L et al. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J 2024. PMID: 39250726
10. Groenink M et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013. PMID: 23999449
11. van Andel MM et al. Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial. Eur Heart J 2020. PMID: 32548624
12. Lacro RV et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014. PMID: 25405392
13. Forteza A et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2016. PMID: 26518245
14. Teixido-Tura G et al. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30261963
15. Pitcher A et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2022. PMID: 36049495
16. Pavasini R et al. Drug-based cardiovascular prevention in patients with Marfan Syndrome: a systematic review. Minerva Cardiol Angiol 2023. PMID: 36939732
17. Loeys BL et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006. PMID: 16928994
18. Renard M et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30071989
19. Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. Am J Hum Genet 2009. PMID: 19409525
20. Calderon-Martinez E et al. Differences in Arterial Events in Vascular Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz, and Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40533124
21. Pepin M et al. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000. PMID: 10706896
22. Pepin MG et al. Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular Ehlers-Danlos syndrome (EDS type IV). Genet Med 2014. PMID: 24922459
23. Ong KT et al. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010. PMID: 20825986
24. Baderkhan H et al. Celiprolol Treatment in Patients with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33223285
25. Jeunemaitre X et al. Efficacy of Irbesartan in Celiprolol-Treated Patients With Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Circulation 2025. PMID: 39906986
26. Pasternak B et al. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018. PMID: 29519881
27. Vouga Ribeiro N et al. Fluoroquinolones Are Associated With Increased Risk of Aortic Aneurysm or Dissection: Systematic Review and Meta-analysis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2021. PMID: 33181305