Hypophosphatémie : causes, symptômes et supplémentation en phosphate

Résumé

Chez l'adulte, l'hypophosphatémie est définie par une phosphatémie inférieure à environ 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL) [1, 3]. Gradation : légère 0,65-0,80, modérée 0,32-0,65 et sévère inférieure à 0,32 mmol/L [3, 6]. L'affection touche 2 à 4 % des patients hospitalisés (forme sévère 0,2-0,4 %) et elle est plus fréquente en soins intensifs, lors de la renutrition, en cas d'acidocétose, après une chirurgie hépatique majeure et lors d'une hyperventilation [3, 6, 7, 8]. La plupart des cas ont plusieurs causes simultanées : dans une série de médecine interne, 75,6 % avaient plus d'une cause probable [6], et le transfert vers l'espace intracellulaire est le mécanisme le plus fréquent en réanimation [3].

La concentration plasmatique reflète mal les réserves phosphatées de l'organisme, et les symptômes ne suivent pas nettement la valeur mesurée [3]. Faiblesse musculaire, fatigue des muscles respiratoires, hémolyse, rhabdomyolyse, contractilité cardiaque diminuée, arythmies et encéphalopathie sont décrites surtout dans l'hypophosphatémie sévère [1, 2, 3, 10]. Les données randomisées sur l'effet de la correction font défaut [3].

L'essentiel de la prise en charge :

• Traiter la cause, et prélever les examens étiologiques (calcium, parathormone (PTH), 25-OH-vitamine D, créatinine, phosphate urinaire) avant la supplémentation [1].
• La supplémentation orale suffit le plus souvent en cas de déficit léger à modéré lorsque l'intestin fonctionne : 30-80 mmol de phosphate par jour en trois prises [5], jusqu'à 80-110 mmol selon une revue [3].
• Supplémentation intraveineuse si le phosphate est inférieur à 0,32 mmol/L, en cas de symptômes ou d'intestin inutilisable [1, 3, 5] : glycérophosphate de sodium 20-40 mmol par jour, au maximum 3 mmol par heure [5]. Des études en réanimation ont utilisé 15-45 mmol de phosphate à 7,5-15 mmol par heure [32, 33], mais pour le phosphate de potassium, c'est la teneur en potassium qui détermine le débit (au maximum 10 mmol de potassium par heure pour un produit 1:1 lorsque la kaliémie est supérieure à 2,5 mmol/L) [30].
• Pendant le traitement intraveineux, calcium, potassium, magnésium, créatinine et phosphate sont contrôlés au moins toutes les 6 heures. Les risques sont l'hypocalcémie, l'hyperphosphatémie et l'hyperkaliémie ; le phosphate intraveineux n'est pas administré en cas d'hypocalcémie et doit être évité en cas d'hypercalcémie [1].
• En cas de renutrition, la prévention prime : thiamine, augmentation lente de l'apport énergétique et électrolytes [11, 14].
• La carboxymaltose ferrique a provoqué une hypophosphatémie chez 51-75 % des patients dans des études comparatives, contre 8 % après la dérisomaltose ferrique [21, 22].

Contexte et épidémiologie

Le phosphate dans l'organisme

Environ 85 % du phosphate de l'organisme se trouve dans le squelette sous forme d'hydroxyapatite, et en dehors du squelette, l'essentiel est intracellulaire, où le phosphate entre dans la composition de l'ATP, des phospholipides, des acides nucléiques, de la phosphorylation des protéines de signalisation et du 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG), qui régule la libération d'oxygène par l'hémoglobine [1, 3]. La phosphatémie n'est donc qu'une petite fraction, très variable. Le rein filtre librement le phosphate, et la plus grande partie est réabsorbée dans le tubule proximal par le cotransporteur sodium-phosphate de type II. La parathormone (PTH) et le FGF23 diminuent tous deux cette réabsorption, tandis que la vitamine D active (1,25-dihydroxyvitamine D) augmente l'absorption intestinale [1, 2]. Voir le phosphate comme examen de laboratoire et l'homéostasie du calcium et de la minéralisation osseuse pour le contexte.

L'intervalle de référence de l'adulte se situe à environ 0,80-1,45 mmol/L, et c'est l'intervalle du laboratoire local qui fait foi [3]. Les valeurs normales sont plus élevées pendant la croissance et diminuent progressivement jusqu'au niveau adulte, et le seuil rénal est lui aussi plus élevé chez l'enfant. Comme de nombreux laboratoires n'ont pas d'intervalles adaptés à l'âge, l'hypophosphatémie de l'enfant risque de passer inaperçue [1, 2].

Gradation

Les sources utilisent des seuils différents, ce qu'il faut savoir lorsqu'on compare des études.

Conversion : 1 mmol/L correspond à 3,1 mg/dL. 1 mmol de phosphate correspond à 31 mg de phosphore.

Fréquence

Dans les populations hospitalières générales, une hypophosphatémie modérée a été rapportée chez 2,2-3,1 % des patients et une forme sévère chez 0,2-0,4 %, et environ 45 % des cas hospitaliers d'une étude se trouvaient en unité de soins intensifs [3]. Dans une étude prospective grecque menée dans un service de médecine interne, 4,3 % de 4 095 patients présentaient une hypophosphatémie (inférieure à 0,81 mmol/L) : 71,6 % à l'admission et 28,4 % apparue pendant l'hospitalisation. Presque tous avaient une hypophosphatémie légère (72,2 %) ou modérée (27,3 %). Les causes les plus fréquentes étaient l'alcalose respiratoire, la dénutrition, les médicaments (diurétiques, corticostéroïdes), le diabète et l'hyperparathyroïdie secondaire. Un trouble électrolytique associé était présent chez 64,8 % (hypocalcémie 40,9 %, hyponatrémie 38,6 %, hypomagnésémie 23,9 %, hypokaliémie 22,7 %). La mortalité était de 15,9 %, contre 4,26 % dans l'ensemble de la population hospitalisée [6].

En réanimation, les chiffres sont plus élevés. Dans une cohorte australienne de 2 730 patients, une hypophosphatémie (au plus 0,6 mmol/L) était présente chez 20 %. L'hypophosphatémie était associée à une mortalité plus élevée en unité de soins intensifs et à l'hôpital dans l'analyse brute, mais n'était pas un facteur prédictif indépendant après ajustement (OR 0,86 ; IC à 95 % 0,66-1,10), et les auteurs l'ont interprétée comme un marqueur de la gravité de la maladie [7]. Dans une cohorte multicentrique plus récente de 10 672 patients, 13 % ont développé une hypophosphatémie modérée à sévère liée à l'alimentation dans les 24 heures suivant le début de la nutrition. L'apport calorique, un début dans les 48 heures suivant l'admission et l'insuline le jour même étaient indépendamment liés à l'affection, laquelle était indépendamment liée à la mortalité hospitalière à 30 jours (HR 1,30 ; IC à 95 % 1,08-1,56) [8].

Il existe ici une contradiction dans la littérature que le lecteur doit garder à l'esprit. Imel et Econs rapportent une mortalité multipliée par 2 à 4 en cas d'hypophosphatémie aiguë sévère chez les patients hospitalisés [1], Geerse et al. constatent que le lien de causalité est incertain et que l'hypophosphatémie peut être un marqueur plutôt qu'un médiateur [3], et les données ajustées issues de la réanimation apportent un soutien mitigé [7, 8].

Physiopathologie

Trois mécanismes provoquent l'hypophosphatémie : excrétion rénale accrue, apport ou absorption intestinale diminués, et transfert de l'espace extracellulaire vers l'espace intracellulaire [1, 2]. Dans l'hypophosphatémie sévère, on trouve souvent à la fois des réserves épuisées et un transfert [3].

• Le transfert est le mécanisme le plus fréquent de l'hypophosphatémie aiguë en réanimation [3]. Il peut être métabolique (le glucose et l'insuline augmentent la phosphorylation du glucose dans les cellules, et le phosphate suit), lié à l'équilibre acido-basique (l'alcalose respiratoire élève le pH intracellulaire, augmente la glycolyse et attire le phosphate), hormonal (catécholamines, endogènes comme administrées en tant que médicaments) ou dû à la formation de nouveau tissu (leucémie aiguë à croissance cellulaire rapide, syndrome de l'os affamé (hungry bone syndrome) après parathyroïdectomie, lorsque le squelette capte les minéraux) [1, 3].
• La perte rénale peut être médiée par le fibroblast growth factor 23 (FGF23 : hypophosphatémie liée à l'X, ostéomalacie induite par une tumeur, dysplasie fibreuse, certains produits à base de fer, hypophosphatémie après transplantation rénale) ou indépendante du FGF23 (hyperparathyroïdie, syndrome de Fanconi, médicaments, acidose métabolique, diurèse osmotique, diurétiques) [1, 3].
• Apport ou absorption diminués donnent rarement une hypophosphatémie isolée, car le rein compense en retenant davantage de phosphate. L'affection nécessite donc le plus souvent une dénutrition généralisée, une malabsorption, des antiacides chélateurs du phosphate ou une carence en vitamine D [1, 3].

Les symptômes résultent principalement d'un métabolisme énergétique altéré : l'ATP intracellulaire diminue, et le déficit en 2,3-DPG déplace la courbe de dissociation de l'oxyhémoglobine vers la gauche, de sorte que la libération d'oxygène aux tissus diminue [3]. Les organes à forte demande énergétique (muscle squelettique, muscles respiratoires, myocarde, érythrocytes, leucocytes, système nerveux) sont donc touchés [1, 3].

L'hypophosphatémie et l'hyperventilation peuvent se renforcer mutuellement : l'hyperventilation abaisse le phosphate par l'alcalose respiratoire, et l'hypophosphatémie affaiblit les muscles respiratoires, diminue le transport d'oxygène et peut elle-même provoquer une tachypnée et des difficultés de ventilation [20].

Causes

Le tableau classe les causes selon le mécanisme dominant. La plupart des patients hospitalisés ont plus d'une cause simultanée [6].

Renutrition (refeeding)

Le syndrome de renutrition inappropriée (refeeding syndrome) survient lorsque la nutrition est réintroduite ou augmentée chez un patient dénutri : le phosphate passe dans les cellules pour le métabolisme du glucose, alors que les réserves sont déjà épuisées [1, 3]. L'hypophosphatémie en est la marque, mais le syndrome comprend aussi hypokaliémie, hypomagnésémie et carence en thiamine [1, 13], voir la malnutrition chez l'adulte et le syndrome de Wernicke-Korsakoff. Selon le National Institute for Health and Care Excellence (NICE), les patients sont à risque élevé en cas d'IMC inférieur à 16 kg/m², de perte de poids involontaire de plus de 15 % en 3-6 mois, d'apport quasi nul pendant plus de 10 jours ou de valeurs basses de potassium, de phosphate ou de magnésium avant le début. Deux des critères suivants confèrent également un risque élevé : IMC inférieur à 18,5, perte de poids de plus de 10 %, apport quasi nul pendant plus de 5 jours, mésusage d'alcool ou médicaments tels que l'insuline, les cytostatiques, les antiacides et les diurétiques [11]. Un risque élevé existe donc par exemple chez les patients souffrant de troubles du comportement alimentaire (voir les troubles du comportement alimentaire), de dépendance à l'alcool et d'apports insuffisants prolongés (appréciation personnelle appuyée sur [11]). Un algorithme consensuel pour les patients de service de soins propose un dépistage du risque à l'admission, un démarrage prudent avec augmentation progressive de l'énergie et des liquides, une supplémentation en électrolytes et en vitamines, ainsi qu'une surveillance rapprochée [12].

Chez les patients gravement malades, le phénomène est fréquent. Dans une cohorte rétrospective de patients ventilés de façon prolongée, 36,8 % (124 sur 337) ont développé une hypophosphatémie inférieure à 0,65 mmol/L dans les 72 heures suivant le début de la nutrition, et chez eux, un faible apport calorique (inférieur à 50 % de l'objectif) était associé à une mortalité à 6 mois plus faible (HR ajusté 0,39 ; IC à 95 % 0,16-0,95) [15]. L'étude randomisée de Doig et al. portant sur 339 patients gravement malades ayant développé une renutrition inappropriée dans les 72 heures a comparé une restriction calorique guidée par protocole à la poursuite de la nutrition standard. Le nombre de jours en vie hors réanimation sur 60 jours (critère principal) ne différait pas significativement (44,8 contre 39,9 jours ; différence 4,9 jours ; IC à 95 % -2,3 à 13,6 ; p=0,19), mais davantage de patients étaient en vie au jour 60 avec la restriction calorique (91 contre 78 % ; p=0,002) [14]. Voir aussi le statut électrolytique pour les prélèvements.

Acidocétose diabétique

Dans l'acidocétose diabétique (ACD), le déficit corporel moyen en phosphate est d'environ 1,0 mmol/kg, causé par la diurèse osmotique et par le transfert hors des cellules en cas de carence en insuline, d'hypertonicité et de catabolisme [16, 17]. La phosphatémie à l'arrivée est souvent normale ou élevée et ne reflète pas le déficit [16]. D'autres auteurs décrivent que les patients en ACD sont souvent déjà hypophosphatémiques à l'arrivée du fait des pertes urinaires [3, 16]. Sous insulinothérapie, la valeur chute car le glucose, le potassium et le phosphate entrent dans les cellules [3, 16]. Dans l'acidose métabolique en général, l'acidose augmente l'excrétion rénale de phosphate [3].

L'étude randomisée de Wilson et al. portant sur 44 patients en ACD a comparé l'absence d'apport de phosphate, 15 mmol de phosphate de sodium à l'heure 4 et 15 mmol aux heures 2, 6 et 10. La dose de 15 mmol ne suffisait pas à maintenir le phosphate aux heures 16 et 24, 45 mmol prévenaient l'hypophosphatémie sévère chez tous sauf un, mais le traitement par phosphate n'influençait ni la durée de l'ACD, ni les besoins en insuline, ni les enzymes musculaires, ni la morbidité ni la mortalité [18]. Les documents de consensus internationaux (American Diabetes Association et autres) vont dans le même sens : la supplémentation systématique n'est pas recommandée, tandis que le phosphate peut être envisagé en cas de dysfonction cardiaque, d'anémie, de dépression respiratoire ou de faiblesse musculaire, et alors sous la forme d'environ 20-30 mmol de phosphate de potassium ajoutées au liquide de remplacement (texte de 2024 ; le texte de 2009 indique 20-30 mEq par litre), avec un débit maximal sûr de 4,5 mmol par heure selon le texte de 2009 [16, 17]. Le seuil pour envisager le phosphate est indiqué comme inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L) dans le document de 2009 mais comme inférieur à 1,0 mmol/L dans celui de 2024 [16, 17]. L'écart est d'un facteur un peu supérieur à trois. L'idée que ce dernier chiffre résulte d'une confusion d'unités est une interprétation (appréciation personnelle), et le seuil de 0,32 mmol/L est celui utilisé dans les autres sources [3, 4]. Une administration rapide de phosphate peut provoquer une hypocalcémie [17].

Alcool

Selon une revue classique, l'hypophosphatémie sévère s'observe le plus souvent chez les alcooliques chroniques, chez les patients se rétablissant d'une ACD et chez ceux qui sont renutris après une perte de poids importante [9]. Chez les patients dépendants de l'alcool, la dénutrition et l'épuisement des réserves se combinent, et la concentration plasmatique peut être normale malgré un déficit phosphaté total avant le début de la nutrition [1, 9]. Pendant le sevrage et l'hospitalisation s'ajoutent souvent des perfusions de glucose, une hyperventilation et une renutrition, qui peuvent faire baisser rapidement le phosphate plasmatique malgré une valeur normale à l'arrivée (appréciation personnelle appuyée sur [1, 3, 9]). La thiamine est administrée avant le glucose, et en cas de suspicion d'encéphalopathie de Wernicke par voie parentérale à une dose supérieure à la dose orale de la prophylaxie de la renutrition, voir thiamine, le syndrome de Wernicke-Korsakoff [40] et le trouble de l'usage de l'alcool et le sevrage alcoolique. Il faut contrôler le magnésium, car l'hypomagnésémie associée était fréquente (23,9 %) dans la série de médecine interne et se rencontre lors de la renutrition [1, 6].

Alcalose respiratoire

L'alcalose respiratoire était la plus fréquente des causes possibles identifiées dans la série grecque (48,3 % avaient une alcalose respiratoire) [6]. Dans une étude expérimentale sur huit sujets sains, 20 minutes d'hyperventilation jusqu'à une pression télé-expiratoire de dioxyde de carbone (PETCO₂) de 15-20 mmHg ont abaissé la phosphatémie de 0,38 mmol/L en moyenne ; le niveau a continué à baisser après l'arrêt de l'hyperventilation et était encore abaissé après 90 minutes. Une charge en dextrose avait un effet additif [19]. Les causes décrites sont l'hyperventilation déclenchée par l'anxiété, l'intoxication aux salicylés et la ventilation mécanique rapide [1]. Les valeurs s'améliorent rapidement lorsque l'alcalose cesse [1], et la supplémentation doit donc être réservée aux valeurs très basses ou aux symptômes (appréciation personnelle). Voir les gaz du sang dans l'insuffisance respiratoire et l'insuffisance respiratoire.

Hyperparathyroïdie et carence en vitamine D

La PTH augmente l'excrétion rénale de phosphate, ce qui explique que l'hyperparathyroïdie primaire puisse provoquer une hypophosphatémie [1, 2]. La carence en vitamine D diminue l'absorption intestinale et provoque une hyperparathyroïdie secondaire. Dans la série de médecine interne, l'hyperparathyroïdie secondaire figurait parmi les causes possibles les plus fréquentes, et les patients qui ont développé une hypophosphatémie pendant l'hospitalisation avaient une PTH plus élevée et une vitamine D plus basse que ceux qui l'avaient à l'arrivée [1, 6]. Les phosphatases alcalines sont le plus souvent élevées en cas d'ostéomalacie [1]. Un calcium et un phosphate simultanément bas évoquent une carence en vitamine D et se traitent en premier lieu par la vitamine D ou le calcitriol [1]. Le phosphate seul n'est pas administré lorsque la PTH est élevée, car il peut aggraver l'hyperparathyroïdie [1]. Voir l'hyperparathyroïdie primaire, la carence en vitamine D et les phosphatases alcalines.

Fer intraveineux

Certains produits à base de fer intraveineux augmentent le FGF23, ce qui provoque une perte rénale de phosphate (hypophosphatémie hyperphosphaturique), une baisse de la 1,25-dihydroxyvitamine D, un calcium bas et une hyperparathyroïdie secondaire [24]. Les différences entre produits sont importantes. Dans deux études randomisées de conception identique (PHOSPHARE-IDA, 245 patients atteints d'anémie ferriprive, 95 % de femmes), 75,0 et 73,7 % respectivement ont développé une hypophosphatémie (inférieure à 2,0 mg/dL) dans les 35 jours après la carboxymaltose ferrique (750 mg aux jours 0 et 7), contre 7,9 et 8,1 % après la dérisomaltose ferrique (1 000 mg au jour 0). La différence de risque était de -67,0 points de pourcentage (IC à 95 % -77,4 à -51,5) et de -65,8 (IC à 95 % -76,6 à -49,8) respectivement [21]. Dans PHOSPHARE-IBD (97 patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin, 20 centres en Europe dont la Suède), les chiffres correspondants étaient de 51,0 % contre 8,3 % (différence de risque ajustée -42,8 points de pourcentage ; IC à 95 % -57,1 à -24,6), et la fatigue s'est améliorée plus lentement et moins après la carboxymaltose ferrique, où une baisse plus importante du phosphate allait de pair avec une amélioration plus lente [22].

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Figure : Hypophosphatémie après fer intraveineux. Les chiffres proviennent de Wolf et al. (JAMA 2020, études A et B) et de Zoller et al. (Gut 2023) [21, 22].

Parmi les patients ayant reçu de la carboxymaltose ferrique dans PHOSPHARE-IDA, 11,3 % (13 sur 115) ont développé une hypophosphatémie sévère (inférieure à 1,0 mg/dL, soit 0,32 mmol/L) et 40,0 % (46 sur 115) présentaient une hypophosphatémie persistante à la fin de l'étude. Aucun patient ayant reçu la dérisomaltose ferrique n'avait d'hypophosphatémie sévère ou persistante. La carboxymaltose ferrique était le seul facteur de risque constant (OR 38,37 ; IC à 95 % 16,62-88,56) [23]. Les modifications des marqueurs osseux se sont poursuivies après la normalisation du phosphate, ce qui peut expliquer le lien avec l'ostéomalacie et les fractures [23]. Les facteurs de risque selon une revue sont les perfusions répétées, une carence en fer marquée et une fonction rénale normale, et une carence simultanée en vitamine D ou une hyperparathyroïdie augmentent le risque de maladie osseuse métabolique [25]. Une hypophosphatémie persistante peut provoquer une myopathie, une ostéomalacie et des fractures [24].

Le résumé des caractéristiques du produit Ferinject (Royaume-Uni) indique que des hypophosphatémies symptomatiques avec ostéomalacie et fractures, parfois nécessitant une chirurgie, ont été rapportées après la commercialisation, que les patients doivent consulter en cas d'aggravation de la fatigue avec myalgies ou douleurs osseuses, que la phosphatémie doit être suivie chez les patients recevant des doses élevées répétées ou un traitement au long cours et chez ceux présentant des facteurs de risque, et que le traitement par carboxymaltose ferrique doit être réévalué en cas d'hypophosphatémie persistante [26]. En pratique, la prévention consiste à choisir un produit à moindre risque lorsque le patient présente des facteurs de risque (malabsorption, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, carence en vitamine D, hyperparathyroïdie, administration répétée) et à contrôler le phosphate en cas de symptômes. Voir l'anémie et la carence en fer dans les MICI et le fer dans l'anémie.

Réanimation, chirurgie et suppléance rénale

La redistribution est le mécanisme le plus fréquent chez les patients gravement malades. En outre, le sepsis, les brûlures, les traumatismes, l'hypothermie et les diurétiques entraînent des pertes, et les patients sous épuration extrarénale continue (CRRT) ou sous hémodialyse prolongée à faible efficacité (SLED) avec des solutions sans phosphate perdent du phosphate dans le dialysat [3, 36, 38]. Dans une cohorte italienne rétrospective sur la SLED (65 patients, 195 séances), la fréquence de l'hypophosphatémie augmentait avec le nombre de séances, et la supplémentation intraveineuse en phosphate était associée à une mortalité plus faible en unité de soins intensifs (HR ajusté 0,24 ; IC à 95 % 0,06-0,89), ce qui est un résultat observationnel [38]. Une étude suédoise de Lund a comparé une solution de dialyse et de remplacement contenant du phosphate (1,2 mmol/L) à une solution standard lors de la CRRT : une hypophosphatémie est survenue chez 11 patients sur 14 avec la solution standard et chez aucun dans le groupe ayant reçu la solution phosphatée à la fois dans le dialysat et dans le liquide de remplacement [37]. Il n'existe pas de protocole consensuel pour la supplémentation en phosphate lors de la CRRT [36]. Voir la prise en charge nutritionnelle en hémodialyse et l'insuffisance rénale aiguë.

Formes chroniques

L'hypophosphatémie chronique avec perte rénale de phosphate (hypophosphatémie liée à l'X, ostéomalacie induite par une tumeur, dysplasie fibreuse, anomalies tubulaires héréditaires) provoque une ostéomalacie chez l'adulte et un rachitisme chez l'enfant, et nécessite une stratégie thérapeutique différente de celle de l'hypophosphatémie aiguë, le plus souvent calcitriol plus phosphate, parfois résection tumorale [1, 4]. Voir l'hypophosphatémie liée à l'X. Le reste du chapitre concerne l'hypophosphatémie aiguë acquise, la plus fréquente dans les soins aigus.

Tableau clinique

Symptômes

L'hypophosphatémie donne peu de signes spécifiques et passe donc souvent inaperçue. Dans l'hypophosphatémie légère, de nombreux patients n'ont pas de symptômes, et la découverte est alors fortuite, tandis que les troubles relèvent surtout de la forme sévère et d'installation rapide [1]. La concentration plasmatique suit les symptômes de manière peu fiable, car c'est le déficit à l'intérieur des cellules qui perturbe la fonction [3].

Quelle est l'ampleur de la menace ?

Amanzadeh et Reilly constatent que l'hypophosphatémie a été associée à la rhabdomyolyse, à l'insuffisance respiratoire, à l'hémolyse et à la dysfonction ventriculaire gauche, mais qu'à l'exception des patients ventilés, il existe peu de preuves de conséquences cliniques de l'hypophosphatémie modérée et qu'une supplémentation intraveineuse agressive est alors inutile [2]. Imel et Econs soulignent en revanche que l'hypophosphatémie aiguë sévère peut provoquer une instabilité respiratoire et circulatoire, que la supplémentation peut l'améliorer, et que la mortalité est de deux à quatre fois plus élevée [1]. Les deux positions sont compatibles avec un conseil pratique : l'hypophosphatémie sévère ou symptomatique, et l'hypophosphatémie modérée chez les patients dépendants du respirateur ou à atteinte respiratoire, justifient une supplémentation active, tandis que l'hypophosphatémie légère asymptomatique chez les patients stables justifie une action sur la cause et un suivi (appréciation personnelle appuyée sur [1, 2, 3]).

Bilan

Première étape : est-ce réel et quelle en est la cause ?

La cause est souvent évidente en cas de renutrition, de traitement d'une ACD ou après des médicaments [1]. Les données cliniques suffisent alors. Dans les autres cas, la première question est de savoir si la perte est rénale ou extrarénale. Il faut confirmer à nouveau les valeurs basses si le tableau est inattendu, et tenir compte du fait qu'une charge en glucose (qui abaisse elle-même le phosphate, voir [19]) et le mannitol (artefact analytique) peuvent influencer le prélèvement [1, 19].

flowchart TD
A["Hypophosphatémie sans<br>cause évidente"] --> B["Renutrition, insuline et glucose,<br>hyperventilation, alcool,<br>médicaments ou dialyse ?"]
B -->|Oui| C["Traiter la cause<br>suivre phosphate et calcium"]
B -->|Non| D["Calcium, PTH, 25-OH-D, PAL,<br>créatinine, bicarbonate,<br>phosphate urinaire"]
D --> E["L'excrétion urinaire de phosphate<br>est-elle inadéquatement élevée ?<br>TmP/DFG bas"]
E -->|Non| F["Cause extrarénale<br>malabsorption, carence en D,<br>transfert intracellulaire"]
E -->|Oui| G["Perte rénale de phosphate"]
G --> H["PTH élevée ?"]
H -->|Oui| I["Hyperparathyroïdie<br>primaire ou secondaire"]
H -->|Non| J["Cause médiée par le FGF23<br>ou tubulaire : perfusion de fer,<br>tumeur, XLH, Fanconi, médicaments"]

Figure : Bilan d'une hypophosphatémie sans cause évidente. D'après Imel et Econs [1].

Examens

Le prélèvement avant traitement est précieux, car la supplémentation modifie l'interprétation du phosphate urinaire et des hormones [1].

Diagnostics différentiels

Devant une faiblesse musculaire ou une insuffisance respiratoire inexpliquées, il faut rechercher une hypophosphatémie, mais elle coexiste souvent avec d'autres troubles qui expliquent une partie du tableau : dans la série de médecine interne, 40,9 % avaient une hypocalcémie, 23,9 % une hypomagnésémie et 22,7 % une hypokaliémie [6]. Il convient aussi d'envisager la rhabdomyolyse comme complication et la pseudo-hypophosphatémie due au mannitol chez les patients ayant reçu du mannitol [1].

Traitement

Principes

• Traiter la cause. Arrêter les médicaments responsables, corriger l'alcalose, modifier le rythme de la nutrition, changer de produit à base de fer [1].
• Le niveau de preuve est faible. Les schémas pour l'hypophosphatémie aiguë sévère reposent sur des séries non contrôlées de 10-16 patients [1]. Les preuves randomisées montrant que la correction améliore l'évolution font défaut [3], et la recherche Cochrane dans la revue de 2010 n'a donné aucune étude pertinente [3].
• La voie orale est la plus sûre et est privilégiée chez les patients stables, mais elle suppose un intestin fonctionnel, et la vitamine D active est nécessaire à l'absorption [1, 3]. Une hypocalcémie peut néanmoins survenir lors d'une supplémentation orale agressive [1].
• Hypophosphatémie attendue. Lorsque l'hypophosphatémie est une conséquence attendue du traitement (renutrition, dépendance alcoolique chronique, ACD), du phosphate est ajouté au liquide d'entretien pour la prévenir ou la traiter, le plus souvent sous forme de phosphate de potassium [1].
• La supplémentation intraveineuse est appropriée en cas de maladie grave, d'apport entéral réduit, d'intolérance au phosphate oral, de symptômes ou de valeur inférieure à environ 0,32 mmol/L (Imel et Econs indiquent inférieure à 1,5 mg/dL, soit 0,48 mmol/L) [1, 3, 4, 5].
• Le phosphate intraveineux n'est pas administré en cas d'hypocalcémie et doit être évité en cas d'hypercalcémie (risque de précipitation de phosphate de calcium et de minéralisation ectopique) [1]. Un calcium bas associé à un phosphate bas évoque une carence en vitamine D, et un calcium élevé associé évoque une hyperparathyroïdie, traitée par la prise en charge de la maladie sous-jacente [1].
• L'insuffisance rénale augmente le risque de complications du phosphate intraveineux [1].

Ordre de prise en charge

flowchart TD
A["Phosphate inférieur à 0,8 mmol/L<br>contrôler le prélèvement<br>et traiter la cause"] --> B["Phosphate 0,65-0,80 mmol/L<br>et pas de symptômes ?"]
B -->|Oui| L["Traiter la cause<br>contrôler le phosphate après<br>24-48 heures<br>supplémentation orale seulement<br>en cas de facteur de risque, par exemple<br>renutrition, respirateur,<br>alcool"]
B -->|Non| C["Phosphate inférieur à 0,32 mmol/L<br>ou symptômes<br>respiration, cœur, hémolyse,<br>rhabdomyolyse ?"]
C -->|Non| D["Intestin inutilisable ou<br>intolérance au<br>phosphate oral ?"]
D -->|Non| E["Supplémentation orale<br>30-80 mmol par jour<br>en trois prises"]
C -->|Oui| F["Contrôler calcium, potassium,<br>magnésium et créatinine<br>télémétrie"]
D -->|Oui| F
F --> M["Hypercalcémie ?"]
M -->|Oui| N["Éviter le phosphate intraveineux<br>traiter la maladie sous-jacente<br>par voie orale si l'intestin fonctionne"]
M -->|Non| G["Hypocalcémie, hyperkaliémie<br>ou insuffisance rénale sévère ?"]
G -->|Oui| H["Hypocalcémie : corriger d'abord<br>Hyperkaliémie : sels de sodium<br>Insuffisance rénale sévère : petites doses<br>ou s'abstenir"]
G -->|Non| I["Phosphate intraveineux<br>selon le tableau posologique<br>glycérophosphate ou phosphate de potassium"]
H --> I
I --> K["Contrôler phosphate,<br>calcium et potassium après<br>4-6 heures"]
E --> J["Phosphate quotidien<br>jusqu'à stabilisation"]
K --> J
N --> J
J --> O["Traiter la cause<br>renutrition : thiamine<br>et augmentation lente de l'énergie"]

Figure : Prise en charge simplifiée de l'hypophosphatémie de l'adulte. Les seuils et intervalles reposent sur Imel et Econs, Geerse et al. et le référentiel régional [1, 3, 5]. L'intervalle de suivi de l'hypophosphatémie légère relève de l'appréciation personnelle.

Tableau posologique

Le tableau résume les doses chez l'adulte. Les doses exprimées en mmol concernent le phosphate, sauf indication contraire. Les doses des études en réanimation sont plus élevées et plus rapides que les recommandations suédoises et nécessitent une surveillance.

Comparaison entre les sources

Les différences reflètent le fait que les études de réanimation ont été menées avec monitorage et phosphate inorganique, alors que la recommandation suédoise part du glycérophosphate en service de soins. Le glycérophosphate doit être hydrolysé pour devenir disponible, et le résumé des caractéristiques du produit indique que l'hydrolyse est maximale à une concentration plasmatique supérieure à 0,7 mmol/L et qu'environ 12-15 mmol de glycérophosphate sont hydrolysées par jour chez les personnes ayant des phosphatases alcalines normales, à condition que toute l'hydrolyse se fasse dans le plasma [27]. C'est inférieur aux doses de 20-40 mmol par jour du référentiel, et la signification clinique de cette différence est incertaine. Une petite étude randomisée portant sur 42 patients de réanimation atteints d'hypophosphatémie légère à modérée a comparé le glycérophosphate de sodium intraveineux à une solution de lavement phosphaté diluée administrée par voie orale (phosphate normal après 48 heures chez 71,4 % avec la solution de lavement et 42,8 % avec le glycérophosphate), ce qui est une raison supplémentaire d'interpréter avec prudence les conseils de débit et de dose pour le glycérophosphate (petite étude, pas une mesure de routine) [39].

Mise en œuvre pratique

1. Partir de la cause, des symptômes, du niveau, de la fonction intestinale et de la fonction rénale. Prélever avant la première dose.
2. Contrôler le calcium (ionisé), le potassium, le magnésium et la créatinine. Corriger d'abord l'hypocalcémie et l'hypomagnésémie. En cas d'hypercalcémie, le phosphate intraveineux est évité [1].
3. Choisir le sel : un potassium inférieur à 4 mmol/L et une fonction rénale conservée permettent le phosphate de potassium, sinon le sodium (glycérophosphate ou phosphate de sodium inorganique) [33, 34]. Pour le phosphate de potassium, la teneur en potassium détermine le débit : au maximum 10 mmol de potassium par heure et 40 mmol de potassium par litre lorsque la kaliémie est supérieure à 2,5 mmol/L pour le produit de B. Braun [30], et au maximum 8 mEq par heure pour le produit de S.A.L.F. [29]. Les débits de 7,5-15 mmol de phosphate par heure des études de réanimation [32, 33] supposent un sel de sodium, un monitorage et en règle générale une voie centrale, ou que la dose soit recalculée en potassium par heure.
4. Toujours diluer. Le phosphate concentré ne doit jamais être administré non dilué [27, 29, 30]. Selon l'information suisse sur le produit, le phosphate de potassium est incompatible avec les sels de calcium, les solutions de Ringer et les émulsions lipidiques [30].
5. Surveiller par télémétrie pendant la supplémentation intraveineuse [1], en particulier avec le phosphate de potassium et les perfusions rapides (appréciation personnelle appuyée sur [29, 33]).
6. Contrôler phosphate, calcium, potassium et créatinine après 4-6 heures puis quotidiennement jusqu'à stabilisation des valeurs [1]. La réponse au phosphate intraveineux varie fortement et ne peut être prédite à partir de la valeur initiale [1]. Dans une étude de la distribution du phosphate chez des patients gravement malades, une perfusion de 14,5 mmol en 1 heure a donné une augmentation médiane de 0,65 mmol/L, un volume de distribution de 0,45 L/kg et une excrétion urinaire accrue, de sorte qu'une partie de la dose est éliminée par les reins [35].
7. Répéter la dose en cas d'hypophosphatémie persistante, et poursuivre jusqu'à ce que la cause soit traitée.

Traitement selon la cause

Fonction rénale

L'altération de la fonction rénale augmente le risque d'hyperphosphatémie et d'hypocalcémie lié au phosphate intraveineux et d'hyperkaliémie avec le phosphate de potassium [1]. Le résumé des caractéristiques du produit Glycophos indique l'insuffisance rénale sévère comme contre-indication et recommande la prudence en cas d'altération de la fonction rénale avec contrôle régulier du phosphate [27]. Pour les produits à base de phosphate de potassium, l'insuffisance rénale sévère, respectivement l'insuffisance rénale, figurent parmi les contre-indications [29, 30]. L'étude de Charron avec perfusions rapides concernait des patients à fonction rénale conservée [33]. Aucune réduction de dose en pourcentage validée en cas de DFGe diminué n'a été publiée. Une prudence raisonnable consiste à choisir un sel de sodium, à commencer dans la partie basse de l'intervalle de dose, à administrer la dose plus lentement et à contrôler phosphate, calcium et potassium après chaque dose (appréciation personnelle appuyée sur [1, 27, 29]). De fortes doses orales peuvent aussi provoquer une hypocalcémie et, en cas de surdosage, une néphropathie aiguë à phosphate [1] ; le calcium et la créatinine sont donc suivis aussi pendant la supplémentation orale en cas d'altération de la fonction rénale. La dialyse quotidienne ou continue et les chélateurs du phosphate peuvent eux-mêmes provoquer une hypophosphatémie [1], et lors de la CRRT, celle-ci est prévenue par du phosphate dans les solutions ou par un apport continu [3, 36, 37]. Voir la posologie des médicaments dans l'insuffisance rénale et l'insuffisance rénale chez l'adulte.

Risques et effets indésirables de la supplémentation en phosphate

Voir aussi l'arrêt cardiaque lors de troubles électrolytiques pour le risque d'arythmie en cas de trouble simultané du potassium, du magnésium et du calcium.

Situations particulières

• Enfants. Les valeurs normales et le seuil rénal sont plus élevés chez l'enfant et les schémas de phosphate intraveineux ne sont pas validés chez l'enfant [1]. Glycophos est autorisé dans la nutrition intraveineuse de l'enfant à 1,0-1,5 mmol/kg par jour [27]. Les doses indiquées concernent l'adulte.
• Grossesse et allaitement. Le résumé des caractéristiques du produit Glycophos ne prévoit aucun risque pour le fœtus à la dose recommandée [27]. Pour le produit à base de phosphate de potassium de S.A.L.F., il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement sauf nécessité absolue [29].
• Personnes âgées et patients hospitalisés. Ceux qui ont développé une hypophosphatémie pendant l'hospitalisation étaient plus âgés, avaient plus souvent une hyponatrémie et avaient une PTH plus élevée et une vitamine D plus basse que ceux qui avaient une hypophosphatémie dès l'admission [6].
• Résection hépatique. Presque tous développent une hypophosphatémie avec un nadir après environ 2 jours, ce qui s'interprète comme un transfert dans les hépatocytes en régénération et une perte rénale [3].
• Chirurgie cardiaque. Jusqu'à 34 % développent une hypophosphatémie (inférieure à 0,48 mmol/L dans une cohorte) [3].
• Patient ventilé. L'alcalose respiratoire lors de la ventilation mécanique abaisse le phosphate, et le réglage de la ventilation fait partie du traitement de la cause (appréciation personnelle appuyée sur [1, 3]).

Suivi et pronostic

Contrôler le phosphate quotidiennement pendant la supplémentation jusqu'à ce que la valeur soit stable et que la cause soit traitée. Pendant le traitement oral, il suffit de contrôler calcium, phosphate, potassium, magnésium et créatinine toutes les 12-24 heures [1]. Chez les patients avec perte rénale persistante (formes chroniques), le suivi du phosphate, du calcium, de la créatinine, des phosphatases alcalines et de la PTH se fait selon un schéma spécialisé [1]. Après un fer intraveineux, en cas de symptômes persistants ou d'administration répétée, le phosphate est contrôlé, et la fatigue ainsi que les douleurs musculaires ou osseuses après la perfusion doivent conduire à un prélèvement [24, 26].

Le pronostic est difficile à distinguer de celui de la maladie sous-jacente (appréciation personnelle). L'hypophosphatémie est associée à une mortalité hospitalière plus élevée (15,9 contre 4,26 % dans la série de médecine interne [6] ; HR ajusté 1,30 pour l'hypophosphatémie liée à l'alimentation en réanimation [8]) mais n'est pas un facteur prédictif indépendant dans tous les travaux [7], et l'on ignore si la correction modifie la survie [3].

Points controversés et lacunes des connaissances

Disponibilité en Suède

• Glycophos (glycérophosphate de sodium, Fresenius Kabi, numéro d'autorisation 11788, première autorisation 1993-03-19) est autorisé pour couvrir les besoins en phosphate lors de la nutrition intraveineuse. Le résumé des caractéristiques du produit est daté du 2018-08-22 ; vérifier la version actuelle [27]. La posologie pour le traitement de l'hypophosphatémie selon le référentiel régional [5] est hors du champ d'utilisation autorisé.
• Fosfat APL solution buvable 60 mg/ml et 120 mg/ml (Apotek Produktion & Laboratorier) est une préparation magistrale sans texte Fass, sans résumé des caractéristiques du produit ni notice autorisée ; sur ordonnance, et Fass indique qu'elle est incluse dans le plafonnement des frais de médicaments en Suède (högkostnadsskyddet) (vérifié le 2026-10-29) [28]. Le remboursement et la disponibilité changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de TLV et de l'Agence suédoise des produits de santé (Läkemedelsverket).
• Phosphate de potassium à usage intraveineux. Aucun concentré suédois autorisé de phosphate de potassium n'est documenté. Les résumés des caractéristiques de concentrés étrangers (Suisse : potassium et phosphate 1:1 [30] ; Italie : potassium environ 2 mmol et phosphate environ 1 mmol par ml [29]) montrent les différences entre produits, et la teneur en potassium fixe les limites du débit de perfusion (voir le tableau posologique). La gestion en tant que médicament sous licence et le produit actuel sont déterminés par la pharmacie hospitalière ; voir la monographie du phosphate de potassium. Une pénurie de phosphate injectable a été décrite à l'échelle internationale [36].
• Produits à base de fer. La carboxymaltose ferrique (Ferinject) et la dérisomaltose ferrique sont les produits pour lesquels la différence de risque a été étudiée [21, 22, 26]. L'assortiment actuel et le remboursement sont à vérifier auprès de Fass et de TLV.

Sources

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2. Amanzadeh J, Reilly RF Jr. Hypophosphatemia: an evidence-based approach to its clinical consequences and management. Nature Clinical Practice Nephrology 2006. PMID: 16932412
3. Geerse DA, Bindels AJ, Kuiper MA et al. Treatment of hypophosphatemia in the intensive care unit: a review. Critical Care 2010. PMID: 20682049
4. Felsenfeld AJ, Levine BS. Approach to treatment of hypophosphatemia. American Journal of Kidney Diseases 2012. PMID: 22863286
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