Critères de Simon Broome pour l'hypercholestérolémie familiale

Contexte clinique

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est une dyslipidémie autosomique dominante dont la prévalence sous forme hétérozygote est d'environ 1/250. En l'absence de traitement, l'élévation du LDL-cholestérol présente dès la naissance conduit à une maladie athéroscléreuse précoce, et la mortalité par coronaropathie est très augmentée, en particulier chez l'adulte jeune [1]. Le diagnostic repose cliniquement sur des combinaisons de valeurs lipidiques, de signes physiques, d'antécédents familiaux et de tests génétiques, le test génétique n'étant ni disponible ni coût-efficace en première ligne pour tous les patients. Les critères de Simon Broome pour l'hypercholestérolémie familiale constituent l'un des systèmes diagnostiques établis, issu de la pratique clinique britannique et toujours l'un des plus utilisés en Europe comme en Amérique du Nord [2, 3].

L'outil sert la décision d'orienter ou non un patient hypercholestérolémique vers un test génétique, un dépistage en cascade des apparentés et un traitement hypolipémiant intensifié. Sans système structuré de critères, la frontière avec l'hypercholestérolémie polygénique devient arbitraire, avec un risque important que l'HF soit soit méconnue, soit surdiagnostiquée.

Application des critères de Simon Broome

Les critères reposent sur deux seuils lipidiques chez l'adulte (≥16 ans) :

$$\text{Cholestérol total} > 7{,}5 \text{ mmol/L} \quad \text{ou} \quad \text{LDL-cholestérol} > 4{,}9 \text{ mmol/L}$$

Si l'un de ces seuils est atteint, le patient est ensuite classé d'après les signes cliniques et les antécédents familiaux :

• HF certaine : seuil lipidique atteint plus xanthomes tendineux chez le patient ou chez un apparenté au premier ou deuxième degré, ou mutation de LDLR, APOB ou PCSK9 confirmée à l'ADN chez le patient ou chez un apparenté.
• HF possible : seuil lipidique atteint plus antécédent familial d'infarctus du myocarde avant 60 ans chez un apparenté au premier degré ou avant 50 ans chez un apparenté au deuxième degré, ou antécédent familial de cholestérol total >7,5 mmol/L chez un apparenté au premier ou deuxième degré.
• Si le seuil lipidique n'est pas atteint, le diagnostic d'HF est improbable selon ces critères.

Pour les enfants de moins de 16 ans, les critères originaux prévoient des seuils lipidiques plus bas (cholestérol total >6,7 mmol/L et LDL-cholestérol >4,0 mmol/L), mais le calculateur utilise les seuils de l'adulte.

La cohorte de dérivation comprenait 526 patients (282 hommes, 244 femmes) âgés de 20 à 74 ans porteurs d'une HF hétérozygote, recrutés dans 11 consultations britanniques de lipidologie et suivis prospectivement au cours des années 1980. Le ratio standardisé de mortalité (SMR) par décès coronaire était de 386 (IC 95 % 210 à 639) par rapport à la population d'Angleterre et du pays de Galles, et le plus élevé dans la tranche d'âge de 20 à 39 ans (SMR 9686) [1]. La cohorte concernait des patients porteurs d'une HF cliniquement manifeste et reflète donc une population déjà adressée en soins spécialisés, et non une population générale non dépistée.

Interprétation en pratique

Un patient classé en HF certaine ne doit pas attendre le résultat génétique avant l'intensification du traitement hypolipémiant. Les xanthomes tendineux sont un signe pathognomonique qui plaide fortement en faveur d'une HF, et leur présence a la valeur prédictive la plus élevée pour une mutation sous-jacente [4].

Validation et performance

Dans une étude comparative australienne portant sur 885 patients adressés en consultation de lipidologie pour test génétique, une mutation pathogène causale d'HF a été identifiée chez 30 %. Les critères de Simon Broome pour l'HF certaine avaient un odds ratio de 11,7 pour prédire une mutation, comparable au Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (OR 9,4) et à MEDPED (OR 10,5), mais un indice de Youden plus faible (0,274) que le DLCN (0,487) et MEDPED (0,457). L'AUC était significativement plus basse pour Simon Broome que pour le DLCN et MEDPED [4]. Cela signifie que Simon Broome a, dans une population adressée en soins spécialisés, une capacité de discrimination inférieure aux systèmes concurrents, en raison surtout d'une spécificité plus basse.

Dans une étude de validation britannique en soins primaires portant sur 260 participants avec le test génétique comme standard de référence, les critères de Simon Broome avaient un taux de détection de 11,3 % (IC 95 % 6,0 à 20,0) et une spécificité de 70,9 % (IC 95 % 64,8 à 76,5), mais une sensibilité supérieure (56,3 %, IC 95 % 29,9 à 80,2) à celle du DLCN (37,5 %). Le seuil plus bas de Simon Broome fait que l'outil capte davantage de cas, au prix d'un plus grand nombre de faux positifs [5].

Une analyse rétrospective à grande échelle menée aux États-Unis a appliqué les critères lipidiques de Simon Broome à 121 millions de bilans lipidiques provenant de 58,4 millions de patients. Parmi eux, 3,2 % étaient classés en HF possible sur les seuls seuils lipidiques, mais 0,02 % seulement de ces patients avaient bénéficié d'un test génétique [3]. L'étude montre qu'un dépistage lipidique selon Simon Broome peut être intégré au laboratoire pour signaler des patients, mais que le rendement clinique du test génétique est faible lorsque seul le seuil lipidique est atteint sans signe clinique complémentaire.

Dans le registre de suivi Simon Broome, qui a réuni 2929 patients avec HF certaine ou possible suivis de 1992 à 2016, la mortalité coronaire est restée élevée malgré le traitement par statine, avec un SMR de 220 (IC 95 % 184 à 261) chez les patients atteints d'HF sévère et de 144 (IC 95 % 98 à 203) en HF non sévère. Après ajustement sur les facteurs de risque traditionnels, le hazard ratio pour la différence entre les groupes n'était plus significatif (HR 1,22, IC 95 % 0,80 à 1,87), ce qui indique que le surrisque résiduel dans l'HF traitée s'explique en grande partie par le tabagisme, l'antécédent de coronaropathie et le LDL-cholestérol non traité [2].

Limites

Les critères sont conçus pour l'adulte porteur d'une HF hétérozygote et ne s'appliquent pas à l'HF homozygote, dont les taux lipidiques et le tableau clinique sont différents. Ils sont en outre destinés à être appliqués à des valeurs lipidiques non traitées ; un traitement par statine déjà en cours peut masquer le seuil lipidique et conduire à un classement erroné en HF improbable. En pratique clinique, les valeurs non traitées sont souvent difficiles à obtenir, en particulier chez les patients déjà repérés en soins primaires et mis sous traitement.

Les xanthomes tendineux sont un critère fort mais apparaissent relativement tard dans l'évolution et font souvent défaut chez les patients jeunes, si bien que la sensibilité pour l'HF certaine est faible aux stades précoces. Les données d'hérédité dépendent de la connaissance qu'a le patient de l'histoire médicale de ses apparentés et peuvent être incomplètes ou erronées, en particulier pour les apparentés au deuxième degré.

Les critères de Simon Broome n'ont pas fait l'objet de grandes études d'évaluation dans le contexte suédois. Dans la pratique suédoise, ce sont souvent les critères DLCN qui sont utilisés en soins spécialisés, tandis que des seuils de cholestérol plus simples peuvent être appliqués en soins primaires pour repérer les patients à adresser. L'accès au test génétique de l'HF varie d'une région de santé à l'autre, et le dépistage en cascade n'y est pas systématisé comme il l'est par exemple aux Pays-Bas ou au Royaume-Uni.

Sources

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991. PMID: 1933004
2. Humphries SE et al. Coronary heart disease mortality in severe vs. non-severe familial hypercholesterolaemia in the Simon Broome Register. Atherosclerosis 2019. PMID: 30458964
3. Fleming JK et al. A strategy to increase identification of patients with Familial Hypercholesterolemia: Application of the Simon Broome lipid criteria in a large-scale retrospective analysis. Am J Prev Cardiol 2025. PMID: 39896055
4. Chan DC et al. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
5. Qureshi N et al. Comparing the performance of the novel FAMCAT algorithms and established case-finding criteria for familial hypercholesterolaemia in primary care. Open Heart 2021. PMID: 34635577