Dépistage familial et génétique des maladies cardiovasculaires précoces

Définition et champ d’application

Le dépistage familial et génétique en médecine cardiovasculaire consiste en l’évaluation systématique des apparentés et des autres personnes susceptibles de porter une prédisposition héréditaire aux maladies cardiovasculaires. Il associe une anamnèse familiale structurée, une évaluation clinique, des explorations cardiaques, un conseil génétique et, lorsque cela est indiqué, une analyse moléculaire.

Cette approche est particulièrement pertinente dans les cardiomyopathies, les canalopathies, les aortopathies héréditaires, certaines cardiopathies congénitales, l’hypertension artérielle pulmonaire et les maladies thromboemboliques. La plupart des affections cardiovasculaires héréditaires reconnues se transmettent selon un mode autosomique dominant, selon lequel une personne hétérozygote atteinte présente un risque de 50 % de transmettre le variant concerné à chacun de ses enfants. Toutefois, les autres modes de transmission, les variants de novo, la pénétrance incomplète et la variabilité de l’expression phénotypique compliquent la prédiction du risque.

Le regroupement familial des cas peut également refléter des facteurs environnementaux ou comportementaux partagés plutôt qu’une maladie monogénique. Cette distinction est importante dans la maladie coronaire précoce, l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 et l’hyperlipidémie, qui sont habituellement des affections polygéniques, bien que les antécédents familiaux restent utiles en pratique clinique pour estimer le risque.

Physiopathologie et principes génétiques

Pénétrance et variabilité de l’expression

Un variant pathogène n’entraîne pas nécessairement une maladie clinique. La pénétrance est incomplète et dépend de l’âge, et la gravité ainsi que les manifestations de la maladie peuvent différer considérablement d’un porteur à l’autre. Par conséquent, un examen clinique ou une exploration cardiaque normaux à un moment donné n’excluent pas de manière fiable la survenue ultérieure de la maladie chez un apparenté à risque.

Dans les cardiomyopathies héréditaires, l’expression phénotypique suit généralement une courbe sigmoïde au cours de la vie. Elle est relativement rare au cours de la première décennie, augmente progressivement à l’âge adulte puis sa progression devient moins marquée aux âges avancés, bien que le diagnostic puisse encore être posé après 65 ans. La pénétrance globale dans les familles atteintes de cardiomyopathie peut atteindre 70–90 % à l’âge de 70 ans. Dans la cardiomyopathie hypertrophique (CMH), l’expression peut survenir plus rapidement pendant l’enfance et au début de l’âge adulte ; le sexe masculin, des anomalies électrocardiographiques discrètes et certains gènes peuvent prédire une expression plus précoce de la maladie. Dans de nombreuses cardiomyopathies, les femmes développent la maladie plus tard que les hommes, avec un décalage d’environ 10 ans dans certaines études.

Modes de transmission

La transmission autosomique dominante prédomine dans de nombreuses cardiomyopathies et canalopathies. Néanmoins, une maladie apparemment sporadique peut résulter :

• D’une pénétrance incomplète d’un variant hérité d’un parent.

• D’un variant de novo.

• Plus rarement, d’une transmission autosomique récessive.

• De mécanismes liés à l’X ou d’autres mécanismes non autosomiques dominants.

• D’une architecture génétique complexe ou multifactorielle.

Le mode de transmission influence l’étendue et la durée appropriées de la surveillance familiale. Par exemple, les porteurs hétérozygotes d’une cardiomyopathie clairement récessive peuvent ne pas nécessiter le même suivi que les personnes à risque dans une famille présentant une maladie autosomique dominante, tandis que les porteurs hétérozygotes d’une affection liée à l’X peuvent développer un phénotype plus tardivement et nécessiter une évaluation différée ou individualisée.

Architecture génétique spécifique de la maladie

La CMH est principalement associée à des variants touchant les protéines sarcomériques, notamment MYH7 et MYBPC3. Environ 40–60 % des patients testés présentent un variant unique identifié comme cause de la maladie, bien que le rendement varie selon les cohortes. Un variant causal est plus susceptible d’être identifié chez un patient jeune présentant des antécédents familiaux nets et moins susceptible de l’être chez un patient plus âgé présentant des caractéristiques non classiques.

La cardiomyopathie dilatée (CMD) possède une base génétique beaucoup plus diverse. Des variants pathogènes ou probablement pathogènes dans des gènes pertinents de la CMD ont été identifiés dans environ 22 % des cas dans une vaste étude, tandis que des variants de signification incertaine ont été retrouvés dans 44 % des cas supplémentaires. Les variants tronquants de TTN figurent parmi les anomalies génétiques reconnues les plus fréquentes et représentent environ 10–20 % des cas, selon la population étudiée. D’autres gènes peuvent contribuer à des proportions beaucoup plus faibles de cas.

Certaines maladies génétiques simulent un phénotype conventionnel de cardiomyopathie. Ces « génocopies » sont importantes en pratique clinique, car elles peuvent différer quant au risque de transmission, au pronostic et au traitement. Dans la CMH, moins de 5 % des adultes et jusqu’à 25 % des enfants peuvent présenter un variant causal dans un gène associé à un phénocopie. La CMH de l’enfant possède un spectre étiologique plus large, comprenant les erreurs innées du métabolisme, les syndromes malformatifs et les maladies neuromusculaires ; la maladie sarcomérique reste la cause la plus fréquente en dehors de la période néonatale.

Présentation clinique et symptômes

Les apparentés de patients atteints d’une maladie cardiovasculaire héréditaire peuvent être :

• Cliniquement atteints et symptomatiques.

• Cliniquement atteints mais asymptomatiques.

• Génétiquement atteints sans phénotype établi.

• Temporairement dépourvus de phénotype, mais restant à risque en raison de la pénétrance liée à l’âge.

• Réellement indemnes et non génétiquement prédisposés.

Cardiomyopathies

La CMD comporte souvent une phase cliniquement silencieuse prolongée. La première manifestation patente peut être une insuffisance cardiaque symptomatique, une arythmie ou un événement embolique. Une maladie cliniquement détectable peut également être découverte fortuitement lors d’une évaluation systématique ou préprocédurale, souvent après que de discrètes anomalies ECG ont conduit à réaliser une échocardiographie.

La CMH peut rester cliniquement silencieuse jusqu’à l’adolescence ou l’âge adulte, et des symptômes ou des signes peuvent apparaître au début ou au milieu de l’âge adulte, voire plus tard. Sa pertinence clinique dans le dépistage familial tient à la possibilité d’une présentation retardée et de complications graves, notamment la mort subite et l’insuffisance cardiaque symptomatique.

La cardiomyopathie arythmogène peut être identifiée avant l’apparition des symptômes grâce à l’évaluation familiale et au test génétique. Le dépistage familial peut également contribuer à la stratification du risque rythmique.

Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce

La maladie cardiovasculaire précoce désigne généralement une maladie clinique survenant avant l’âge de 65 ans chez la femme ou avant l’âge de 55 ans chez l’homme. Des antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce sont associés à une augmentation du risque chez la descendance et sont utilisés comme facteur aggravant du risque lors de l’évaluation de l’indication d’un traitement préventif chez les adultes présentant un risque limite ou intermédiaire.

Évaluation et examen clinique

Antécédents familiaux

Les antécédents familiaux multigénérationnels constituent le fondement de l’évaluation. Ils doivent idéalement être consignés sous forme d’arbre généalogique et inclure :

• La structure de la famille.

• Les diagnostics cardiovasculaires.

• Les morts subites.

• L’insuffisance cardiaque.

• Les arythmies.

• Les événements emboliques.

• L’âge de début de la maladie.

• L’âge et la cause du décès.

• Les personnes ayant bénéficié d’explorations cardiaques ou d’un test génétique.

• Les facteurs ethniques ou géographiques lorsqu’ils sont pertinents pour l’interprétation.

Il est recommandé de recueillir des antécédents familiaux couvrant au moins trois générations lors de l’évaluation d’une cardiomyopathie génétique. Cette démarche permet de déterminer si la maladie est familiale, de suggérer le mode de transmission probable et d’identifier les apparentés nécessitant une évaluation.

La présence d’un seul individu atteint n’exclut pas une cause génétique. Une CMH sporadique peut s’expliquer par une pénétrance incomplète ou un variant de novo, et une CMD sporadique peut également reposer sur une cause génétique sous-jacente.

Évaluation clinique

Tous les apparentés du premier degré de patients atteints de cardiomyopathie doivent se voir proposer un dépistage clinique comprenant un ECG et une imagerie cardiaque, par échocardiographie et/ou imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire (CMR). Le programme précis doit être individualisé en fonction :

• De l’âge.

• Du sous-type de cardiomyopathie.

• Des antécédents familiaux.

• Du mode de transmission.

• De l’âge de début de la maladie chez les apparentés atteints.

• De la gravité et des complications observées dans la famille.

• Du génotype et de la pénétrance attendue.

• De la présence d’anomalies lors d’évaluations antérieures.

L’examen clinique fait partie du dépistage clinique, en particulier lorsque le test génétique n’est pas disponible ou n’est pas réalisé.

Stratégie diagnostique

Évaluation initiale du cas index

Le patient atteint ou cas index doit bénéficier d’une évaluation clinique complète avant la réalisation des tests familiaux. Le bilan diagnostique doit établir le phénotype, rechercher des éléments secondaires et déterminer si la présentation est compatible avec une maladie monogénique.

Dans la CMH, le test génétique diagnostique est particulièrement informatif lorsque le phénotype est caractéristique, que le patient est jeune ou qu’il existe de forts antécédents familiaux. Chez l’enfant, une évaluation approfondie est particulièrement importante, car le diagnostic différentiel phénotypique est plus large et comprend les maladies métaboliques, malformatives et neuromusculaires.

Dépistage clinique des apparentés

Le dépistage clinique repose principalement sur :

• L’examen clinique.

• L’ECG à 12 dérivations.

• L’échocardiographie.

• La CMR lorsque cela est approprié.

• La surveillance Holter ou d’autres explorations complémentaires orientées par l’âge, le génotype et le phénotype familial.

Une évaluation normale réalisée à un moment donné a une valeur d’exclusion limitée dans une maladie à pénétrance liée à l’âge. Les apparentés initialement dépourvus de phénotype peuvent donc nécessiter une surveillance longitudinale.

Tests génétiques

Les tests génétiques doivent être réalisés dans un cadre multidisciplinaire disposant d’une expertise en :

• Conseil génétique.

• Méthodes de test.

• Interprétation des variants de séquence.

• Application clinique des résultats.

• Conseil pré- et post-test.

Les tests de première intention doivent cibler les gènes dont l’association avec le phénotype présenté repose sur des données solides. Si aucune cause n’est identifiée mais que la suspicion d’une maladie monogénique reste élevée, un séquençage ou une analyse plus étendue peut être envisagé selon la structure familiale et le contexte clinique.

Le test génétique chez une personne atteinte peut apporter un bénéfice direct en :

• Étayant ou confirmant le diagnostic.

• Contribuant à l’évaluation pronostique.

• Influençant le choix du traitement.

• Clarifiant les options reproductives.

• Identifiant les apparentés nécessitant une surveillance.

• Évitant un dépistage à vie inutile chez les apparentés qui ne sont pas porteurs du variant familial.

Un test peut rester utile même s’il est peu probable qu’il modifie la prise en charge du cas index, car un diagnostic moléculaire peut modifier considérablement l’évaluation des apparentés.

Interprétation des variants

La classification du variant détermine si un test en cascade peut être proposé. Si un variant pathogène ou probablement pathogène est identifié chez la personne atteinte, les apparentés peuvent bénéficier d’un test ciblé sur ce variant spécifique.

Un variant de signification incertaine ne doit pas être utilisé pour un test prédictif chez des apparentés sains. Une analyse de ségrégation peut néanmoins être réalisée chez certains apparentés atteints ou chez les parents afin de contribuer à déterminer si le variant incertain est pathogène. Les membres de la famille doivent être informés que ce test vise à clarifier l’interprétation du variant plutôt qu’à établir un diagnostic.

La classification des variants doit être réévaluée périodiquement, car les modifications de l’interprétation peuvent changer les recommandations de dépistage familial.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Les principales explorations sont l’évaluation clinique, l’ECG et l’imagerie cardiaque, complétés par une surveillance Holter ou d’autres examens lorsqu’ils sont indiqués.

Prise en charge des apparentés à risque génétique

Apparentés génotype positif, phénotype positif

Les apparentés porteurs du variant familial pathogène et présentant un phénotype clinique doivent bénéficier d’une prise en charge fondée sur le phénotype. Le traitement doit être fondé sur le phénotype exprimé.

Ces personnes doivent faire l’objet d’une évaluation clinique continue, comprenant généralement un ECG, une imagerie multimodale et des examens complémentaires orientés par leur âge, leur génotype et le phénotype familial. Elles doivent également recevoir un conseil concernant la possibilité de transmettre le variant à leur descendance.

Apparentés génotype positif, phénotype négatif

Un porteur d’un variant familial pathogène reste à risque, car la pénétrance ainsi que le moment et la gravité de l’expression ne peuvent être prédits de manière fiable. Une évaluation actuelle normale ne dispense donc pas d’une surveillance.

Le suivi séquentiel doit habituellement comprendre un ECG et une imagerie cardiaque. Des examens complémentaires, tels qu’une surveillance Holter, doivent être sélectionnés en fonction de l’âge, du phénotype familial et du génotype. Dans les familles porteuses de variants pathogènes ou probablement pathogènes associés à une cardiomyopathie, la surveillance s’étend de l’enfance au grand âge.

Apparentés génotype négatif

Un apparenté qui ne porte pas le variant familial pathogène établi et qui ne présente aucun phénotype clinique peut généralement être rassuré : ni lui ni ses enfants ne présentent un risque accru de développer la cardiomyopathie familiale. Ces personnes peuvent habituellement sortir du dépistage longitudinal systématique, avec la recommandation de demander une nouvelle évaluation en cas d’apparition de symptômes ou de nouvelles informations pertinentes dans la famille.

Cette réassurance ne s’applique que lorsque le variant familial a été établi avec un degré de certitude suffisant et que l’apparenté a bénéficié d’un test ciblé approprié. Elle ne s’applique pas lorsque le cas index ne présente qu’un variant de signification incertaine ou lorsqu’aucun variant causal n’a été identifié.

Apparentés de familles génotype négatif ou non testées

Lorsque aucun variant pathogène ou probablement pathogène n’a été identifié chez le cas index, ou lorsqu’aucun test génétique n’a été réalisé, le test génétique prédictif n’est pas disponible. L’évaluation clinique séquentielle constitue alors la seule stratégie pour les apparentés à risque.

Le dépistage clinique commence généralement par les apparentés du premier degré et s’étend à d’autres apparentés lorsque de nouveaux diagnostics sont posés. Dans les familles sans variant pathogène connu, les enfants doivent bénéficier d’une surveillance continue en raison de la pénétrance liée à l’âge. La surveillance des adultes doit être déterminée en fonction des antécédents familiaux et des autres facteurs de risque.

Lorsqu’un seul individu atteint est identifié et qu’aucun variant génétique n’est retrouvé, la fréquence et la durée du suivi peuvent être réduites. Si une évaluation complète du cas index et un arbre généalogique familial informatif indiquent que la cardiomyopathie est isolée, l’arrêt de la surveillance périodique peut être envisagé chez les apparentés du premier degré âgés de 50 ans ou plus dont les explorations cardiaques sont restées constamment normales.

Calendriers de dépistage

Aucun intervalle unique ne s’applique à toutes les familles. Les calendriers suivants synthétisent les intervalles de dépistage dans les familles atteintes de cardiomyopathie.

Le dépistage peut commencer plus tôt que ne le prévoient les calendriers habituels en cas d’antécédents de CMH à début précoce, notamment de complications familiales particulièrement graves ou d’inquiétude parentale importante. Dans la CMH familiale, l’évaluation des enfants peut commencer dès le diagnostic du cas index et doit généralement débuter au plus tard à la puberté, bien qu’une évaluation plus précoce soit appropriée dans les situations à risque élevé.

Conseil en matière de reproduction

La confirmation d’un variant familial pathogène a des implications pour la planification reproductive. Les options comprennent :

• Le diagnostic prénatal au cours d’une grossesse en cours par amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales.

• Le diagnostic génétique préimplantatoire après fécondation in vitro, avec implantation d’embryons dépourvus du variant familial pathogène.

Un conseil génétique préconceptionnel doit être réalisé dans un centre spécialisé de cardiogénétique ou au sein d’un réseau multidisciplinaire dûment coordonné. Le conseil doit aborder le risque de transmission, la variabilité de l’expression, les limites de la prédiction ainsi que les implications médicales et psychologiques du test.

Conseil génétique et considérations pratiques

Un conseil génétique est nécessaire avant et après le test. Il doit expliquer :

• La possibilité d’un résultat positif, négatif ou incertain.

• La distinction entre un variant pathogène et un variant de signification incertaine.

• Les limites liées à la pénétrance incomplète.

• L’impossibilité de prédire de manière fiable le moment d’apparition de la maladie ou sa gravité.

• Les implications pour les enfants et les autres apparentés.

• L’effet des résultats sur la surveillance.

• Les options reproductives.

• Les conséquences psychologiques potentielles.

Le test doit être proposé selon une démarche tenant compte de la charge que représente une surveillance prolongée. Un diagnostic familial définitif peut éviter aux apparentés génotype négatif et à leurs enfants un dépistage longitudinal inutile, tandis qu’un risque génétique non résolu impose la poursuite d’une évaluation clinique.

Le dépistage de population à grande échelle des gènes associés aux cardiomyopathies et l’analyse opportuniste de gènes cardiaques identifiés lors d’un test réalisé pour une autre indication ne reposent actuellement pas sur des données suffisantes pour établir un rapport bénéfice-risque favorable. Ces approches doivent donc être limitées aux contextes de recherche, sauf si le contexte clinique et les recommandations locales justifient une autre conduite.

Dépistage familial dans les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses précoces

Les antécédents familiaux constituent un élément systématique de l’évaluation cardiovasculaire préventive. Des antécédents maternels ou paternels de maladie cardiovasculaire sont associés à une augmentation approximative de 1,5 à 2 fois du risque chez la descendance, le risque étant particulièrement élevé lorsque la maladie est survenue chez la mère avant l’âge de 50 ans ou chez le père avant l’âge de 55 ans.

Les antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce constituent un facteur aggravant du risque pouvant appuyer l’instauration ou l’intensification d’un traitement par statine chez les adultes présentant un risque estimé limite ou intermédiaire. Les recommandations internationales considèrent également la présence dans la famille d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce ou d’une dyslipidémie génétique comme une indication à évaluer les lipides et les autres facteurs de risque, ainsi que comme une indication relative au dosage de la lipoprotéine(a).

Les variants monogéniques de risque peuvent entraîner une maladie sévère selon des modes mendéliens classiques. En pratique cardiovasculaire, les exemples pertinents comprennent les variants de LDLR, APOB et PCSK9 responsables d’une hypercholestérolémie familiale. Le dépistage en cascade dans les familles atteintes constitue un élément important de l’évaluation.

Les scores de risque polygénique agrègent les effets de nombreux variants fréquents. Ils ont été associés à une maladie infraclinique et à des événements coronaires, avec une augmentation approximative de 1,5 fois du risque par augmentation d’un écart-type du score. Toutefois, leur valeur prédictive additionnelle au-delà des facteurs de risque usuels est généralement marginale, leur applicabilité est limitée par la représentation des différentes ascendances et leur rapport coût-efficacité reste incertain. Leur rôle dans la prévention primaire courante demeure donc non résolu.

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations sont les suivantes :

• Recueillir des antécédents familiaux détaillés, couvrant de préférence au moins trois générations et documentant les événements pathologiques ainsi que l’âge de début de la maladie ou du décès.

• Proposer un ECG et une imagerie cardiaque à tous les apparentés du premier degré de patients atteints de cardiomyopathie.

• Proposer un test génétique en cascade aux apparentés lorsqu’un variant familial pathogène ou probablement pathogène définitif a été identifié.

• Réaliser les tests génétiques de cardiomyopathie dans un cadre multidisciplinaire disposant d’une expertise appropriée en conseil génétique et en interprétation des variants.

• Utiliser en première intention des tests génétiques ciblés sur le phénotype, avec une analyse plus large lorsque la suspicion clinique reste élevée malgré un test initial non contributif.

• Ne pas utiliser un variant de signification incertaine pour un test prédictif chez des apparentés indemnes.

• Poursuivre la surveillance clinique chez les apparentés dont le risque ne peut être résolu génétiquement.

• Sortir du suivi systématique les apparentés génotype négatif sans phénotype dans les familles présentant un variant causal confirmé, tout en leur recommandant une nouvelle évaluation en cas d’apparition de symptômes ou de nouvelles informations familiales.

• Poursuivre l’évaluation longitudinale des apparentés génotype positif, même s’ils sont actuellement dépourvus de phénotype.

• Individualiser les intervalles de dépistage en fonction de l’âge, du sous-type de maladie, du génotype, des antécédents familiaux, de la pénétrance et des complications.

• Proposer une surveillance continue de l’enfance au grand âge chez les porteurs de variants pathogènes ou probablement pathogènes associés à une cardiomyopathie et chez les apparentés de familles présentant une cardiomyopathie établie.

• Envisager les options de génétique reproductive, notamment le diagnostic prénatal et le diagnostic génétique préimplantatoire, après un conseil approprié.

• Utiliser les antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce comme facteur aggravant du risque lors de l’évaluation préventive et évaluer les lipides ainsi que les autres facteurs de risque pertinents.

• Envisager le dosage de la lipoprotéine(a) en présence, dans la famille, d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse précoce ou d’une dyslipidémie génétique.

• Limiter le dépistage génique large des cardiomyopathies en population générale ou réalisé de manière opportuniste aux contextes de recherche tant que le rapport bénéfice-risque n’est pas suffisamment défini.

Pronostic et suivi

Le dépistage familial vise à identifier la maladie avant la survenue de complications majeures et à permettre la mise en œuvre rapide d’une prise en charge appropriée. Une reconnaissance précoce peut contribuer à réduire les événements défavorables, notamment la mort subite et l’insuffisance cardiaque symptomatique.

Le pronostic ne peut pas être déduit uniquement de la présence ou de l’absence d’un variant familial. Même chez les porteurs, la pénétrance est variable et le moment ainsi que la gravité de l’expression sont difficiles à prévoir. À l’inverse, un phénotype initialement normal n’indique pas nécessairement une absence de maladie pendant toute la vie, sauf s’il a été établi que la personne ne porte pas le variant familial pathogène connu.

Le suivi doit donc être fondé sur le risque et réalisé longitudinalement. Les apparentés génotype positif nécessitent un ECG et une imagerie périodiques, complétés par une surveillance Holter ou d’autres examens lorsqu’ils sont indiqués. Les apparentés de familles chez lesquelles la cause génétique n’est pas résolue nécessitent une évaluation clinique continue, car une évaluation initiale normale ne permet pas d’exclure de manière fiable une maladie ultérieure. À l’inverse, les apparentés génotype négatif d’une famille génotype positif peuvent généralement sortir du suivi systématique, ce qui réduit la charge médicale et psychologique inutile.

Le programme de dépistage doit être réévalué lorsque :

• Un nouveau membre de la famille développe une cardiomyopathie.

• Une mort subite, une arythmie, une insuffisance cardiaque ou un événement embolique survient.

• La classification d’un variant est modifiée.

• De nouvelles informations génétiques deviennent disponibles.

• De nouvelles anomalies apparaissent à l’ECG, à l’imagerie ou lors d’une surveillance ambulatoire.

• Le mode de transmission familial devient plus clair.

Un service de cardiogénétique coordonné est donc essentiel à la prise en charge à long terme, en intégrant les antécédents familiaux, le phénotype, le génotype, le conseil génétique, la surveillance et la planification reproductive tout au long de la vie de la famille.