Prophylaxie thromboembolique veineuse en cas de maladie médicale aiguë : évaluation du risque, indication et durée

Résumé

La prophylaxie antithrombotique pharmacologique réduit la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients adultes de médecine hospitalisés pour une affection aiguë, mais le bénéfice absolu est faible et les hémorragies majeures augmentent légèrement. Dans les études contrôlées contre placebo, la fréquence de la MTEV (principalement des constatations à la phlébographie ou à l'échographie) est passée de 14,9 à 5,5 % avec l'énoxaparine 40 mg, de 5,0 à 2,8 % avec la daltéparine 5 000 UI et de 10,5 à 5,6 % avec le fondaparinux 2,5 mg [18-20]. L'embolie pulmonaire symptomatique a diminué d'environ 0,3 point de pourcentage (NNT d'environ 345) et la mortalité n'a pas été modifiée [1, 21]. Une méta-analyse en réseau de 2026 indique un risque symptomatique à 90 jours de 1,7 % sans prophylaxie et un rapport de risque de 0,68 avec l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) [24].

Règles de décision :

• Les recommandations (ASH 2018, NICE NG89, ACCP 2012) s'accordent sur une évaluation individuelle du risque de MTEV et du risque hémorragique, et sur l'HBPM comme premier choix. Le fondaparinux est une alternative, et en cas d'insuffisance rénale le NICE propose à la fois l'HBPM et l'héparine non fractionnée (HNF) [1-3].
• La Region Stockholm utilise un score de Padoue de 4 points ou plus comme indication. Un âge avancé ou l'alitement seuls ne suffisent pas [4]. Les modèles de risque ont une faible capacité prédictive (AUC 0,54-0,64) et n'étaient pas meilleurs que l'âge seul dans la plus grande validation [12-14].
• Doses standard en une prise par jour : daltéparine 5 000 UI, énoxaparine 40 mg, fondaparinux 2,5 mg, tinzaparine 4 500 UI [4-7]. Clairance de la créatinine 15-30 ml/min : énoxaparine 20 mg. Fondaparinux 1,5 mg à 20-50 ml/min, contre-indiqué en dessous de 20 [5, 7].
• Durée : jusqu'à la mobilisation complète, habituellement 6-14 jours. L'ASH déconseille fortement une prophylaxie prolongée après la sortie, car les hémorragies majeures augmentent malgré moins de MTEV [1, 25-28].
• Les bas de contention n'apportent aucun bénéfice après un AVC. La compression pneumatique réduit la TVP après un AVC [2, 31, 32].
• Une hémorragie active, une thrombopénie sévère et un antécédent de TIH imposent de s'abstenir ou de modifier la stratégie. En cas de ponction rachidienne ou péridurale (par exemple une ponction lombaire), un intervalle est nécessaire après la dose prophylactique : énoxaparine 40 mg au moins 12 heures avant la ponction (24 heures si la clairance de la créatinine est de 15-30 ml/min), daltéparine 5 000 UI 10-12 heures, et nouvelle dose au plus tôt 4 heures après la ponction (Klexane) [5-7].

Contexte et épidémiologie

Environ la moitié de tous les événements de MTEV surviennent à la suite d'une hospitalisation en cours ou récemment terminée pour chirurgie ou maladie médicale aiguë [1]. Comme de nombreux patients de médecine sont hospitalisés, de petites différences de sélection ou de produit touchent beaucoup de patients.

Dans le registre IMPROVE (15 156 patients de médecine), l'incidence cumulée de MTEV symptomatique pendant les trois mois suivant l'admission était de 1,0 %, et 45 % des événements sont survenus après la sortie [9]. Une grande partie du risque se situe donc en dehors de l'hospitalisation, alors que la prophylaxie pharmacologique ne couvre en pratique que la durée de l'hospitalisation.

Les estimations du risque varient fortement selon les populations et dépendent de la définition du critère de jugement. Dans l'étude de Padoue (1 180 patients, cohorte prospective où un modèle prédéfini a été testé), 11,0 % des patients à haut risque sans prophylaxie ont développé une MTEV, mais dans une cohorte israélienne de 5 117 patients non chirurgicaux, où le score de Padoue est utilisé comme instrument d'évaluation obligatoire à l'échelle nationale, la fréquence de MTEV symptomatique pendant l'hospitalisation et à 90 jours n'était que de 0,27 % (14 événements) et ne différait pas entre les groupes à haut et à bas risque [8, 16]. Lavon et ses collaborateurs avancent que la définition du critère de jugement (MTEV établie par des constatations d'imagerie et de laboratoire versus événement clinique symptomatique) et la durée d'hospitalisation plus longue dans l'étude de Padoue peuvent expliquer une différence de fréquence d'un facteur 10 [16]. C'est une explication possible, non un lien démontré, et le matériel observationnel israélien comporte peu d'événements et ne peut être comparé directement aux études randomisées.

Ce que montrent les études randomisées

Les études ne sont pas directement comparables. Les critères de jugement principaux diffèrent : MEDENOX et ARTEMIS incluaient la TVP détectée par phlébographie, PREVENT la TVP symptomatique, l'embolie pulmonaire symptomatique, la mort subite et la TVP proximale asymptomatique à l'échographie au jour 21. La réduction absolue du risque est donc de 9,4 (MEDENOX), 2,2 (PREVENT) et 4,9 (ARTEMIS) points de pourcentage, ce qui correspond à un NNT calculé d'environ 11, 46 et 20 (calcul personnel à partir des proportions rapportées).

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Figure : fréquence de MTEV dans les trois études contrôlées contre placebo. Les définitions des critères de jugement diffèrent d'une étude à l'autre ; la hauteur des barres doit donc être comparée au sein d'une même étude, non entre les études.

Bénéfice et préjudice combinés

Les méta-analyses donnent une image cohérente : la prophylaxie réduit la TVP et l'embolie pulmonaire mais pas la mortalité, et les hémorragies majeures augmentent légèrement.

En partant du risque de base symptomatique de 1,7 % (intervalle de confiance à 95 % 0,6-4,4) et d'un RR de 0,68 dans la méta-analyse en réseau la plus récente [24], la réduction absolue du risque est d'environ 0,5 point de pourcentage, soit un NNT d'environ 185 (calcul personnel, avec une grande incertitude car le risque de base a un large intervalle de confiance). Le NNT de 345 de Dentali concerne en revanche l'embolie pulmonaire et n'est pas directement comparable [21]. L'ASH juge le bénéfice net favorable pour les patients à risque élevé et à risque hémorragique acceptable, mais avec un faible niveau de preuve [1]. Le bénéfice dépend d'un risque de base suffisamment élevé, ce qui justifie l'évaluation du risque.

Dans un modèle britannique d'analyse décisionnelle (perspective du NHS), la prophylaxie de tous les patients de médecine hospitalisés était plus coût-efficace qu'une prophylaxie guidée par le risque avec l'un de sept modèles de risque validés, car les modèles manquent trop de patients. La prophylaxie guidée par le risque ne devenait coût-efficace que si le modèle avait une sensibilité de 99,9 % [17]. Le résultat est une modélisation avec des coûts britanniques et n'a pas entraîné de modification des recommandations, mais il montre que la stratification par le risque suppose que les modèles puissent identifier les risques les plus faibles.

Les recommandations en bref

Les recommandations sont plus concordantes sur le produit et la durée que sur la question de savoir qui doit être traité. L'ASH n'utilise aucun modèle de risque nommé comme règle de décision, et cite les modèles de Padoue et d'IMPROVE comme exemples, en invitant à intégrer l'évaluation du risque thrombotique et hémorragique dans la décision [1]. L'ACCP 2012 renvoyait à Padoue pour distinguer le risque faible du risque élevé [1, 3]. Le NICE renvoie à un outil d'évaluation national et n'indique pas de score spécifique [2].

Évaluation du risque : qui doit recevoir une prophylaxie ?

Étape 1 : qui est concerné et qui doit être exclu

Les modèles de risque et les études concernent des patients adultes atteints d'une maladie aiguë, hospitalisés en service de soins et n'ayant pas déjà d'indication à une anticoagulation. Il convient donc d'exclure :

• les patients qui reçoivent déjà une anticoagulation thérapeutique (fibrillation atriale, traitement en cours d'une MTEV, valve mécanique). La question est alors plutôt celle de la gestion d'une interruption. Le NICE suggère d'envisager une prophylaxie chez les patients à risque accru de MTEV dont l'anticoagulant est temporairement interrompu [2]. Voir AOD en cas d'hémorragie et avant un geste : interruption et antagonisation.
• les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu qui reçoivent des anticoagulants dans le cadre du traitement, et n'ont habituellement pas besoin d'une prophylaxie supplémentaire [2].
• les patients en fin de vie. NICE : ne pas proposer de prophylaxie durant les derniers jours de vie. Dans les autres situations de soins palliatifs, on envisage l'HBPM en tenant compte des facteurs de risque thrombotique transitoires, du risque hémorragique, de la survie attendue et des souhaits du patient, avec réévaluation quotidienne [2]. Voir médecine palliative et soulagement des symptômes.
• les patients présentant une affection propre qui nécessite une évaluation séparée : COVID-19, grossesse (maladie thromboembolique veineuse pendant la grossesse), patients chirurgicaux et soins intensifs.

Le moment de l'évaluation est précisé par le NICE : dès que possible après l'admission ou au plus tard lors de la première évaluation par le médecin senior, puis lors de chaque évaluation par le médecin senior ou en cas de changement de l'état clinique [2].

Étape 2 : modèles de risque

Trois modèles dominent la littérature. Padoue et Genève reposent sur la littérature et l'avis d'experts, IMPROVE est fondé sur un registre. Tous les trois ont été mesurés par rapport à la MTEV symptomatique, sur 90 jours dans les études de Padoue et de Genève et sur 3 mois dans IMPROVE.

Les définitions déterminent les points. Dans l'étude de Padoue, la mobilité réduite correspond à un alitement avec accès aux toilettes pendant au moins 3 jours, en raison de la limitation du patient ou de la prescription du médecin. Le fait que le patient soit allongé à l'instant présent ne suffit donc pas, et un patient autorisé à aller aux toilettes n'est pas automatiquement valide. Le cancer actif comprend le cancer localisé ou avancé ainsi que la chimiothérapie ou la radiothérapie au cours des 6 derniers mois [8, 16].

Le modèle IMPROVE existe en deux variantes. Les quatre facteurs disponibles à l'admission (MTEV antérieure, thrombophilie, cancer, âge supérieur à 60 ans) forment un modèle prédictif. Les trois autres (paralysie, immobilisation, soins intensifs) sont déterminés pendant l'hospitalisation et donnent un modèle associatif avec une statistique c plus élevée (0,69 contre 0,65) [9]. Le modèle IMPROVE modifié, avec un seuil de 4 points ou de 2-3 points plus D-dimères supérieurs à 2 fois la limite supérieure de référence, a été utilisé comme critère d'inclusion dans MARINER [28]. Voir aussi IMPROVE-DD.

La Region Stockholm indique les points de Padoue suivants : 3 points pour une MTEV antérieure, une thrombophilie, l'alitement et une affection maligne active, 2 points pour un traumatisme ou une chirurgie au cours du dernier mois, et 1 point pour l'âge de 70 ans ou plus, l'insuffisance cardiaque ou respiratoire, l'AVC ischémique, l'infarctus aigu du myocarde, la polyarthrite rhumatoïde aiguë, l'infection aiguë, l'obésité (IMC supérieur à 30) et le traitement hormonal [4].

Une conséquence du système de points est facile à manquer : l'alitement donne 3 points et n'atteint donc pas à lui seul le seuil de 4. Cela concorde avec la formulation de la Region Stockholm selon laquelle l'âge avancé et l'alitement dus à une autre maladie aiguë ne constituent pas à eux seuls une indication de prophylaxie [4]. Il faut au moins un facteur supplémentaire.

Exemples de calcul

Exemples construits pour montrer comment le score de Padoue est calculé. La mobilité réduite est cotée selon la définition ci-dessus : un patient autorisé à aller aux toilettes n'est pas automatiquement valide, si l'alitement doit par ailleurs se prolonger au moins 3 jours.

Quelle est la performance des modèles ?

Une littérature croissante remet en question l'utilité clinique des modèles.

Deux points méritent d'être notés. D'abord, un faux résultat de risque faible conduit à un sous-traitement et un faux résultat de risque élevé à un surtraitement. Kocher a constaté qu'une prophylaxie était donnée à 37-48 % des patients à faible risque (selon le modèle) mais omise chez 37-41 % des patients à risque élevé [15]. Ensuite, Lavon souligne que dans l'étude de Padoue la MTEV a été établie en grande partie par l'imagerie et des constatations de laboratoire plutôt que par les symptômes [16], ce qui peut faire que la performance initiale du modèle surestime sa pertinence pour la MTEV symptomatique.

Position pratique

Interprétation de l'auteur, fondée sur les sources citées ci-dessus et non sur une aide à la décision particulière :

1. Utiliser un modèle de risque comme aide et pour la documentation, non comme référence absolue. Padoue avec le seuil de 4 est le modèle utilisé par la Region Stockholm [4].
2. Considérer les facteurs de risque forts isolés (MTEV antérieure, cancer actif, thrombophilie, paralysie) comme plus lourds que ne le suggère la somme des points, car ils dominent dans les trois modèles [1, 9].
3. Réaliser l'évaluation du risque hémorragique indépendamment du score de MTEV. Aucun des modèles ne contient de facteurs hémorragiques [1, 9].
4. La mobilisation et l'équilibre hydrique sont toujours une mesure de base, même lorsqu'aucune prophylaxie pharmacologique n'est donnée [2].
5. Suivre le protocole local, car les données ne soutiennent pas un modèle plutôt qu'un autre [14].

Risque hémorragique

L'ASH présente le modèle hémorragique IMPROVE (Decousus 2011), avec un seuil de 7 points pour un risque hémorragique élevé. Environ 90 % des patients du matériel cité avaient moins de 7 points et ont présenté une hémorragie majeure dans 0,4 % des cas (toutes hémorragies 1,5 %), tandis que les patients avec 7 points ou plus en ont présenté dans 4,1 % des cas (toutes hémorragies 7,9 %) [1, 10].

Calculateur : Risque hémorragique IMPROVE. Les points peuvent servir à repérer les patients chez lesquels la prophylaxie pharmacologique doit être évitée et la prophylaxie mécanique constitue l'alternative.

Contre-indications et précautions

Le tableau résume ce qu'indiquent les RCP (résumés des caractéristiques du produit) suédois de Klexane et de Fragmin ainsi que le RCP européen d'Arixtra [5-7].

Démarche décisionnelle

flowchart TD
A["Patient adulte de médecine<br>hospitalisé pour<br>maladie aiguë"] --> B["Déjà une anticoagulation<br>thérapeutique ou<br>autre indication ?"]
B -->|Oui| C["Pas de prophylaxie séparée<br>réévaluer en cas<br>d'interruption"]
B -->|Non| D["Hémorragie active ou<br>risque hémorragique<br>élevé ?"]
D -->|Oui| E["Prophylaxie mécanique<br>si appropriée<br>réévaluer chaque jour"]
D -->|Non| F["Évaluer le risque de MTEV<br>Padoue 4 ou plus<br>ou facteur de risque<br>isolé fort"]
F -->|Risque faible| G["Mobilisation et<br>hydratation, pas de<br>prophylaxie pharmacologique"]
F -->|Risque élevé| H["Clairance de la créatinine<br>et poids corporel"]
H -->|Plus de 30 ml/min| I["Daltéparine 5 000 UI<br>énoxaparine 40 mg<br>ou fondaparinux<br>dose selon la fonction rénale"]
H -->|15-30 ml/min| J["Énoxaparine 20 mg<br>daltéparine ou HNF<br>selon protocole local"]
H -->|Moins de 15 ml/min| K["HNF sous-cutanée<br>ou avis spécialisé"]
I --> L["Réévaluer chaque jour<br>Hb, plaquettes, créatinine"]
J --> L
K --> L
L --> M["Poursuivre jusqu'à la<br>mobilisation complète,<br>habituellement 6-14 jours"]
M --> N["Pas de prophylaxie<br>prolongée systématique<br>après la sortie"]

Figure : démarche décisionnelle pour la prophylaxie pharmacologique de la maladie thromboembolique veineuse en cas de maladie médicale aiguë. Les doses suivent les RCP et la Region Stockholm ; les seuils des branches de la fonction rénale sont des repères et doivent être adaptés selon le produit.

Choix du produit et de la dose

Tableau de posologie

La daltéparine, l'énoxaparine, le fondaparinux et l'héparine ont leurs propres monographies. Voir aussi héparine de bas poids moléculaire : posologie et surveillance et perfusion d'héparine.

Quelques raisons de préférer un produit à un autre :

• HBPM plutôt que HNF. Dans la revue Cochrane, l'HBPM par rapport à l'HNF a réduit à la fois la TVP (OR 0,77 ; 0,62-0,96) et l'hémorragie majeure (OR 0,43 ; 0,22-0,83) [23]. Wein 2007 a constaté que l'HBPM avait un risque plus faible de TVP (RR 0,68) et d'hématome au site d'injection (RR 0,47) que l'HNF, sans différence pour l'hémorragie ou la thrombopénie [22]. L'ASH suggère l'HBPM plutôt que l'HNF, en recommandation conditionnelle avec un faible niveau de preuve [1]. Un avantage non quantifié dans les études est que l'HBPM se donne une fois par jour, contre deux ou trois injections pour l'HNF.
• L'HNF doit être donnée trois fois par jour si elle est choisie. Dans la méta-analyse de Wein, l'HNF 5 000 U trois fois par jour a réduit la TVP avec un RR de 0,27 par rapport au contrôle, contre 0,52 pour deux fois par jour [22]. L'ACCP 2012 recommandait l'HNF à la fois deux et trois fois par jour [3].
• Le fondaparinux a une indication chez les patients atteints d'une maladie aiguë, à risque élevé de MTEV et immobilisés en raison d'une maladie aiguë (insuffisance cardiaque, affection respiratoire aiguë, infection ou maladie inflammatoire) [7]. ARTEMIS a montré une réduction relative du risque de 46,7 % chez les patients de plus de 60 ans [20]. La comparaison indirecte de l'ASH avec l'HBPM, de très faible niveau de preuve, n'a montré aucun avantage pour le fondaparinux, avec une tendance à davantage de TVP proximales (RR 1,75 ; 0,50-6,12) [1]. Le NICE considère le fondaparinux comme une alternative lorsque l'HBPM est contre-indiquée [2]. Voir aussi thrombose veineuse superficielle, où le fondaparinux 2,5 mg a une autre indication.
• Les AOD ne sont pas utilisés pendant l'hospitalisation. L'ASH recommande fortement l'HBPM ou le fondaparinux plutôt que les AOD (niveau de preuve modéré) [1]. Dans MAGELLAN, le rivaroxaban 10 mg par jour a donné davantage d'hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes que l'énoxaparine (2,8 contre 1,2 % au jour 10) [26], et dans la méta-analyse en réseau de 2026 le risque d'hémorragie majeure avec les AOD était élevé (RR 2,62) [24]. La Region Stockholm mentionne toutefois des protocoles locaux sur les AOD comme alternative [4]. Voir rivaroxaban et apixaban pour les indications thérapeutiques.
• Ne pas passer d'une HBPM à une autre unité pour unité. L'unité, l'activité et la posologie diffèrent [5].

Fonction rénale

L'HBPM est principalement éliminée par voie rénale, et l'accumulation augmente le risque hémorragique. Une méta-analyse de 18 études a constaté que les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure ou égale à 30 ml/min avaient un risque accru d'hémorragie majeure avec l'HBPM (5,0 contre 2,4 % ; OR 2,25 ; 1,19-4,27). L'augmentation était surtout observée avec les doses thérapeutiques d'énoxaparine (8,3 contre 2,4 %), tandis que l'énoxaparine à dose réduite de façon empirique n'était pas associée à un risque accru, et les données pour les doses prophylactiques et pour la daltéparine et la tinzaparine étaient insuffisantes [29]. La daltéparine 5 000 UI par jour a été donnée dans l'étude à un seul bras DIRECT à des patients de soins intensifs dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min (moyenne 18,9 ml/min). Sur 156 patients inclus, 138 ont été analysés, et chez 120 avec au moins une valeur résiduelle aucune bioaccumulation n'a été observée (taux résiduel d'anti-Xa supérieur à 0,40 UI/ml ; 0 %, intervalle de confiance à 95 % 0-3,0). Une TVP a toutefois été observée chez 5,1 % et une hémorragie majeure chez 7,2 %, et les hémorragies n'étaient pas liées à la bioaccumulation. L'étude ne peut démontrer ni l'efficacité ni la sécurité hémorragique, de sorte que la sécurité en cas d'insuffisance rénale n'est pas démontrée pour les patients de médecine [30].

Les RCP suédois et le NICE reposent sur la clairance de la créatinine. La Region Stockholm utilise le DFGe [4]. La différence est importante en pratique chez les personnes âgées et chez les patients de poids faible ou élevé. Utiliser Cockcroft-Gault lorsque le RCP indique la clairance de la créatinine. Voir posologie des médicaments en cas d'insuffisance rénale et insuffisance rénale chez l'adulte. La surveillance systématique de l'anti-Xa à dose prophylactique n'est pas recommandée ; voir l'article sur l'HBPM pour les indications.

Obésité et faible poids

• Faible poids : l'exposition à l'énoxaparine augmente chez les femmes de moins de 45 kg et les hommes de moins de 57 kg [5]. La Region Stockholm indique une dose réduite, 2 500 UI, pour la daltéparine ou la tinzaparine en cas de poids inférieur à 45 kg [4]. Pour le fondaparinux, le risque hémorragique augmente en dessous de 50 kg [7].
• Obésité : la sécurité et l'efficacité des doses prophylactiques en cas d'IMC supérieur à 30 n'ont pas été établies pour l'énoxaparine et il n'existe pas de consensus sur l'ajustement de la dose [5]. Le RCP de Fragmin indique une posologie pour risque élevé de 5 000-7 500 UI par jour pour les patients en surpoids [6]. L'ASH signale la dose optimale en cas d'obésité, d'insuffisance pondérale et de maladie rénale comme une lacune de connaissances [1], et une revue de 2026 cite l'obésité parmi plusieurs controverses persistantes [40]. Il n'existe pas d'études montrant qu'une autre posologie améliore les résultats cliniques chez les patients de médecine, et aucun seuil de poids validé (par exemple plus de 100 ou 120 kg) pour augmenter la dose ne figure dans les sources. L'obésité comme facteur de risque ne donne que 1 point de Padoue ; voir obésité et traitement médical du poids.

Durée

Pendant l'hospitalisation

Toutes les sources font suivre à la prophylaxie la durée de l'hospitalisation ou de l'immobilisation, mais indiquent des planchers et des plafonds différents.

Les durées minimales de 6-7 jours reflètent la durée de traitement dans les études contrôlées contre placebo (6-14 jours dans MEDENOX, PREVENT et ARTEMIS [18-20]) et non une comparaison de différentes durées. Le patient qui sort après quelques jours seulement a donc reçu une prophylaxie plus courte que celle qui a été étudiée.

Prophylaxie prolongée après la sortie

Quatre grandes études randomisées ont testé la prophylaxie prolongée.

EXCLAIM a rapporté une efficacité améliorée surtout chez les femmes, les patients de plus de 75 ans et ceux ayant une immobilisation importante. Comme les critères d'inclusion ont été modifiés au cours de l'étude, les estimations pour l'ensemble de la population sont difficiles à interpréter [25].

La méta-analyse de l'ASH portant sur quatre études de prophylaxie prolongée n'a trouvé aucun effet sur la mortalité (RR 1,00), une tendance à moins d'embolies pulmonaires (RR 0,63 ; 0,39-1,03) et à moins de TVP proximales (RR 0,54 ; 0,32-0,91 ; 3 de moins pour 1 000), mais un doublement du risque d'hémorragie majeure (RR 2,09 ; 1,33-3,27 ; 4-13 de plus pour 1 000) [1]. C'est pourquoi l'ASH recommande fortement (niveau de preuve modéré) contre la prophylaxie prolongée après la sortie, et la recommandation vaut à la fois pour l'HBPM et pour les AOD [1]. MARINER a été publiée pendant la révision de la recommandation et n'a pas modifié la conclusion [1, 28].

Le NICE n'indique aucune prolongation systématique pour les patients de médecine [2]. L'ACCP 2012 suggérait de ne pas prolonger au-delà de l'immobilisation ou de l'hospitalisation [3]. Le RCP de Klexane indique que le bénéfice d'un traitement de plus de 14 jours n'a pas été établi [5], tandis que le RCP de Fragmin autorise un traitement plus long en cas de mobilité toujours limitée [6]. Celui qui envisage une prophylaxie prolongée chez un patient à très haut risque (par exemple MTEV antérieure, cancer actif et immobilité persistante) doit documenter la mise en balance avec le risque hémorragique.

Prophylaxie mécanique

En dehors de l'AVC, il n'existe dans les sources aucune étude randomisée de prophylaxie mécanique chez les patients de médecine. Les recommandations sur les bas et la compression pneumatique en cas de risque hémorragique reposent sur un raisonnement des recommandations et une extrapolation, non sur des comparaisons directes [1, 3].

La consigne du NICE est que les bas anti-embolie ne doivent pas être utilisés en cas de maladie artérielle périphérique suspectée ou avérée, de neuropathie périphérique ou autre atteinte sensorielle, de lésions cutanées (peau fragile, dermatite, gangrène, greffe de peau récente), d'allergie connue, d'œdèmes marqués des jambes ou de déformation importante d'un membre. Les bas doivent exercer une pression au mollet de 14-15 mmHg, être portés jour et nuit et retirés quotidiennement pour contrôle de la peau, et leur utilisation est interrompue en cas de décoloration, de cloques ou de douleur [2]. Voir ulcères de jambe et traitement par compression et plâtres et immobilisation.

Situations particulières

Cancer

L'ASCO 2020 a confirmé que la plupart des patients cancéreux hospitalisés pour une affection médicale aiguë ont besoin d'une prophylaxie thromboembolique pendant toute l'hospitalisation, que la prophylaxie systématique n'est pas recommandée pour tous les patients cancéreux ambulatoires, et que des patients ambulatoires à haut risque sélectionnés peuvent se voir proposer l'apixaban, le rivaroxaban ou l'HBPM [33]. L'estimation du risque en cas de chimiothérapie peut se faire avec le score de Khorana, un modèle validé [34].

Pour les patients cancéreux ambulatoires valides, la prophylaxie systématique n'est pas recommandée par l'ASCO. Dans le myélome avec thalidomide, lénalidomide ou pomalidomide plus stéroïdes ou chimiothérapie, l'ASCO indique une prophylaxie par HBPM ou acide acétylsalicylique à faible dose [33]. La différence avec les patients hospitalisés tient à la modalité de soins et à la mobilité. Les patients cancéreux hospitalisés pour une maladie aiguë sont évalués comme les autres patients de médecine, le cancer actif à 3 points de Padoue étant un facteur important. Le RCP de Klexane souligne que le risque de TIH est plus élevé chez les patients cancéreux et que les anticoagulants chez les patients cancéreux dont les plaquettes sont inférieures à 80 g/L ne doivent être donnés qu'après mûre réflexion [5]. Voir aussi COVID-19 chez les patients atteints de cancer.

COVID-19

Les patients hospitalisés pour COVID-19 ont fait l'objet de recommandations particulières, et le NICE renvoie à un document distinct sur la COVID-19 [2]. Dans ATTACC, ACTIV-4a et REMAP-CAP (2 219 patients non critiques), une dose thérapeutique d'héparine a augmenté la probabilité de survie sans support d'organe (OR ajusté 1,27 ; intervalle de crédibilité à 95 % 1,03-1,58), mais l'hémorragie majeure était plus fréquente (1,9 contre 0,9 %) [35]. Dans RAPID (465 patients avec D-dimères élevés), l'héparine thérapeutique n'a pas réduit de façon significative le critère composite principal, mais la mortalité était plus faible (1,8 contre 7,6 %) [36]. Pour savoir comment appliquer aujourd'hui ces résultats, voir COVID-19 : traitement immunomodulateur et anticoagulation.

AVC

Les recommandations de l'ASH sur le choix des anticoagulants valent aussi pour les patients victimes d'un AVC qui reçoivent une prophylaxie pharmacologique de la MTEV [1]. Pour la prophylaxie mécanique, les résultats de CLOTS et les conseils du NICE ci-dessus s'appliquent [2, 31, 32]. Voir AVC aigu et AVC ischémique, hémorragie intracérébrale et AIT. Le moment du début après thrombolyse ou en cas d'hémorragie intracérébrale est régi par le protocole local de prise en charge de l'AVC ; aucune des recommandations des sources n'indique de moment.

Maladie grave

L'ASH recommande l'HNF ou l'HBPM plutôt que l'absence de prophylaxie chez les patients de médecine en état critique (forte, niveau de preuve modéré) et suggère l'HBPM plutôt que l'HNF [1]. NICE : donner de l'HBPM à tous les patients en service de soins intensifs sauf contre-indication, envisager la prophylaxie mécanique en cas de contre-indication et évaluer le risque chaque jour [2]. Voir sepsis et choc septique.

Insuffisance cardiaque, pneumonie et autres diagnostics fréquents

Les études ont recruté en particulier des patients atteints d'insuffisance cardiaque, d'affection respiratoire aiguë, d'infection et de maladie inflammatoire [18-20]. Voir insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque et pneumonie communautaire.

Thrombopénie

Il n'existe pas de seuil plaquettaire validé pour la dose prophylactique chez les patients de médecine. Les sources donnent les valeurs limites suivantes :

Position pratique (avis d'expert, non étayé par les recommandations) : pour des plaquettes supérieures à 50 x 10^9/L, la prophylaxie standard est donnée en l'absence d'autres facteurs hémorragiques. En dessous de 50 x 10^9/L, chaque patient est évalué individuellement, la prophylaxie mécanique ou une dose réduite pouvant être envisagées face au risque thrombotique, et pour des valeurs très basses on s'abstient de la prophylaxie pharmacologique. Le seuil à partir duquel on s'abstient varie selon les protocoles locaux, repose sur un consensus d'experts et n'est pas soutenu par les recommandations des sources. Voir thrombopénie : causes et bilan, thrombopénie et bilan d'une tendance hémorragique et PTI. En cas de chute plaquettaire sous héparine, la section sur la TIH ci-dessous s'applique. La thrombopénie associée à un trouble de la coagulation, par exemple la CIVD, exige une évaluation propre du risque hémorragique et thrombotique.

Maladie hépatique et cirrhose

Le RCP de Klexane met en garde contre un risque hémorragique accru en cas d'insuffisance hépatique et ne recommande pas d'ajustement de la dose selon l'anti-Xa en cas de cirrhose, car la mesure n'est pas fiable [5]. Un INR élevé en cas de cirrhose n'est pas une protection contre la thrombose, et une thrombopénie associée à une cirrhose exige une mise en balance individuelle entre risque hémorragique et risque thrombotique [40]. Le modèle hémorragique IMPROVE donne 2,5 points pour une insuffisance hépatique avec INR supérieur à 1,5 [1, 10]. Voir cirrhose du foie, hypertension portale et complications de la cirrhose.

Personnes âgées, fonction rénale et dialyse

Les personnes âgées ont un risque hémorragique accru et une fonction rénale en baisse, et le RCP d'Arixtra indique que les personnes âgées ont un risque hémorragique accru et que la fonction rénale diminue avec l'âge [7]. Chez les personnes âgées à faible masse musculaire, les estimations fondées sur la créatinine peuvent surestimer la fonction rénale, et le DFGe et Cockcroft-Gault peuvent donner des indications de dose différentes pour le même patient. En dialyse, les données sur les doses prophylactiques sont limitées dans les sources ; l'énoxaparine n'est pas recommandée en dessous de 15 ml/min sauf en hémodialyse [5], et la dose est décidée avec la néphrologie. Voir hémodialyse.

Hyperkaliémie

L'héparine peut inhiber la synthèse de l'aldostérone et provoquer une hyperkaliémie, surtout en cas de diabète, d'insuffisance rénale, d'acidose métabolique et de médicaments épargneurs de potassium. Le RCP de Klexane indique que la kaliémie doit être contrôlée chez les patients à risque [5]. Voir hyperkaliémie.

Thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

La TIH est une réaction médicamenteuse à médiation par anticorps dirigés contre les complexes de facteur 4 plaquettaire et d'héparine, avec un risque accru de thrombose [37]. Dans les données de l'ASH, l'HBPM par rapport à l'HNF réduisait le risque de TIH, mais les estimations étaient imprécises [1]. La thrombopénie apparaît habituellement entre le jour 5 et le jour 21 après l'introduction, et le risque est plus élevé chez les patients postopératoires, en particulier après chirurgie cardiaque, et chez les patients cancéreux [5].

• Surveillance. L'ACCP 2012 suggérait un contrôle des plaquettes tous les 2 ou 3 jours du jour 4 au jour 14 si le risque de TIH est estimé à plus de 1 %, et aucune surveillance systématique si le risque est estimé à moins de 1 % [39]. Le RCP de Klexane recommande une numération plaquettaire avant le traitement puis régulièrement, et en cas de signes cliniques de TIH (nouvelle thromboembolie artérielle ou veineuse, lésions cutanées douloureuses au site d'injection, réaction allergique ou anaphylactique) [5]. Une valeur de départ à l'admission est la norme ; les contrôles ultérieurs sont adaptés à la durée d'hospitalisation et au risque de TIH.
• Diagnostic. L'ASH recommande fortement d'utiliser le score 4Ts pour l'évaluation de la probabilité plutôt que l'impression clinique, et de ne ni tester ni traiter de façon empirique les patients ayant un score 4Ts bas [37]. Dans la validation, les anticorps anti-TIH étaient rares en cas de score bas (1,6 % et 0 % respectivement dans deux centres) [38]. Voir score 4Ts et score HEP.
• Traitement en cas de TIH suspectée ou confirmée. Arrêter toute héparine, y compris l'HBPM, et débuter une anticoagulation non héparinique après avis spécialisé. L'ASH indique l'argatroban, la bivalirudine, le danaparoïde, le fondaparinux et les AOD comme options (recommandation conditionnelle) [37]. L'ACCP 2012 suggérait l'argatroban, la lépirudine ou le danaparoïde en cas de fonction rénale normale et l'argatroban en cas d'insuffisance rénale, en notant que le fondaparinux et les AOD n'avaient alors pas été suffisamment évalués [39]. Toute héparine doit être arrêtée, y compris le liquide de rinçage hépariné et les cathéters héparinés. L'astreinte de coagulation ou un hématologue est contacté le jour même. Le fondaparinux est disponible en Suède et constitue l'alternative qui peut être donnée immédiatement, avec les réserves indiquées dans le RCP (réactivité croisée peu fréquente mais TIH rapportée spontanément, contre-indiqué en dessous de 20 ml/min) [7, 37]. La disponibilité de l'argatroban, de la bivalirudine et du danaparoïde varie d'un hôpital à l'autre et doit être vérifiée dans les RCP de l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket) et dans le protocole régional.
• Le fondaparinux ne présente habituellement pas de réaction croisée avec les sérums de TIH, mais le RCP indique une précaution en cas de TIH antérieure et il existe des déclarations spontanées de TIH sous traitement [7].
• TIH antérieure. Voir le tableau des contre-indications ci-dessus. Klexane autorise l'utilisation après plus de 100 jours sans anticorps circulants, uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque et lorsque des alternatives non hépariniques ont été envisagées [5].

MTEV antérieure et thrombophilie

La MTEV antérieure (3 points dans Padoue, 3 dans IMPROVE) et la thrombophilie connue (3 et 2 respectivement) figurent parmi les facteurs de risque les plus lourds [1, 9]. Voir bilan de thrombophilie en cas de maladie thromboembolique veineuse.

Antiagrégants plaquettaires ou AINS en cours

NICE : envisager la prophylaxie chez les patients qui reçoivent des antiagrégants plaquettaires pour une autre indication si le risque de MTEV l'emporte sur le risque hémorragique, en tenant compte de la thrombose artérielle et des comorbidités. Si le risque hémorragique l'emporte, la prophylaxie mécanique est suggérée [2]. Le RCP du fondaparinux met en garde contre le traitement concomitant par des agents qui augmentent le risque hémorragique, y compris les antiagrégants plaquettaires et les AINS, qui doivent être utilisés avec précaution [7].

Hémorragie digestive haute

L'hémorragie active est une contre-indication absolue à la prophylaxie pharmacologique dans les trois RCP [5-7]. Une fois l'hémorragie arrêtée, la prophylaxie peut être réévaluée lorsque le risque hémorragique a diminué. Voir hémorragie gastro-intestinale aiguë. Aucune recommandation des sources n'indique le moment de la reprise après une hémorragie spécifique.

Suivi et réévaluation

• Réévaluation. NICE : évaluer le risque de MTEV et le risque hémorragique lors de chaque évaluation par le médecin senior ou lorsque l'état clinique change, et chaque jour en service de soins intensifs. Le besoin de prophylaxie cesse lorsque le patient est entièrement mobilisé [4, 5].
• Laboratoire. Hb, plaquettes et créatinine à l'admission, et créatinine répétée chez les personnes âgées, en cas d'insuffisance rénale aiguë et en cas d'œdèmes ou d'insuffisance cardiaque. Plaquettes selon la section sur la TIH ci-dessus.
• Symptômes de MTEV malgré la prophylaxie. La prophylaxie n'exclut pas la TVP ou l'embolie pulmonaire, et une thrombose peut aussi survenir à d'autres sites, par exemple une thrombose veineuse du membre supérieur en présence d'un cathéter veineux central ou une thrombose veineuse cérébrale en cas de nouveaux maux de tête ou de symptômes neurologiques. Voir thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et embolie pulmonaire : aide-mémoire. Voir aussi anticoagulants : aide-mémoire pour la posologie, l'ajustement rénal et l'antagonisation.
• Sortie. Arrêter la prophylaxie lorsque le patient est mobilisé, sauf décision particulière de prolongation. Les patients qui sortent avec une immobilité persistante doivent avoir une décision documentée d'arrêt ou de poursuite de la prophylaxie.
• Début. Le NICE indique un début dès que possible et dans les 14 heures suivant l'admission [2].

Points controversés et lacunes de connaissances

1. Prophylaxie guidée par le risque contre prophylaxie générale. Une modélisation britannique de 2024 a jugé la prophylaxie pour tous sans contre-indication plus coût-efficace que la prophylaxie guidée par le risque avec les modèles actuels [17], mais il n'existe pas de comparaison randomisée. Dans le même temps, le bénéfice dépend du risque de base [24], et le surusage chez les patients à faible risque est très répandu [15].
2. Qualité des modèles de risque. Quatre modèles donnent des réponses différentes pour le même patient [15], et dans la plus grande validation aucun n'a mieux fonctionné que l'âge seul [13].
3. Critères symptomatiques contre asymptomatiques. Les études les plus anciennes comptaient comme critère de jugement les TVP détectées par dépistage. Lavon soutient que la signification clinique de la MTEV asymptomatique est incertaine [16]. À l'inverse, l'embolie pulmonaire a diminué dans les méta-analyses [1, 21].
4. Prophylaxie prolongée chez des patients sélectionnés. MARINER a échoué sur le critère principal mais a montré une réduction de la MTEV symptomatique non fatale [28]. L'ASH n'a pas modifié sa recommandation forte [1], mais les RCP et les protocoles locaux peuvent différer [6].
5. Dose en cas d'obésité et d'insuffisance rénale. La dose optimale en cas d'obésité, d'insuffisance pondérale et de maladie rénale est une question de recherche prioritaire de l'ASH [1, 40].
6. Seuils plaquettaires. Pas de seuil validé pour la dose prophylactique. Voir ci-dessus.
7. AOD. Fortement déconseillés par l'ASH, mais mentionnés comme alternative dans les protocoles de la Region Stockholm [1, 4].
8. Données suédoises. Aucune étude randomisée suédoise ni aucune recommandation nationale suédoise sur la prophylaxie thromboembolique en médecine n'a été identifiée ; le manuel de traitement de la Region Stockholm est la source suédoise qui sous-tend l'article [4].

Disponibilité en Suède

Les produits décrits reposent sur les sources suivantes : Fragmin (daltéparine) et Klexane (énoxaparine) ont des RCP suédois publiés par l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket) [5, 6]. Arixtra (fondaparinux) a un RCP européen [7]. La tinzaparine (Innohep) est mentionnée dans le manuel de traitement de la Region Stockholm [4]. La disponibilité, les conditionnements et le remboursement changent souvent ; vérifier le statut actuel auprès de la TLV et de l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket) ainsi que dans les recommandations pharmaceutiques de la région. L'héparine non fractionnée pour la prophylaxie sous-cutanée est utilisée dans des études internationales [22], mais le RCP suédois et la dose prophylactique recommandée pour l'héparine non fractionnée ne sont pas étayés dans les sources.

Sources

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2. National Institute for Health and Care Excellence. Venous thromboembolism in over 16s: reducing the risk of hospital-acquired deep vein thrombosis or pulmonary embolism. NICE guideline NG89. 2018, uppdaterad 2019.
3. Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012. PMID: 22315261
4. Region Stockholm. Akut internmedicin, behandlingshandbok: Profylaktisk antikoagulantiabehandling. Kunskapsstöd för vårdgivare.
5. Läkemedelsverket. Produktresumé Klexane, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (enoxaparinnatrium).
6. Läkemedelsverket. Produktresumé Fragmin, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta (dalteparinnatrium).
7. European Medicines Agency. Arixtra (fondaparinux), produktresumé.
8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010. PMID: 20738765
9. Spyropoulos AC, Anderson FA Jr, FitzGerald G et al. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest 2011. PMID: 21436241
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