Hypomagnésémie : causes, symptômes et traitement

Résumé

L'hypomagnésémie, définie par une magnésémie inférieure à environ 0,70 mmol/L (les définitions varient entre 0,65 et 0,75), est présente chez 7-11 % des patients hospitalisés et chez jusqu'à deux tiers des patients en réanimation [1, 2]. Elle est sous-diagnostiquée, car le magnésium figure rarement dans les analyses de routine. Son importance clinique tient à trois points : l'hyperexcitabilité neuromusculaire avec convulsions et tétanie, les arythmies ventriculaires dont la torsade de pointes, et l'hypokaliémie et l'hypocalcémie secondaires qui rendent le trouble réfractaire au traitement si le magnésium n'est pas remplacé [1-3].

Les causes les plus fréquentes sont les médicaments (diurétiques de l'anse et thiazidiques, inhibiteurs de la pompe à protons, cisplatine, inhibiteurs de l'EGFR, inhibiteurs de la calcineurine, aminosides, amphotéricine B), l'alcool, la diarrhée et la malabsorption, ainsi que la renutrition et la dénutrition [1, 2, 20]. L'excrétion fractionnelle du magnésium (EFMg) distingue la perte rénale (plus de 4 %) de la perte extrarénale (moins de 2 %) chez les patients dont la fonction rénale est normale [3, 4].

Le traitement suit la gravité :

• La torsade de pointes se traite par sulfate de magnésium 2 g (8 mmol) par voie intraveineuse, quelle que soit la magnésémie [21-24].
• L'hypomagnésémie sévère ou symptomatique se traite par voie intraveineuse, 25 mmol sur 12-24 heures ou 30-40 mmol par 24 heures, avec surveillance de l'ECG en cas de risque arythmique [1, 8].
• L'hypomagnésémie légère et asymptomatique se traite par voie orale, 15-20 mmol par 24 heures en doses fractionnées. L'oxyde de magnésium est moins bien toléré (diarrhée) et moins bien absorbé que le citrate et le chélate d'acides aminés [1, 26, 27] ; pour l'hydroxyde de magnésium (Emgesan), il n'existe pas de données comparatives sur l'absorption [9].
• La valeur sérique augmente lentement : la règle empirique chez les patients en état critique est d'environ 0,075 mmol/L (0,15 mEq/L) par gramme de sulfate de magnésium en 18-30 heures, et souvent moins dans les études de perfusion (environ 0,004-0,055 mmol/L) [2]. Le magnésium est rapidement éliminé par le rein, de sorte que la supplémentation doit se poursuivre plusieurs jours.
• En cas d'insuffisance rénale chronique, la dose est réduite de moitié et la magnésémie est surveillée plus étroitement [1]. En cas d'insuffisance rénale sévère, le magnésium n'est administré qu'en cas de carence sévère ou d'arythmie, à dose réduite et avec contrôle quotidien [2]. Par voie orale : l'insuffisance rénale est une contre-indication pour Emgesan, un DFG inférieur à 30 ml/min pour Magnesium EQL Pharma [9, 28].

La cause est traitée en parallèle (médicaments, nutrition, alcool), faute de quoi la carence récidive.

Contexte et épidémiologie

Définition et valeurs de référence

Le magnésium est le quatrième cation le plus abondant de l'organisme et le deuxième au niveau intracellulaire. L'organisme en contient environ 1 000 mmol (25 g), dont environ 60 % dans le squelette, 20 % dans le muscle et 20 % dans les tissus mous. Le sérum n'en contient qu'environ 0,3 % [2]. Parmi le magnésium sérique, 55-70 % est libre sous forme ionisée, 5-15 % est complexé et environ 30 % est lié à l'albumine [1]. La valeur sérique reflète donc mal les réserves de l'organisme.

Le seuil d'hypomagnésémie n'est pas univoque :

Conversion : mmol/L multiplié par 2,43 donne mg/dL [3]. Conclusion pratique : les valeurs entre 0,65 et 0,75 mmol/L constituent une zone grise où les symptômes, une hypokaliémie concomitante et la liste des médicaments déterminent si une intervention est nécessaire.

Fréquence et pronostic

Les chiffres varient fortement selon la population : environ 2 % dans la population générale, 7-11 % chez les patients hospitalisés et jusqu'à 65 % en réanimation [1, 2]. Dans le matériel de la Mayo Clinic (65 974 adultes, valeur à l'admission), 20,2 % avaient une magnésémie inférieure à 1,7 mg/dL. Celle-ci était associée de façon indépendante à une mortalité hospitalière accrue, à un séjour plus long et à une sortie vers une structure de soins. Un magnésium élevé (2,3 mg/dL ou plus) était toutefois un meilleur prédicteur d'évolution défavorable, et les auteurs déconseillent l'apport de magnésium aux patients sans carence tant que des études randomisées font défaut [6]. Ces associations sont observationnelles et confondues par la maladie sous-jacente. L'hypomagnésémie est plus souvent un marqueur de maladie grave qu'une cause démontrée de décès.

L'hypomagnésémie chronique a été associée au diabète, à l'hypertension, aux maladies cardiovasculaires et à la mort subite d'origine cardiaque (étude ARIC) [1, 5]. Il s'agit d'associations, et il n'existe pas d'études d'intervention solides sur l'apport oral de magnésium dans l'hypomagnésémie chronique légère et asymptomatique [5].

Physiopathologie

Répartition et gestion rénale

Le magnésium est équilibré par l'absorption intestinale, l'excrétion rénale et les réserves osseuses. Les échanges entre les cellules et le liquide extracellulaire sont lents et ne protègent pas contre une perte extracellulaire rapide, et aucune hormone « magnésiotrope » n'a été identifiée [1]. L'intestin absorbe 30-50 % de l'apport (jusqu'à 80 % en cas de carence), principalement par voie paracellulaire dans le jéjunum et l'iléon et par le canal TRPM6 dans le côlon [3]. Le besoin quotidien est d'environ 0,15-0,2 mmol/kg [2].

Le rein détermine l'équilibre. Après la filtration, le magnésium est réabsorbé de la façon suivante (intervalles combinés issus de [1, 2, 3]) :

Malgré sa faible part (5-10 %), le DCT règle l'excrétion finale, puisqu'il n'y a plus de réabsorption plus loin dans le néphron. Cela explique pourquoi les médicaments agissant à ce niveau (thiazidiques, cisplatine, inhibiteurs de l'EGFR) provoquent la magnésiurie la plus forte et la plus durable [1, 3]. L'EFMg normale est indiquée à environ 5 % dans une revue [2], alors qu'Elisaf et al. ont trouvé 1,8 % (0,5-4) chez 142 témoins [4]. Les sources n'expliquent pas cette différence, et le seuil de perte rénale (plus de 4 %) repose sur le matériel d'Elisaf (voir Bilan).

Pourquoi l'hypomagnésémie provoque une hypokaliémie et une hypocalcémie

Potassium. Le magnésium intracellulaire inhibe le canal ROMK dans le néphron distal. Quand le magnésium baisse, l'inhibition est levée et le potassium fuit dans l'urine. Environ la moitié des patients carencés en potassium présentent aussi une carence en magnésium, et la supplémentation en potassium seule est inefficace tant que le magnésium n'est pas remplacé [2, 20]. Hoorn et al. ont montré une kaliurie chez des patients atteints d'hypomagnésémie induite par les IPP et ont jugé que l'hypokaliémie déclenchait les arythmies [15]. Voir hypokaliémie.

Calcium. Une carence sévère en magnésium inhibe la sécrétion de PTH et entraîne une résistance squelettique à la PTH, et l'activation de la vitamine D est altérée [2]. Dès 1976, Rude et al. ont montré chez des patients carencés en magnésium et présentant une hypocalcémie marquée que la PTH était indétectable ou inadéquatement normale. La PTH augmentait dans la minute suivant l'administration intraveineuse de magnésium, mais la calcémie ne se normalisait qu'après plusieurs jours, ce qui a été interprété comme une résistance à la PTH [25]. Sur le plan clinique, cela signifie qu'une hypocalcémie qui ne répond pas au calcium et à la vitamine D doit conduire à un dosage du magnésium, et que la calcémie peut être en retard sur la supplémentation en magnésium. Voir hypocalcémie et PTH.

Phosphate. La carence en magnésium peut provoquer une perte rénale de phosphate, et inversement [1]. Le phosphate, le potassium et le magnésium chutent ensemble lors de la renutrition, voir ci-dessous et l'article apparenté sur l'hypophosphatémie et la supplémentation en phosphate.

Na+/K+-ATPase. Le magnésium est un cofacteur de la pompe. Les digitaliques et la carence en magnésium inhibent tous deux la pompe, et la toxicité est renforcée [2]. La digoxine augmente en outre l'excrétion urinaire de magnésium [1]. Voir digitaliques.

Causes

Vue d'ensemble par mécanisme

Les mêmes facteurs déclenchants coexistent souvent. Un patient âgé atteint d'insuffisance cardiaque, sous furosémide, thiazidique et inhibiteur de la pompe à protons, et présentant une diarrhée, cumule quatre mécanismes indépendants, et la magnésémie peut malgré tout rester normale jusqu'à l'épuisement des réserves.

Médicaments

Les médicaments sont la cause la plus fréquente de perte rénale de magnésium chez les patients en état critique [2]. La revue de Liamis et al. sert de base au tableau, sauf indication contraire [1].

En pratique : passer en revue chaque médicament au regard du mécanisme. Une surveillance préventive est justifiée avec le cisplatine et les inhibiteurs de l'EGFR, où le risque est élevé et direct. Avec les antibiotiques, les diurétiques, les inhibiteurs de la calcineurine et les inhibiteurs de la pompe à protons, l'intérêt des dosages systématiques est incertain, et Liamis et al. recommandent un dosage en cas de symptômes, d'autre trouble électrolytique ou lorsqu'un facteur de risque supplémentaire tel que diarrhée, dénutrition ou diabète est présent [1].

Inhibiteurs de la pompe à protons

L'association entre les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et l'hypomagnésémie a été décrite pour la première fois en 2006. La synthèse n'est pas univoque, comme le montre le tableau.

Trois conclusions. Premièrement, un effet de classe est probable au vu des données d'arrêt et de réintroduction [1, 14]. Deuxièmement, les odds ratios et les risques relatifs, entre 1,4 et 1,8, sont modérés, et les études sont fortement hétérogènes (I² 85 % dans l'une d'elles) [11-13]. Troisièmement, l'hypomagnésémie sévère liée aux IPP est un événement rare chez une minorité, le plus souvent après une longue durée, et elle peut débuter brutalement après des années sans symptômes [1, 14].

Mécanisme : l'hypothèse principale est une diminution de l'absorption active dans le côlon. Chez les patients atteints d'hypomagnésémie induite par les IPP, l'excrétion urinaire de magnésium est basse, comme elle doit l'être en cas de carence, ce qui plaide contre une perte rénale [1]. Une faible excrétion de base avec hétérozygotie pour des gènes du transport distal du magnésium a été proposée mais n'est pas confirmée [1].

Facteurs de risque : dose élevée, traitement prolongé (sujets âgés) ainsi que diurétiques, diabète et diarrhée concomitants [1, 11]. Chez les patients de réanimation, un traitement court peut aussi y contribuer [1]. Hess et al. n'ont pu identifier aucun profil de risque particulier [14].

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'oméprazole (Losec) indique que de l'hypomagnésémie sévère a été rapportée après au moins trois mois de traitement, le plus souvent après un an, avec fatigue, tétanie, delirium, convulsions, vertiges et arythmie ventriculaire. Un dosage du magnésium avant le début et régulièrement pendant le traitement doit être envisagé chez les patients dont le traitement sera probablement prolongé ou qui prennent de la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie, par exemple des diurétiques ; il s'agit d'une recommandation circonscrite et non d'une exigence générale, et Liamis et al. considèrent que le dosage systématique n'est généralement pas justifié avec les IPP [1]. L'hypomagnésémie sévère peut provoquer une hypocalcémie et une hypokaliémie [10].

Prise en charge. Supprimer les IPP inutiles, voir reflux gastro-œsophagien et dyspepsie et maladie ulcéreuse. En cas de véritable indication aux IPP (par exemple hémorragie digestive, œsophage de Barrett ou risque ulcéreux élevé ; les exemples sont une appréciation propre), les anti-H2 ont été choisis comme substitut dans les cas cliniques de Hess et al., et ils ont prévenu la récidive de l'hypomagnésémie [14]. À noter que les anti-H2 associés aux inhibiteurs de l'EGFR ont également aggravé l'hypomagnésémie [1]. Le magnésium est remplacé en parallèle, car la normalisation après l'arrêt prend au moins des jours.

Cytostatiques et inhibiteurs de l'EGFR

Le cisplatine provoque une hypomagnésémie dose-dépendante qui peut devenir chronique. Le mécanisme dominant est la perte rénale (voie TRPM6/EGF régulée à la baisse), mais les pertes gastro-intestinales y contribuent. Sur 29 patients atteints d'une tumeur germinale non séminomateuse, 22 (76 %) ont présenté une hypomagnésémie aiguë, et la moitié d'entre eux avaient encore des valeurs basses après au moins trois ans. On trouve en outre des descriptions d'une tubulopathie de type Gitelman (natriurie, hypocalciurie, hypokaliémie) persistant jusqu'à 20 ans après le traitement [1]. Tétanie, convulsions et arythmies ont été rapportées, mais la part propre de la carence en magnésium dans ces symptômes est difficile à établir [1].

Inhibiteurs de l'EGFR. Petrelli et al. ont compilé des études randomisées de phase III et trouvé une hypomagnésémie chez 17 % des patients traités, RR 5,83 par rapport aux témoins (cétuximab 3,87, panitumumab 12,55) [16]. Wang et al. (25 études randomisées, 16 411 patients) ont trouvé une hypomagnésémie de tous grades chez 34,0 % (IC à 95 % 28,0-40,5), une hypokaliémie chez 14,5 % et une hypocalcémie chez 16,8 %. Dans le cancer colorectal, le cétuximab augmentait le risque d'hypomagnésémie de grade 3-4 avec un RR de 7,14 (3,13-16,27) et le panitumumab avec un RR de 18,29 (7,29-48,41) [17]. L'hypokaliémie et l'hypocalcémie sont en grande partie médiées par le magnésium [1]. Les IPP ou les anti-H2 ainsi qu'un traitement concomitant par platine augmentent le risque [1]. Une association entre hypomagnésémie et meilleure survie dans le cancer colorectal a été décrite, mais on ignore si elle est causale [1].

Workeneh et al. recommandent le dosage de la magnésémie au début du traitement et dans le cadre du suivi de routine des patients atteints de cancer [18]. Voir aussi nausées sous chimiothérapie pour les antiémétiques et l'allongement du QT.

Alcool, dénutrition et renutrition

En cas de consommation à risque prolongée et de dépendance à l'alcool, l'hypomagnésémie est le trouble électrolytique le plus fréquent, avec une prévalence allant jusqu'à 30 %. Elle résulte d'un faible apport, de diarrhée, de perte rénale par atteinte tubulaire, de transfert intracellulaire lors d'une alcalose respiratoire et de l'activation catécholaminergique au sevrage, ainsi que de pancréatite et d'acidocétose [1]. Parmi 380 patients en sevrage alcoolique, un magnésium inférieur à 0,75 mmol/L était associé à une mortalité plus élevée à un an [1]. Le magnésium ionisé dans les érythrocytes et le plasma a été proposé comme plus fiable que le magnésium total en cas de dépendance à l'alcool [1]. Voir trouble de l'usage d'alcool et sevrage et aide-mémoire sur le sevrage et le delirium tremens.

Renutrition. Lorsque des patients dénutris reçoivent des glucides, l'insuline augmente et le phosphate, le potassium et le magnésium pénètrent dans les cellules, ce qui peut provoquer une arythmie mettant en jeu le pronostic vital, une tétanie, des paresthésies et une insuffisance respiratoire. Le syndrome de renutrition inappropriée (refeeding syndrome) survient le plus souvent dans les 72 heures. Reber et al. décrivent que le syndrome est jugé probable si le phosphate baisse de plus de 30 % sous la limite inférieure de la normale ou en dessous de 0,6 mmol/L, ou si deux des trois électrolytes (phosphate, magnésium, potassium) passent sous la valeur normale dans les 72 heures suivant le début. Un magnésium inférieur à 0,50 mmol/L et un potassium inférieur à 2,5 mmol/L exposent à un risque d'arythmies létales [20]. L'apport énergétique initial est de 5-15 kcal/kg par 24 heures selon le risque, la thiamine 200-300 mg est administrée avant l'alimentation, et les électrolytes sont corrigés avant et pendant le début de la nutrition [20]. Voir malnutrition chez l'adulte pour l'évaluation du risque, et hypophosphatémie. Le médicament thiamine doit être administré avant le glucose chez les patients à risque.

Maladies digestives, endocriniennes et rénales

• Diarrhée et malabsorption. La diarrhée chronique, la maladie cœliaque, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, le syndrome de l'intestin court, les fistules et la stomie entraînent une perte de magnésium par les liquides digestifs [2].
• Pancréatite. Saponification du magnésium et du calcium dans le tissu adipeux nécrotique [1]. Voir pancréatite.
• Diabète. La diurèse osmotique lors de l'hyperglycémie et de l'acidocétose entraîne une perte rénale, et l'insuline déplace le magnésium vers les cellules [1]. Voir acidocétose diabétique.
• Maladie rénale. L'atteinte tubulaire associée à la protéinurie provoque une perte de magnésium dans l'insuffisance rénale chronique, et les IPP contrecarrent l'augmentation attendue de la magnésémie lorsque le DFG diminue [1]. Voir insuffisance rénale chronique. La phase de diurèse après une insuffisance rénale aiguë, la néphropathie post-obstructive et la transplantation rénale peuvent aussi entraîner des pertes [2].
• Troubles endocriniens. L'hyperaldostéronisme, l'hyperthyroïdie et l'hypercalcémie (par exemple dans l'hyperparathyroïdie primaire) provoquent une perte rénale [2, 7]. Le référentiel cite l'aldostéronisme, l'hypoparathyroïdie et l'hyperthyroïdie [7].

Formes héréditaires

Les causes héréditaires sont rares mais importantes en cas de début précoce, d'atteinte familiale, de convulsions ou d'EFMg élevée sans explication. Viering et al. les répartissent en quatre groupes [3] :

Le syndrome de Gitelman (SLC12A3) est la cause héréditaire la plus fréquente, avec une prévalence d'environ 1:40 000. Les mutations de HNF1B sont la cause génétique la plus fréquente selon les néphrologues pédiatres [3]. Le consensus KDIGO indique que le syndrome de Gitelman se traite par un apport libre en sel ainsi que du magnésium et du potassium par voie orale [19]. Voir syndrome de Bartter.

Tableau clinique

L'hypomagnésémie est le plus souvent asymptomatique ou non spécifique, et la maladie sous-jacente masque les signes [2, 7]. La gravité et l'évolution déterminent le tableau. Les symptômes sévères s'observent surtout pour des valeurs basses (Reber et al. indiquent un risque d'arythmies létales en dessous de 0,50 mmol/L) et lorsque le potassium et le calcium sont simultanément bas [20].

L'hypomagnésémie postopératoire après chirurgie cardiaque est fréquente et associée aux arythmies, et une méta-analyse de sept études randomisées a montré que le magnésium intraveineux diminuait la fibrillation atriale postopératoire [2]. Il s'agit d'une indication préventive chez un patient souvent par ailleurs normomagnésémique, qui ne relève pas du traitement substitutif.

ECG

Les modifications de l'ECG ressemblent à celles de l'hypokaliémie et de l'hypocalcémie, et ne peuvent en être distinguées sans analyses biologiques. Voir durée du QT et QTc, syndrome du QT long et torsade de pointes et le calculateur de QTc. Le document de l'AHA indique qu'un QTc supérieur à 500 ms est nettement anormal et que l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie sont des facteurs de risque établis de torsade de pointes [22]. L'hypomagnésémie sévère est en outre une indication de surveillance du QT selon la norme de pratique de l'AHA, citée dans le même document [22].

Bilan

Qui doit être testé

Le magnésium doit être dosé en cas de :

• hypokaliémie inexpliquée (le référentiel indique un potassium inférieur à 3,0 mmol/L ou un groupe à risque), hypocalcémie inexpliquée ou arythmie ventriculaire [1, 7]
• traitement par des médicaments à haut risque (cisplatine, cétuximab, panitumumab) [1, 18]
• médicaments à risque modéré plus un facteur de risque supplémentaire : diarrhée, dénutrition, diabète, alcool [1]
• convulsions, tétanie ou symptômes neuropsychiatriques de cause inconnue, allongement du QT et torsade de pointes [2, 22]
• risque de renutrition, avant et quotidiennement pendant le début de la nutrition [20]
• maladie critique prolongée et traitement de longue durée par IPP et diurétiques, en particulier avec la digoxine [10]

Le magnésium ne figure pas dans tous les panels d'électrolytes, voir bilan électrolytique ; le demander explicitement.

Magnésémie et ses limites

• La valeur sérique peut être normale malgré une carence intracellulaire, car les réserves sont mobilisées jusqu'à leur épuisement [2]. En cas de forte suspicion clinique (situation à risque, anomalies biochimiques typiques, symptômes), un traitement peut être envisagé malgré une valeur normale [2].
• Le magnésium total est bas en cas d'hypoalbuminémie sans que la fraction libre soit diminuée. Liamis et al. indiquent la correction : Mg corrigé (mmol/L) = Mg mesuré + 0,005 × (40 moins albumine en g/L), et soulignent qu'elle est rarement utilisée. Exemple : Mg 0,60 mmol/L et albumine 25 g/L donnent 0,675 mmol/L [1]. Hansen et Bruserud soulignent que le magnésium ionisé ne peut pas être corrigé pour l'albumine, et qu'il est controversé de savoir s'il faut suivre le magnésium ionisé ou total chez les patients en état critique [2]. La validation de la correction est limitée, elle est donc utilisée comme repère.
• L'hémolyse donne de fausses valeurs élevées, voir magnésémie.

Excrétion fractionnelle du magnésium

L'EFMg détermine si la perte est rénale. La formule est

EFMg (%) = (Mg urinaire × créatinine plasmatique) / (0,7 × Mg plasmatique × créatinine urinaire) × 100

où le facteur 0,7 convertit le magnésium total en fraction filtrable et où la créatinine est exprimée dans la même unité dans le plasma et dans l'urine [3]. La formule repose sur des concentrations dans un échantillon d'urine ponctuel et un échantillon de plasma prélevé simultanément.

Elisaf et al. (74 patients hypomagnésémiques et 142 témoins, fonction rénale normale) ont constaté que l'EFMg distinguait mieux les groupes que le rapport magnésium urinaire/créatinine [4]. Exemple : Mg urinaire 3,0 mmol/L, créatinine urinaire 6 000 µmol/L, Mg plasmatique 0,50 mmol/L et créatinine plasmatique 80 µmol/L donnent (3,0 × 80)/(0,7 × 0,50 × 6 000) × 100 = 11 %, donc une perte rénale. Avec un Mg urinaire de 0,4 mmol/L, une créatinine urinaire de 8 000 µmol/L, un Mg plasmatique de 0,55 mmol/L et une créatinine plasmatique de 70 µmol/L, le résultat est de 0,9 %, donc une perte extrarénale.

Pièges :

• Une EFMg inférieure à 4 % n'exclut pas une perte rénale. En cas de DFG bas ou de magnésémie très basse, la charge filtrée est faible, et la capacité tubulaire résiduelle peut donner une EFMg normale ou basse [3].
• Viering et al. recommandent d'élever la magnésémie par du magnésium intraveineux avant la mesure lorsque le résultat est incertain [3]. Les valeurs seuils proviennent en revanche de patients non traités [4], et l'interprétation de l'EFMg après administration n'est pas validée. Il convient donc, si possible, de prélever le premier échantillon d'urine avant la première dose et de le répéter si le résultat est incertain.
• Un traitement diurétique en cours provoque une magnésiurie et empêche l'EFMg de distinguer l'effet du médicament d'une autre perte rénale [1].
• En cas d'hypomagnésémie induite par les IPP, l'excrétion est, comme il se doit, basse, ce qui oriente vers l'intestin comme voie de perte [1].
• La zone grise de 2-4 % n'est pas définie par Viering et al. ni par Elisaf et al. Des causes combinées (par exemple diarrhée et diurétiques) peuvent s'y situer. Dans d'autres publications, 2 % est utilisé comme seuil de perte rénale en cas de DFG normal, ce qui donne une sensibilité plus élevée mais une spécificité plus faible que 4 %.

Voir aussi clairance rénale et estimation du DFG pour l'interprétation des indices fondés sur la filtration, créatinine et CKD-EPI 2021.

flowchart TD
A["Magnésémie basse<br>ou forte suspicion<br>clinique"] --> B["Anamnèse : médicaments,<br>alcool, diarrhée,<br>nutrition,<br>antécédents familiaux"]
B --> C["Cause évidente et<br>fonction rénale normale ?"]
C -->|Oui| D["Traiter la cause<br>remplacer le magnésium<br>contrôle quotidien<br>sous traitement<br>intraveineux"]
C -->|Non| E["Mesurer l'excrétion<br>fractionnelle du<br>magnésium, de préférence<br>avant la première dose"]
E --> F["EFMg supérieure à 4 % ?"]
F -->|Oui| G["Perte rénale :<br>diurétiques, platine,<br>inhibiteurs de l'EGFR,<br>inhibiteurs de la calcineurine,<br>tubulopathie"]
F -->|Non| H["EFMg inférieure à 2 % ?"]
H -->|Oui| I["Perte extrarénale :<br>intestin, IPP, faible apport,<br>transfert intracellulaire"]
H -->|Non| J["Zone grise 2 à 4 %<br>répéter après élévation<br>de la magnésémie,<br>interpréter avec prudence"]
G --> K["Début précoce, atteinte<br>familiale ou hypocalciurie<br>et alcalose :<br>suspecter une tubulopathie<br>héréditaire"]

Figure : Démarche diagnostique devant une hypomagnésémie. Les seuils de 2 et 4 % suivent Viering et al. et Elisaf et al.

Test de rétention

Si la magnésémie est normale malgré une forte suspicion de carence, une charge peut être utilisée. Le RCP d'Addex-Magnesium indique 30 mmol de magnésium dans 500 ml de soluté glucosé par voie intraveineuse sur 12 heures avec recueil des urines de 24 heures à partir du début de la perfusion : une rétention supérieure à 50 % évoque une carence marquée et inférieure à 20 % plaide contre une carence [8]. Hansen et Bruserud décrivent une variante (2,4 mg/kg de masse maigre sur quatre heures, rétention supérieure à 20 %). Le test n'est pas utilisable en cas de perte rénale de magnésium ou d'insuffisance rénale, et les patients dénutris, cirrhotiques, diarrhéiques ou sous traitement diurétique prolongé obtiennent typiquement un résultat positif [2]. Il exige un recueil d'urine correct mais remplace en même temps le magnésium [2].

Autres analyses et mesures

• Potassium, calcium (ionisé), phosphate, sodium, créatinine, glucose, albumine. Voir phosphate, calcium et calcium corrigé.
• Équilibre acido-basique. Alcalose avec les thiazidiques, le syndrome de Gitelman et le syndrome de Bartter ; l'acidocétose et les autres formes d'acidose métabolique entraînent une perte, voir acidose métabolique.
• PTH en cas d'hypocalcémie (une PTH basse ou inadéquatement normale évoque une hypoparathyroïdie magnésium-dépendante) [2, 25].
• Calcium urinaire. Hypocalciurie et alcalose hypokaliémique dans les états de type Gitelman, hypercalciurie dans les claudinopathies [3].
• ECG avec QTc en cas de carence sévère. Lors de la renutrition, une télémétrie est recommandée pendant les trois premiers jours si le potassium est inférieur à 2,5 mmol/L, le phosphate inférieur à 0,32 mmol/L ou le magnésium inférieur à 0,5 mmol/L avant le début de la nutrition [20].
• Concentrations médicamenteuses. Digoxine, voir digoxinémie.

Traitement

Ordre de traitement

flowchart TD
A["Hypomagnésémie démontrée"] --> B["Torsade, TV polymorphe,<br>convulsions ou tétanie sévère ?"]
B -->|Oui| C["Sulfate de magnésium 2 g<br>8 mmol IV en<br>2 à 15 min<br>surveillance de l'ECG"]
C --> D["Puis perfusion<br>25 à 40 mmol par 24 h<br>et corriger le potassium<br>et le calcium"]
B -->|Non| E["Magnésémie inférieure à<br>0,50 mmol par L,<br>symptômes francs ou<br>voie orale impossible ?"]
E -->|Oui| F["Magnésium IV<br>25 à 40 mmol par 24 h<br>sur 12 à 24 heures"]
E -->|Non| G["Magnésium par voie orale<br>15 à 20 mmol par 24 h<br>en doses fractionnées"]
D --> H["Suivre magnésémie<br>potassium, calcium, phosphate<br>et fonction rénale<br>quotidiennement"]
F --> H
G --> H
H --> I["Traiter la cause<br>arrêter ou changer<br>les médicaments, entretien<br>jusqu'à disparition de la cause"]

Figure : Ordre de traitement de l'hypomagnésémie. Voie intraveineuse en cas de carence sévère ou symptomatique selon Liamis et al. ainsi que Hansen et Bruserud. Les doses sont une synthèse de Liamis et al., Hansen et Bruserud, Reber et al. et du RCP d'Addex-Magnesium. L'intervalle de 25 à 40 mmol par 24 h après le bolus est une synthèse et n'est pas l'intervalle de perfusion de Tzivoni (3-20 mg de sulfate de magnésium par minute).

Unités

La posologie du magnésium prête facilement à confusion entre grammes de sel, millimoles et milliéquivalents.

À noter que « 250 mg » signifie une tout autre chose pour un comprimé d'Emgesan (magnésium élément) que pour 250 mg de sulfate de magnésium (environ 1 mmol). Le concentré (1 mmol/ml) ne doit jamais être administré non dilué.

Posologie intraveineuse

Le sulfate de magnésium doit être dilué. Le RCP indique que 20 ml d'Addex-Magnesium peuvent être ajoutés à 1 000 ml de la plupart des solutés de perfusion (solutions d'acides aminés, de glucose et d'électrolytes), que l'ajout se fait de façon aseptique dans l'heure précédant la perfusion et que le mélange est utilisé immédiatement [8]. Le chapitre du référentiel indique 20-40 mmol par 24 heures dans une solution d'électrolytes, de glucose ou d'acides aminés, et 10-15 mmol en nutrition parentérale totale [7].

De combien la valeur sérique augmente-t-elle ? Une règle empirique chez les patients en état critique est que 1 g (4 mmol) par voie intraveineuse élève la magnésémie d'environ 0,15 mEq/L (0,075 mmol/L) en 18-30 heures. Des études de perfusion dans l'infarctus du myocarde, résumées par les mêmes auteurs, montrent souvent une élévation plus faible, 0,007-0,11 mEq/L par gramme (environ 0,004-0,055 mmol/L) [2]. La carence totale estimée peut être de 1-2 mEq/kg de poids corporel [2], soit environ 35-70 mmol pour une personne de 70 kg (calcul propre). Un traitement de plusieurs jours est donc souvent nécessaire, et comme le magnésium se répartit lentement dans les tissus et est rapidement éliminé par le rein, la durée de la perfusion est déterminante [2]. En cas de faible carence, la majeure partie d'une charge intraveineuse est éliminée (une rétention inférieure à 20 % plaide contre une carence), tandis qu'une rétention supérieure à 50 % évoque une carence marquée [8].

Le référentiel recommande le magnésium intraveineux même en cas de magnésémie normale lorsqu'on suspecte une encéphalopathie de Wernicke, une intoxication digitalique ou un potassium inférieur à 2,5 mmol/L [7]. L'interaction entre carence en magnésium, digitaliques et hypokaliémie est décrite par Hansen et Bruserud [2], mais la recommandation elle-même relève de l'avis d'experts régionaux. Voir sulfate de magnésium pour la monographie.

Posologie orale

La biodisponibilité varie fortement selon les sels. Dans une étude randomisée en double aveugle (46 sujets sains, 300 mg de magnésium élément par jour pendant 60 jours), le citrate et le chélate d'acides aminés étaient mieux absorbés que l'oxyde, et l'oxyde ne se distinguait pas du placebo [26]. Une étude plus ancienne a constaté que le citrate de magnésium était plus soluble et plus biodisponible que l'oxyde, en particulier en cas de faible sécrétion acide [27]. L'hydroxyde de magnésium d'Emgesan a, selon le RCP, une biodisponibilité d'environ 15 % [9]. Avec ce chiffre, seulement environ 3 mmol sur 20,6 mmol par 24 heures sont absorbées (calcul propre), et le remplacement oral d'une carence profonde prend donc probablement des semaines. Conclusion pratique : le traitement oral convient à l'entretien et à la carence légère à modérée, tandis que le traitement intraveineux est la voie rapide en cas de carence sévère.

Les doses fractionnées diminuent la diarrhée [20]. La diarrhée est un effet indésirable connu du magnésium par voie orale (1-2 % avec Emgesan [9], plus fréquente avec l'oxyde [1]) et peut augmenter les pertes ; la voie intraveineuse ou un changement de sel peut alors être nécessaire.

Adaptation à la fonction rénale

Le magnésium est éliminé presque exclusivement par voie rénale. Données :

En pratique : si le DFG est inférieur à 30 ml/min, le magnésium n'est administré qu'en cas de carence sévère ou d'arythmie, à dose réduite avec contrôle quotidien de la magnésémie (synthèse propre de [1] et [2]). Aucun schéma posologique validé fondé sur le DFGe n'a pu être documenté. En pratique, le contrôle quotidien de la magnésémie pendant le traitement intraveineux est plus important qu'une dose initiale exacte. Utiliser CKD-EPI 2021 ou Cockcroft-Gault pour estimer la fonction rénale. À noter que de nombreux patients atteints d'insuffisance rénale chronique sont hypomagnésémiques en raison d'une atteinte tubulaire liée à la protéinurie et aux IPP [1], de sorte que le trouble peut exister malgré un DFG bas.

Signes de surdosage. Les réflexes ostéotendineux s'atténuent aux niveaux élevés, avant la dépression respiratoire, puis viennent la faiblesse musculaire et, au pire, l'arrêt cardiaque. Le RCP d'Addex indique une abolition des réflexes ostéotendineux à environ 2,5 mmol/L [8] ; ce chiffre ne se retrouve pas dans les revues. Hansen et Bruserud indiquent que des niveaux supérieurs à 4-5 mmol/L provoquent faiblesse musculaire, dépression respiratoire et, au pire, arrêt cardiaque (l'unité est incertaine dans le texte original) [2].

Antidote. Interrompre la perfusion de magnésium, surveiller la respiration et l'ECG et administrer du gluconate de calcium correspondant à 100-200 mg de calcium (environ 10-20 ml d'une solution à 10 %, la déclaration de la préparation fait foi ; le calcul est propre, la source indique la dose sans préciser le sel) par voie intraveineuse en 5-10 min, ce qui contrecarre les effets neuromusculaires et cardiovasculaires [2]. Le RCP d'Emgesan indique que le gluconate de calcium peut lever les effets indésirables et qu'une dialyse peut être nécessaire en cas d'insuffisance rénale ou d'hypermagnésémie sévère [9]. Voir gluconate de calcium.

Interactions et précautions

Traitement aigu de la torsade de pointes

La torsade est une tachycardie ventriculaire polymorphe en cas d'allongement du QT (QTc supérieur à 500 ms), souvent initiée par une séquence court-long-court [22]. Déroulement :

1. Défibriller en cas de torsade persistante ou d'évolution vers la fibrillation ventriculaire, voir cardioversion électrique et défibrillation [22, 24].
2. Sulfate de magnésium 2 g par voie intraveineuse pour tous, quelle que soit la magnésémie. Tzivoni et al. ont traité 12 patients consécutifs : 9 ont répondu à un bolus de 2 g en 1-5 minutes et 3 après un second bolus à 5-15 minutes. Neuf ont ensuite reçu une perfusion de 3-20 mg de sulfate de magnésium par minute (environ 0,7-4,9 mmol/h, donc pas du magnésium élément) pendant 7-48 heures jusqu'à ce que le QT soit inférieur à 0,50 s. Le magnésium était normal avant l'arythmie chez les 8 patients pour lesquels des valeurs étaient disponibles, et le QT n'a pas été raccourci par le bolus [21]. Les recommandations de l'ESC 2022 décrivent le magnésium intraveineux comme un traitement efficace de la torsade, même en cas de magnésium normal [23].
3. Corriger le potassium. L'AHA indique une élévation du potassium à 4,5-5 mmol/L comme possible mais avec un faible niveau de preuve (classe IIb, niveau C), et souligne que les données en faveur de la supplémentation potassique aiguë sont plus faibles que pour le magnésium [22]. Voir chlorure de potassium et hypokaliémie.
4. Augmenter la fréquence de base en cas de récidive : stimulation transveineuse temporaire (l'AHA indique une fréquence supérieure à 70 battements/min, Thomas et Behr habituellement 100-110 battements/min) ou perfusion d'isoprénaline [22, 24, 23]. L'isoprénaline est administrée chez l'adulte à raison de 0,5-5 µg/min par voie intraveineuse (bolus initial éventuel de 20-60 µg), titrée pour une fréquence cardiaque de 90-110 battements/min, et est considérée comme un relais vers la stimulation chez les patients ne répondant pas au magnésium [24]. Elle peut être contre-indiquée dans le syndrome du QT long congénital, car elle peut allonger le QT et déclencher des post-dépolarisations précoces, et elle peut aggraver une tachycardie ventriculaire autre que la torsade ainsi que l'ischémie [24].
5. Arrêter les médicaments allongeant le QT et traiter la bradycardie, l'hypocalcémie et l'hypoxie. Voir le score de Tisdale pour l'évaluation du risque [24].
6. Éviter les antiarythmiques qui allongent la repolarisation [24]. L'amiodarone allonge le QT mais provoque rarement des torsades [22].

Le magnésium n'a eu aucun effet chez cinq patients présentant une TV polymorphe avec QT normal dans la série de Tzivoni et al., qui ont répondu au traitement conventionnel [21]. La TV polymorphe sans allongement du QT (par exemple en cas d'ischémie) se traite donc selon d'autres principes. Voir tachycardie ventriculaire et arrêt cardiaque lors de troubles électrolytiques. Les données primaires sont des séries de cas [21], et Van Laecke qualifie le magnésium intraveineux de traitement fondé sur les preuves de la torsade, quelle que soit l'hypomagnésémie préalable [5].

Hypokaliémie et hypocalcémie concomitantes

• Potassium. L'hypokaliémie est réfractaire si le magnésium n'est pas remplacé [2, 20]. Remplacer les deux simultanément et contrôler après 8-12 heures. Voir chlorure de potassium. Les diurétiques épargneurs de potassium comme la spironolactone ou l'amiloride peuvent aider en cas de perte induite par les diurétiques [1].
• Calcium. Administrer du calcium en cas d'hypocalcémie symptomatique (voir hypocalcémie et gluconate de calcium). La normalisation du calcium peut survenir plusieurs jours après le magnésium en raison de la résistance à la PTH [25]. Si l'hypocalcémie persiste malgré un magnésium normal, la PTH et la vitamine D sont explorées.
• Phosphate. Surveiller et remplacer si nécessaire, en particulier lors de la renutrition [20].
• Sodium et volume. Un traitement liquidien parentéral chronique, en particulier avec des solutés riches en sodium, peut provoquer une carence en magnésium, et du magnésium est alors administré [2].

Renutrition

Les électrolytes sont corrigés avant et pendant le début de la nutrition avec des contrôles rapprochés. Reber et al. proposent, pour une carence modérée (0,5-0,7 mmol/L), du magnésium par voie orale 10-15 mmol en doses fractionnées et, pour une carence sévère, 20-24 mmol par voie intraveineuse en 4-8 heures. La posologie préventive dans des matériels rétrospectifs est de 0,3-0,4 mmol/kg par 24 heures [20]. Une surveillance de l'ECG pendant les trois premiers jours est recommandée si le potassium est inférieur à 2,5, le phosphate inférieur à 0,32 ou le magnésium inférieur à 0,5 mmol/L. Le fer est évité la première semaine [20]. Les données sont observationnelles [20].

Traitement étiologique et suivi

• Médicaments. Arrêter ou remplacer ce qui est possible (IPP par un anti-H2, thiazidique par l'amiloride ou la spironolactone, cisplatine par un autre agent). La correction après l'arrêt peut prendre des jours (IPP) à des semaines ou des années (cisplatine, amphotéricine B) [1, 14].
• Alcool. Magnésium et thiamine en parallèle, voir ci-dessus.
• Tube digestif. Traiter la diarrhée, envisager un entretien intraveineux en cas d'intestin court ou de stomie.
• Contrôles. Magnésémie quotidienne pendant le traitement intraveineux, puis sous entretien oral jusqu'à ce que la valeur soit stable. L'intervalle de contrôle après normalisation n'est pas documenté et relève de l'avis d'experts ; en cas de facteur de risque persistant, la récidive peut survenir rapidement.
• Traitement anticancéreux. Magnésémie au début et régulièrement pendant le traitement ; de nombreuses unités d'oncologie remplacent de façon prophylactique en cas de platine et d'inhibiteurs de l'EGFR [1, 18].

Situations particulières

Sujets âgés. Risque plus élevé d'hypomagnésémie liée aux thiazidiques et aux IPP, souvent avec de multiples facteurs de risque [1]. La fonction rénale détermine la posologie.

Insuffisance cardiaque. L'hypomagnésémie est fréquente en raison des diurétiques. Un magnésium et un potassium bas augmentent la charge d'extrasystoles ventriculaires. Les résultats concernant le magnésium et la mortalité cardiovasculaire dans l'insuffisance cardiaque sont contradictoires [2]. Voir diurétiques.

Infarctus aigu du myocarde. L'apport de magnésium chez les patients sans carence n'a pas de bénéfice démontré : LIMIT-2 laissait entrevoir une mortalité réduite, mais ISIS-4 (58 050 patients) et MAGIC (plus de 6 000 patients avec infarctus avec sus-décalage du ST) n'ont montré aucun effet, et l'utilisation systématique n'est pas recommandée [2].

Grossesse et prééclampsie. Le sulfate de magnésium est une prophylaxie et un traitement établis de l'éclampsie (MAGPIE, environ 10 000 femmes) [2], indépendamment de l'hypomagnésémie [5]. Le schéma dans MAGPIE était de 4 g en dose de charge puis 1 g par heure, soit une autre indication et un autre niveau de dose que la substitution, voir hypertension gravidique et prééclampsie. Emgesan : aucun risque connu pendant la grossesse selon le RCP [9].

Enfants. Le traitement oral par Emgesan n'est pas établi avant l'âge de 12 ans [9]. L'hypomagnésémie héréditaire débute souvent dans l'enfance [3], et en cas d'anomalie de TRPM6, des convulsions apparaissent dès les premiers mois de vie avec une magnésémie autour de 0,2 mmol/L [3]. En cas de torsade chez l'enfant, la dose est de 25-50 mg/kg de sulfate de magnésium (0,1-0,2 mmol/kg), au plus 2 g, en 10-15 min [24]. La dose chez l'enfant présentant une carence symptomatique et pour les convulsions néonatales n'est pas établie dans la littérature ; un spécialiste pédiatrique ou néonatal est consulté.

Dialyse et insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'hypermagnésémie est le risque lors de l'apport de magnésium [2, 9]. Voir hémodialyse.

Réanimation. L'hypomagnésémie est fréquente et associée à la mortalité. Les données thérapeutiques sont limitées et reposent surtout sur des pratiques empiriques [2]. Chez les patients en état critique, la magnésémie est plus souvent basse en association avec une hypophosphatémie et une hypokaliémie, de sorte que le panel doit être prélevé de façon groupée [2, 20].

Points controversés et lacunes des connaissances

Disponibilité en Suède

• Addex-Magnesium 1 mmol/ml concentré pour solution pour perfusion (Fresenius Kabi), flacon de 10 ml, 10 mmol de magnésium par flacon. L'indication est la carence en magnésium et les pertes en cours, ainsi que l'ajout de magnésium lors d'un traitement liquidien ou d'une nutrition intraveineuse. Le RCP est révisé le 2010-05-03 et donc plus ancien que les informations de sécurité actuelles ; il indique la prudence en cas d'insuffisance rénale, de trouble de la conduction et d'insuffisance respiratoire avancée, et les données d'interaction doivent être complétées par les informations produit actuelles [8]. En cas de pénurie d'Addex-Magnesium, la préparation sous licence Magnesio solfato S.A.L.F. 150 mg/ml (1,016 mmol/ml), 10 ml, a été jugée comme alternative au niveau régional (Region Östergötland, comparaison de licence 2023-11-30) [29]. Le dosage diffère légèrement de celui d'Addex (8 ml correspondent à environ 8,1 mmol, et non à 8 mmol), il faut donc doser en mmol et vérifier la déclaration de la préparation.
• Emgesan 250 mg comprimés (Viatris), hydroxyde de magnésium correspondant à 250 mg de magnésium (10,3 mmol), conditionnement de 100 comprimés. Indications : carence en magnésium diagnostiquée ou suspectée ainsi que prophylaxie de la lithiase urinaire récidivante idiopathique. Le RCP est révisé le 2023-08-01 et indique l'insuffisance rénale, les calculs d'infection et l'infection urinaire chronique comme contre-indications [9].
• Magnesium EQL Pharma 250 mg et Magnesium Evolan 250 mg comprimés : même substance et même dosage (hydroxyde de magnésium correspondant à 250 mg de magnésium, 10,3 mmol) qu'Emgesan. Le RCP d'EQL Pharma indique en revanche l'insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 ml/min) comme contre-indication et recommande, si le DFG est supérieur à 30, une dose normale divisée par deux avec contrôle régulier de la magnésémie [28].
• La disponibilité et le remboursement changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de TLV, de Läkemedelsverket et de la pharmacie hospitalière.

Sources

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2. Hansen BA, Bruserud Ø. Hypomagnesemia in critically ill patients. J Intensive Care 2018. PMID: 29610664
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4. Elisaf M, Panteli K, Theodorou J, Siamopoulos KC. Fractional excretion of magnesium in normal subjects and in patients with hypomagnesemia. Magnes Res 1997. PMID: 9513927
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9. Läkemedelsverket. Produktresumé Emgesan 250 mg tabletter (Viatris). Översedd 2023-08-01.
10. FASS. Produktresumé Losec 10 mg enterotabletter (omeprazol), avsnitten 4.4 och 4.8. Översedd 2026-04-03.
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