Néphropathie lupique : diagnostic et traitement

Résumé

La néphropathie lupique est une atteinte rénale à médiation immunitaire du lupus érythémateux systémique (LES), qui survient chez environ 30 à 60 % des patients. Elle peut être cliniquement discrète malgré une activité histologique marquée. Tous les patients atteints de LES doivent donc faire l'objet d'une surveillance régulière comprenant créatinine, DFGe, bandelette urinaire, sédiment urinaire et quantification de la protéinurie. Une biopsie rénale doit être envisagée en cas de protéinurie correspondant à un rapport protéinurie/créatininurie d'au moins 50 mg/mmol, de dégradation inexpliquée de la fonction rénale ou de sédiment urinaire actif. La biopsie précise la classe selon l'International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), le degré d'activité, les lésions chroniques et une éventuelle pathologie rénale alternative [1].

La néphropathie lupique proliférative active, de classe III ou IV associée ou non à une classe V, est traitée par hydroxychloroquine, glucocorticoïdes et mycophénolate ou cyclophosphamide intraveineux. Chez certains patients sélectionnés, le bélimumab ou un inhibiteur de la calcineurine est ajouté d'emblée. Les inhibiteurs de la calcineurine sont particulièrement utiles en cas de protéinurie abondante et de fonction rénale préservée, tandis que le bélimumab peut être privilégié en cas d'activité extrarénale, de tendance aux rechutes ou lorsque les inhibiteurs de la calcineurine ne conviennent pas. La classe V pure relève d'un traitement immunosuppresseur en cas de syndrome néphrotique, d'insuffisance rénale progressive ou de protéinurie persistante supérieure à environ 1 g par 24 heures malgré un traitement néphroprotecteur optimisé [2,3].

L'objectif est une fonction rénale stable ou améliorée et une diminution progressive de la protéinurie. Une réponse thérapeutique raisonnable correspond à une réduction de la protéinurie d'au moins 25 % à 3 mois, d'au moins 50 % à 6 mois et à un rapport protéinurie/créatininurie inférieur à environ 50 à 70 mg/mmol à 12 mois [4]. L'absence d'amélioration impose une vérification immédiate de l'observance, de la posologie, d'une infection, d'une microangiopathie thrombotique et des lésions chroniques. Une nouvelle biopsie rénale doit être envisagée avant toute intensification de l'immunosuppression. Après une réponse complète, le traitement immunosuppresseur est généralement poursuivi pendant au moins 3 ans, souvent plus longtemps en cas de rechutes antérieures ou d'activité sérologique persistante. Le néphrologue et le rhumatologue doivent assurer conjointement la prise en charge thérapeutique.

Contexte et épidémiologie

La néphropathie lupique est une manifestation du LES dans laquelle l'inflammation immunologique lèse les glomérules, le tubulo-interstitium et parfois les vaisseaux rénaux. L'atteinte rénale survient le plus souvent tôt dans l'évolution de la maladie. Entre 7 et 31 % des patients présentent déjà une néphropathie lupique au moment du diagnostic de LES, tandis que 31 à 48 % supplémentaires développent une néphrite ultérieurement, habituellement au cours des 5 premières années [5].

La fréquence et la sévérité varient selon les populations. La maladie est plus fréquente et souvent plus agressive chez les personnes d'origine africaine, latino-américaine ou asiatique que chez les personnes d'origine européenne. Les patients jeunes et les hommes atteints de LES ont également une probabilité plus élevée d'atteinte rénale sévère. Ces différences s'expliquent à la fois par des facteurs génétiques et immunologiques et par l'accès aux soins, le niveau socio-économique, l'accès aux médicaments et l'observance [6].

La néphropathie lupique expose à un risque important de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire, d'infection et de décès prématuré. Dans les cohortes modernes, environ 3 à 11 % des patients évoluent vers l'insuffisance rénale terminale à 5 ans et 6 à 19 % à 10 ans, la classe IV ayant le pronostic rénal le plus défavorable [5]. Une méta-analyse a montré que le risque d'insuffisance rénale terminale avait diminué jusqu'au milieu des années 1990, puis s'était stabilisé. Pour la classe IV, un risque à 15 ans atteignant 44 % a été rapporté dans certaines cohortes [7].

Les facteurs de risque de perte fonctionnelle définitive sont :

• créatinine élevée ou DFGe abaissé au diagnostic
• retard diagnostique et thérapeutique
• protéinurie abondante ou persistante
• rechutes rénales répétées
• hypertension artérielle
• observance insuffisante
• indice de chronicité histologique élevé
• inflammation ou fibrose tubulo-interstitielle
• glomérulosclérose et croissants fibreux
• microangiopathie thrombotique
• réponse thérapeutique précoce insuffisante.

Physiopathologie

La néphropathie lupique résulte principalement du dépôt ou de la formation in situ de complexes immuns contenant des antigènes nucléaires et des autoanticorps. Les complexes immuns activent le complément, les récepteurs Fc, les cellules endothéliales, les cellules mésangiales et les leucocytes infiltrants. L'interféron de type I, le facteur d'activation des lymphocytes B et les lymphocytes B autoréactifs contribuent à l'entretien de la production d'autoanticorps.

La localisation des complexes immuns a une importance clinique. Les dépôts mésangiaux donnent généralement une classe I ou II. Les dépôts sous-endothéliaux, exposés à la circulation, provoquent une inflammation intense avec hypercellularité endocapillaire, nécrose et croissants, caractéristiques des classes prolifératives III et IV. Les dépôts sous-épithéliaux lèsent la barrière de filtration glomérulaire et entraînent une protéinurie abondante dans la classe V.

L'atteinte rénale n'est pas toujours directement liée aux complexes immuns. Le LES peut également entraîner une podocytopathie lupique, une microangiopathie thrombotique, une néphrite interstitielle et des lésions vasculaires dans le cadre d'un syndrome des antiphospholipides. Ces situations peuvent nécessiter un traitement différent du traitement conventionnel de la néphropathie lupique à complexes immuns et constituent une raison importante de réaliser une biopsie rénale.

Tableau clinique

La néphropathie lupique peut être découverte lors d'examens biologiques systématiques chez un patient asymptomatique, ou se révéler par un syndrome néphrotique, un syndrome néphritique ou une insuffisance rénale rapidement progressive. La présentation clinique n'est que modérément corrélée aux données de la biopsie. Une néphrite proliférative peut exister malgré une protéinurie de bas grade et une créatinine normale [1].

Les signes fréquents sont :

• albuminurie ou protéinurie d'apparition récente ou croissante
• hématurie microscopique, souvent avec hématies dysmorphiques
• cylindres hématiques ou leucocytaires
• créatinine croissante
• hypertension artérielle
• œdèmes périphériques
• hypoalbuminémie et hyperlipidémie en cas de syndrome néphrotique
• C3 et C4 abaissés
• anti-ADNdb croissants
• activité extrarénale concomitante du LES.

Un complément normal et des taux d'anti-ADNdb inchangés n'excluent pas une néphropathie lupique active. À l'inverse, une activité sérologique peut persister sans inflammation rénale active.

Syndromes cliniques particuliers

Glomérulonéphrite rapidement progressive : élévation rapide de la créatinine, sédiment actif et souvent oligurie. La biopsie peut montrer des nécroses étendues et des croissants cellulaires. Le traitement ne doit pas être retardé si la biopsie ne peut pas être réalisée immédiatement.

Syndrome néphrotique : peut être dû à une classe V, à une néphropathie lupique proliférative ou à une podocytopathie lupique. Le risque thrombotique augmente en cas d'hypoalbuminémie marquée, en particulier dans la néphropathie membraneuse.

Microangiopathie thrombotique : à suspecter devant une insuffisance rénale aiguë, une hypertension sévère, une thrombopénie, une hémolyse microangiopathique ou des symptômes neurologiques. Les causes comprennent notamment le syndrome des antiphospholipides, le purpura thrombotique thrombocytopénique, la microangiopathie à médiation par le complément et l'hypertension maligne. La microangiopathie thrombotique est observée dans moins de 10 % des biopsies mais est associée à un pronostic plus défavorable [6].

Podocytopathie lupique : se manifeste souvent par un syndrome néphrotique brutal. La microscopie optique montre une classe I ou II ou des glomérules quasi normaux, tandis que la microscopie électronique montre un effacement diffus des pédicelles sans dépôts immuns sous-épithéliaux ou sous-endothéliaux.

Bilan et diagnostic

Dépistage au cours du LES

Les patients atteints de LES sans néphropathie connue doivent être surveillés par :

• pression artérielle
• créatinine et DFGe
• bandelette urinaire
• rapport protéinurie/créatininurie ou albuminurie/créatininurie quantitatif
• sédiment urinaire en cas de sang ou de protéines positifs
• C3, C4 et anti-ADNdb.

L'American College of Rheumatology (ACR) recommande un dépistage de la protéinurie au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'à l'occasion des poussées extrarénales [3]. Une surveillance plus rapprochée est nécessaire chez les patients présentant une activité sérologique, des antécédents de néphropathie lupique, une grossesse ou une modification thérapeutique.

Bilan biologique initial

En cas de suspicion de néphropathie lupique, le bilan comprend :

1. Créatinine, DFGe, électrolytes, albumine et bilan hépatique.
2. Numération formule sanguine avec formule leucocytaire, réticulocytes, haptoglobine et LDH en cas de suspicion d'hémolyse.
3. Bandelette urinaire et sédiment avec recherche d'hématies dysmorphiques et de cylindres.
4. Quantification de la protéinurie sur les urines du matin. Le rapport protéinurie/créatininurie exprimé en mg/mmol est habituellement utilisé en Suède.
5. C3, C4 et anti-ADNdb.
6. Anticorps antinucléaires si le diagnostic de LES n'est pas encore établi.
7. Anticorps antiphospholipides : anticoagulant lupique, anticardiolipine et anti-bêta-2-glycoprotéine I.
8. ECBU en cas de leucocyturie ou de signes infectieux.
9. Dépistage de l'hépatite B, de l'hépatite C, du VIH et de la tuberculose avant toute immunosuppression le justifiant.
10. Test de grossesse lorsque cela est pertinent.
11. Échographie rénale avant biopsie ou en cas de suspicion d'obstacle sur les voies excrétrices.

Les anticorps anti-Sm, anti-C1q et d'autres biomarqueurs peuvent étayer l'évaluation globale mais ne remplacent pas l'analyse urinaire ni la biopsie rénale. Les nouveaux marqueurs urinaires ne sont pas encore suffisamment standardisés pour un usage diagnostique en routine.

Indications de la biopsie rénale

Une biopsie rénale doit être envisagée devant l'un des éléments suivants :

• rapport protéinurie/créatininurie d'au moins environ 50 mg/mmol
• protéinurie croissante de façon reproductible
• sédiment actif avec hématurie glomérulaire ou cylindres
• dégradation inexpliquée de la fonction rénale
• syndrome néphrotique
• suspicion de microangiopathie thrombotique ou d'une autre néphropathie alternative.

Le seuil de 50 mg/mmol correspond approximativement à 0,5 g de protéines par 24 heures. Une néphrite proliférative cliniquement significative peut toutefois exister en dessous de ce niveau, en particulier en cas d'hématurie, de complément bas ou d'anti-ADNdb croissants. Le seuil de biopsie ne doit donc pas être appliqué de façon mécanique [1].

La biopsie doit être analysée en microscopie optique, en immunofluorescence et de préférence en microscopie électronique. Outre la classe ISN/RPS, le compte rendu doit préciser l'indice d'activité, l'indice de chronicité, l'inflammation et la fibrose interstitielles, l'atrophie tubulaire, les lésions vasculaires et une éventuelle microangiopathie thrombotique.

Des complications majeures de la biopsie surviennent dans environ 2 à 3 % des cas. En cas de thrombopénie marquée, de trouble de la coagulation, d'hypertension non contrôlée ou de petits reins atrophiques, le risque et le bénéfice attendu doivent être mis en balance [1].

Classification histologique

Selon la révision de 2018 de la classification ISN/RPS, les qualificatifs actif (A), actif et chronique (A/C) et chronique (C) des classes III et IV, ainsi que la subdivision IV-S et IV-G, ont été remplacés par les indices NIH modifiés d'activité (0–24) et de chronicité (0–12), qui sont rapportés pour toutes les classes [8]. L'indice d'activité comprend l'hypercellularité endocapillaire, les polynucléaires neutrophiles et/ou la caryorrhexie, la nécrose fibrinoïde, les dépôts hyalins (wire loops et/ou thrombi hyalins), les croissants cellulaires et fibrocellulaires ainsi que l'inflammation interstitielle. L'indice de chronicité comprend la glomérulosclérose, les croissants fibreux, l'atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle.

Algorithme diagnostique

flowchart TD
A["Patient atteint de LES<br>ou suspicion de LES"] --> B["Créatinine, DFGe,<br>analyse d'urine et protéinurie"]
B --> C["Protéinurie, sédiment actif<br>ou fonction rénale abaissée"]
C -->|"Non"| D["Poursuite du dépistage<br>tous les 6 à 12 mois"]
C -->|"Oui"| E["Exclure infection, obstacle,<br>médicaments et autre cause aiguë"]
E --> F["Quantifier la protéinurie<br>et doser C3, C4, anti-ADNdb"]
F --> G["Biopsie rénale si possible<br>sans retard inutile"]
G --> H["Classe I ou II<br>sans podocytopathie"]
G --> I["Classe III ou IV<br>avec ou sans classe V"]
G --> J["Classe V pure"]
G --> K["Lésion alternative<br>ou classe VI"]
H --> L["Néphroprotection et traitement<br>du LES extrarénal"]
I --> M["Glucocorticoïde plus mycophénolate<br>ou cyclophosphamide"]
J --> N["Traiter selon protéinurie,<br>fonction rénale et complications"]
K --> O["Traitement étiologique<br>et néphroprotection"]

Évaluation de la réponse thérapeutique

La protéinurie est le principal marqueur disponible du pronostic rénal à long terme, à condition que la fonction rénale soit simultanément stable. Dans l'essai Euro-Lupus, une diminution précoce de la protéinurie était fortement associée à un bon pronostic à long terme [9].

La réponse rénale complète est habituellement définie par une protéinurie inférieure à 0,5 g par 24 heures ou un rapport protéinurie/créatininurie inférieur à 50 mg/mmol, un DFGe stable ou amélioré et l'absence d'échec thérapeutique. La réponse partielle correspond à une réduction de la protéinurie d'au moins 50 % jusqu'à un niveau infranéphrotique avec une fonction rénale stable.

Les réponses clinique et histologique peuvent diverger. Lors de biopsies itératives, une inflammation active a été mise en évidence chez une partie des patients malgré une réponse clinique complète. Une biopsie protocolaire n'est pas systématique, mais peut être utile en cas de réponse partielle incertaine, d'arrêt thérapeutique envisagé après une néphrite sévère ou de discordance entre la protéinurie et les autres marqueurs d'activité [1].

Diagnostics différentiels

Au cours de la grossesse, la distinction entre poussée de néphropathie lupique et prééclampsie est particulièrement importante. Un sédiment actif, une baisse du complément et une augmentation des anti-ADNdb plaident en faveur d'une néphropathie lupique. L'hyperuricémie, l'atteinte hépatique et un début après la 20e semaine de grossesse orientent davantage vers une prééclampsie, mais les deux affections peuvent coexister.

Traitement

Principes généraux

Le traitement doit être instauré sans délai en cas de néphrite proliférative active. Le choix dépend de la classe histologique, du degré d'activité, du DFGe, de la protéinurie, du LES extrarénal, des traitements antérieurs, des infections, du désir de fertilité, des projets de grossesse et de l'observance probable.

Le traitement moderne doit être envisagé comme un continuum plutôt que strictement divisé en induction et entretien. Dans les classes III ou IV actives, l'ACR recommande en première intention une trithérapie associant glucocorticoïde, mycophénolate et soit bélimumab, soit inhibiteur de la calcineurine [3]. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) et l'European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) acceptent également l'association glucocorticoïde plus mycophénolate ou cyclophosphamide intraveineux comme traitement initial [2,10].

Il n'existe pas encore de comparaison randomisée directe démontrant la supériorité d'une trithérapie à base de bélimumab sur une trithérapie à base d'inhibiteur de la calcineurine. Le traitement doit donc être individualisé.

Posologies

Les indications approuvées, le remboursement et la disponibilité des médicaments en Suède doivent être vérifiés au regard des informations produit en vigueur et des recommandations régionales. Les recommandations internationales peuvent préconiser des médicaments qui ne font pas l'objet des mêmes restrictions ni du même financement dans le système de soins suédois.

Hydroxychloroquine

L'hydroxychloroquine est recommandée chez pratiquement tous les patients atteints de LES et de néphropathie lupique en l'absence de contre-indication. Elle réduit l'activité du LES et les rechutes, améliore le profil métabolique et peut diminuer le risque thrombotique et la mortalité [2].

Un examen ophtalmologique doit être réalisé précocement après l'instauration du traitement. En cas de fonction rénale normale et en l'absence d'autres facteurs de risque, le dépistage rétinien annuel débute habituellement après 5 ans de traitement. L'insuffisance rénale, une dose quotidienne élevée, le tamoxifène et une maculopathie préexistante justifient un dépistage plus précoce et plus fréquent.

Classes I et II

Les classes I et II ne nécessitent généralement pas d'immunosuppression spécifique de l'atteinte rénale. Il convient de traiter le LES extrarénal et d'optimiser la pression artérielle ainsi que la protéinurie. En cas de syndrome néphrotique malgré une classe I ou II, une podocytopathie lupique doit être recherchée. Elle est traitée en première intention par glucocorticoïde, de manière analogue à la néphropathie à lésions glomérulaires minimes. Les rechutes sont fréquentes et peuvent justifier le mycophénolate, l'azathioprine ou un inhibiteur de la calcineurine.

Classes III et IV, avec ou sans classe V

Mycophénolate ou cyclophosphamide

Le mycophénolate et le cyclophosphamide intraveineux ont une efficacité moyenne comparable en traitement initial. Dans l'étude ALMS, le mycophénolate n'était pas globalement supérieur, mais les patients noirs et latino-américains répondaient mieux au mycophénolate qu'au cyclophosphamide à forte dose [11].

Le mycophénolate est souvent privilégié en cas de :

• désir de fertilité
• risque élevé de gonadotoxicité
• dose cumulée antérieure élevée de cyclophosphamide
• besoin d'un traitement d'entretien oral prolongé
• préoccupation marquée concernant le risque de néoplasie.

Le cyclophosphamide est souvent privilégié en cas de :

• glomérulonéphrite rapidement progressive
• nécroses étendues ou croissants cellulaires
• insuffisance rénale sévère
• intolérance digestive au mycophénolate
• doute important quant à l'observance d'un traitement oral.

Le schéma Euro-Lupus entraîne une dose cumulée de cyclophosphamide nettement plus faible que les anciens schémas à forte dose. Au suivi à 10 ans, aucune différence n'a été observée en termes d'insuffisance rénale terminale, de doublement de la créatinine ou de décès entre le cyclophosphamide intraveineux à faible dose et à forte dose [12].

Le cyclophosphamide impose une surveillance de la numération formule sanguine, des infections et du bilan hépatique. Les mesures de préservation de la fertilité doivent être discutées avant le traitement. Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, d'âge avancé, de leucopénie et d'immunosuppression antérieure.

Bélimumab

Le bélimumab inhibe le facteur d'activation des lymphocytes B et est administré en association au mycophénolate ou au cyclophosphamide suivi d'azathioprine. Dans BLISS-LN, 43 % des patients ont obtenu la réponse rénale primaire sous bélimumab contre 32 % sous placebo à 104 semaines. Une réponse rénale complète a été observée chez respectivement 30 et 20 %. Le risque d'événement rénal ou de décès était réduit d'environ 49 % [13].

Le bélimumab constitue un ajout raisonnable en cas de :

• néphrite proliférative avec activité extrarénale du LES
• rechutes rénales antérieures
• besoin d'un traitement d'épargne cortisonique
• risque élevé de rechute ou de progression ultérieure
• situations où les inhibiteurs de la calcineurine sont moins adaptés en raison d'un DFGe bas ou d'une hypertension.

Son effet sur la réduction initiale de la protéinurie semble moins marqué que celui des inhibiteurs de la calcineurine en cas de protéinurie néphrotique.

Inhibiteurs de la calcineurine

Les inhibiteurs de la calcineurine réduisent l'activité immunologique mais exercent également un effet antiprotéinurique direct par leur action sur l'hémodynamique glomérulaire et le cytosquelette des podocytes. La protéinurie peut donc diminuer plus rapidement que l'inflammation histologique.

Dans AURORA 1, la voclosporine associée au mycophénolate et à une décroissance rapide des glucocorticoïdes a permis une réponse rénale complète chez 41 % des patients, contre 23 % sous mycophénolate et glucocorticoïde seuls [14]. Lors de la poursuite du traitement dans AURORA 2, la différence persistait après 3 ans au total, avec une réponse complète chez respectivement 50,9 et 39,0 %. Une baisse du DFGe et une hypertension ont été rapportées un peu plus souvent sous voclosporine [15].

Les inhibiteurs de la calcineurine sont particulièrement indiqués en cas de :

• rapport protéinurie/créatininurie d'au moins environ 300 mg/mmol
• syndrome néphrotique
• classe V ou néphrite proliférative et membraneuse combinée
• besoin d'une réduction rapide de la protéinurie
• intolérance au mycophénolate à pleine dose.

La voclosporine est contre-indiquée en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole et clarithromycine). En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple vérapamil, fluconazole et diltiazem), la dose est réduite à 15,8 mg le matin et 7,9 mg le soir, et les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne sont pas recommandés. Pour un DFGe de 30 à moins de 45 ml/min/1,73 m², la voclosporine ne doit être utilisée que si le bénéfice l'emporte sur le risque, avec une dose initiale de 23,7 mg deux fois par jour. Pour un DFGe inférieur à 30, elle n'est pas recommandée sauf si le bénéfice l'emporte sur le risque, et la dose initiale est alors de 15,8 mg deux fois par jour. La prudence s'impose également en cas d'hypertension sévère et d'indice de chronicité histologique élevé. Surveiller la pression artérielle, la créatinine, le DFGe, la kaliémie, la glycémie et les interactions médicamenteuses. Une légère baisse précoce du DFGe peut être d'origine hémodynamique, mais une dégradation persistante ou marquée impose une réduction de dose ou un arrêt.

Une méta-analyse en réseau de 16 essais randomisés a retrouvé la plus forte probabilité de réponse complète avec la voclosporine associée au mycophénolate. Les comparaisons indirectes présentaient toutefois de larges intervalles de confiance et des différences de sélection des patients, de protocoles thérapeutiques et de définitions de la réponse, ce qui limite la fiabilité du classement [16].

Classe V

La classe V pure repose sur des données randomisées moins abondantes que la néphropathie lupique proliférative. Tous les patients doivent recevoir de l'hydroxychloroquine et un traitement néphroprotecteur optimisé.

L'immunosuppression est recommandée en cas de :

• syndrome néphrotique
• insuffisance rénale progressive
• protéinurie persistante supérieure à environ 1 g par 24 heures malgré le traitement
• complications sévères liées à la protéinurie
• LES extrarénal actif concomitant.

L'association mycophénolate plus glucocorticoïde est une option de première intention fréquente. En cas de protéinurie néphrotique, la voclosporine ou le tacrolimus peuvent être ajoutés. Le cyclophosphamide est une alternative en cas de maladie sévère ou d'échec thérapeutique. Si la biopsie montre une classe III ou IV associée, le patient est traité comme une néphropathie lupique proliférative.

Une thromboprophylaxie doit être envisagée au cas par cas en cas d'hypoalbuminémie marquée, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. Une anticoagulation curative est nécessaire en cas de thrombose avérée ou de syndrome des antiphospholipides thrombotique.

Traitement d'entretien

Après obtention d'une réponse, le médicament ayant permis le contrôle initial est généralement poursuivi. Le mycophénolate est le traitement de première intention pour la plupart des patients. Dans l'étude d'entretien ALMS, l'échec thérapeutique était moins fréquent sous mycophénolate que sous azathioprine, 16,4 contre 32,4 % sur 36 mois [17].

L'azathioprine est une alternative importante en cas de :

• désir de grossesse
• grossesse
• intolérance au mycophénolate
• rémission stable après cyclophosphamide.

La durée totale du traitement doit être d'au moins 3 ans chez les patients ayant obtenu une réponse complète. L'ACR propose 3 à 5 ans de traitement immunosuppresseur combiné [3]. En cas de présentation initiale sévère, de rechutes répétées, d'activité sérologique persistante ou d'inflammation histologique, un traitement plus long est souvent nécessaire.

Le glucocorticoïde doit si possible être arrêté progressivement avant les autres immunosuppresseurs. Une dose prolongée de prednisolone supérieure à 5 mg par jour contribue aux infections, au diabète, à l'ostéoporose, aux maladies cardiovasculaires et aux lésions d'organe permanentes.

Dans WIN-Lupus (n = 96 sur 200 prévus), la non-infériorité de l'arrêt du mycophénolate ou de l'azathioprine après 2 à 3 ans par rapport à la poursuite du traitement n'a pas pu être démontrée. Des rechutes rénales sont survenues chez 27,3 contre 12,5 % (différence de 14,8 points de pourcentage, IC à 95 % −1,9 à 31,5). Les poussées sévères de LES étaient significativement plus fréquentes après l'arrêt (14/44 contre 5/40, p = 0,035) [18]. L'arrêt doit donc être progressif et sélectif, de préférence après une réponse complète stable et après une décision partagée avec le patient.

Absence de réponse et néphropathie lupique réfractaire

L'absence de réponse ne doit pas être automatiquement interprétée comme une inflammation résistante au traitement. Il convient de procéder à une revue structurée :

1. Confirmer l'observance et l'exposition médicamenteuse effective.
2. Vérifier que la dose et la durée du traitement ont été adéquates.
3. Exclure une infection et une toxicité médicamenteuse.
4. Évaluer la pression artérielle et une protéinurie hémodynamique résiduelle.
5. Exclure une microangiopathie thrombotique, une thrombose des veines rénales et un obstacle sur les voies excrétrices.
6. Envisager une nouvelle biopsie rénale pour distinguer une inflammation active de lésions chroniques.
7. Passer à une autre stratégie thérapeutique recommandée ou ajouter le bélimumab ou un inhibiteur de la calcineurine.
8. Envisager le rituximab en cas de maladie active persistante ou récidivante.

Dans LUNAR, le rituximab n'a pas augmenté significativement la proportion de patients avec réponse rénale par rapport au placebo lorsque les deux groupes recevaient mycophénolate et glucocorticoïdes. La réponse était de respectivement 56,9 et 45,8 %, mais le critère principal de l'étude n'a pas été atteint [19]. Le rituximab reste néanmoins utilisé dans la néphropathie lupique réfractaire, principalement sur la base de données observationnelles et de l'expérience clinique.

L'obinutuzumab a été évalué dans la néphropathie lupique active dans l'étude de phase 3 REGENCY (n = 271), en association au mycophénolate mofétil et au glucocorticoïde. Une réponse rénale complète à la semaine 76 a été obtenue chez 46,4 % contre 33,1 % sous placebo (différence ajustée de 13,4 points de pourcentage, IC à 95 % 2,0–24,8). Les événements indésirables graves, principalement infectieux, étaient plus fréquents sous obinutuzumab [20]. Une analyse post hoc de l'étude de phase 2 NOBILITY a en outre montré moins d'événements rénaux composites défavorables et de rechutes rénales ainsi qu'une meilleure évolution du DFGe [21]. Sa place dans la pratique courante en Suède doit être évaluée au regard de l'indication approuvée en vigueur et de la disponibilité nationale.

Traitement néphroprotecteur et préventif

L'immunosuppression doit être associée aux mesures suivantes :

• inhibiteur de l'enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en cas d'hypertension ou d'albuminurie, sauf contre-indication
• objectif tensionnel individualisé, habituellement autour de ou inférieur à 130/80 mmHg en cas de néphropathie protéinurique
• restriction sodée
• sevrage tabagique
• contrôle du poids et activité physique
• statine selon le risque cardiovasculaire global
• éviction des AINS et des autres médicaments néphrotoxiques
• correction d'une carence en vitamine D et prévention de l'ostéoporose sous glucocorticoïdes
• vaccination notamment contre la grippe, le pneumocoque, la covid-19 et le zona lorsqu'elle est indiquée
• conseil contraceptif en cas de médicaments tératogènes.

Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent être envisagés en cas de maladie rénale chronique albuminurique persistante selon les principes généraux de néphroprotection, mais les études prospectives spécifiques de la néphropathie lupique restent limitées [22]. Ils ne remplacent pas l'immunosuppression en cas de néphrite active.

Le risque de pneumocystose à Pneumocystis jirovecii doit être évalué en cas de glucocorticoïde à forte dose associé au cyclophosphamide, au mycophénolate, au rituximab ou à plusieurs immunosuppresseurs. La prophylaxie est individualisée, car les réactions aux sulfamides sont relativement fréquentes au cours du LES.

Grossesse et fertilité

La grossesse doit être planifiée après au moins 6 mois de rémission stable ou de faible activité de la maladie. L'hydroxychloroquine doit être poursuivie. L'azathioprine, le tacrolimus et la ciclosporine peuvent être utilisés pendant la grossesse, tandis que le mycophénolate, le méthotrexate et le cyclophosphamide sont contre-indiqués [23].

L'acide acétylsalicylique à faible dose est généralement recommandé à partir de la fin du premier trimestre afin de réduire le risque de prééclampsie. Les patientes atteintes d'un syndrome des antiphospholipides thrombotique nécessitent une anticoagulation selon un protocole obstétrical. Une néphropathie lupique active pendant la grossesse est prise en charge de façon multidisciplinaire par le néphrologue, le rhumatologue et une maternité spécialisée.

Le cyclophosphamide peut provoquer une insuffisance gonadique dose-dépendante. Les mesures de préservation de la fertilité doivent être discutées avant le traitement lorsque la situation clinique le permet.

Suivi et pronostic

Rythme de surveillance

Au cours des premiers mois de traitement, le patient est habituellement revu toutes les 2 à 4 semaines. En cas de réponse stable, l'intervalle peut être allongé à tous les 1 à 3 mois. Après une rémission complète prolongée, une surveillance tous les 3 à 6 mois peut suffire.

Le suivi évalue :

• les symptômes et l'activité extrarénale du LES
• la pression artérielle, le poids et les œdèmes
• la créatinine et le DFGe
• les électrolytes et l'albumine
• la numération formule sanguine et le bilan hépatique
• le rapport protéinurie/créatininurie
• la bandelette urinaire et le sédiment
• C3, C4 et anti-ADNdb
• les effets indésirables des médicaments et l'observance
• les infections, les vaccinations et les projets de grossesse
• le risque métabolique et cardiovasculaire.

Le rapport protéinurie/créatininurie doit être suivi avec la même méthode et de préférence sur les urines du matin. De petites variations isolées doivent être confirmées avant de poser le diagnostic de rechute.

Suspicion de rechute

Une rechute rénale est suspectée en cas d'augmentation reproductible de la protéinurie, d'hématurie glomérulaire d'apparition récente, de créatinine croissante ou de réapparition d'un syndrome néphrotique. L'activité sérologique renforce la suspicion mais n'est pas diagnostique.

Une nouvelle biopsie est particulièrement utile si :

• la biopsie antérieure montrait une classe II ou V
• la fonction rénale se dégrade
• des lésions chroniques peuvent expliquer les anomalies
• une microangiopathie thrombotique est suspectée
• le choix thérapeutique dépend de la présence d'une néphrite proliférative.

La classe histologique change dans environ la moitié des biopsies itératives, et la transition entre formes prolifératives et non prolifératives est fréquente [1].

Pronostic à long terme

Une réponse clinique complète est fortement associée à un bon pronostic. Une protéinurie inférieure à 0,7 à 0,8 g par 24 heures à 12 mois prédit un faible risque de doublement de la créatinine ou d'insuffisance rénale terminale. En cas d'amélioration continue après un début néphrotique, la réponse complète peut nécessiter 18 à 24 mois sans que cela traduise nécessairement un échec thérapeutique [4].

Le pronostic est plus défavorable en cas de DFGe bas au diagnostic, d'indice de chronicité élevé, de lésions tubulo-interstitielles, de rechutes répétées et d'absence de diminution précoce de la protéinurie. Même une réponse clinique partielle peut masquer une activité histologique persistante. En cas de situation thérapeutique incertaine, une nouvelle biopsie après au moins 12 mois peut fournir une meilleure information pronostique que la biopsie initiale [1].

En cas d'insuffisance rénale terminale, la transplantation rénale est généralement la meilleure technique de suppléance. La transplantation est de préférence planifiée lorsque le LES est cliniquement quiescent. La récidive d'une néphropathie lupique cliniquement significative sur le greffon est rare. Une méta-analyse a retrouvé une survie des patients et des greffons légèrement inférieure à celle observée pour les autres causes d'insuffisance rénale terminale, mais la transplantation donne néanmoins de bons résultats et ne doit pas être refusée en raison du LES [24].

Sources

1. Rodriguez-Ramirez S, Wiegley N, Mejia-Vilet JM. Kidney Biopsy in Management of Lupus Nephritis: A Case-Based Narrative Review. Kidney Med 2024. PMID: 38317756
2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024. PMID: 37827694
3. Sammaritano LR, Askanase A, Bermas BL et al. 2024 American College of Rheumatology Guideline for the Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol 2025. PMID: 40331662
4. Sales GTM, Macedo NJ, Reis Neto ETD et al. Current treatment of lupus nephritis: an overview of the new guidelines. J Bras Nefrol 2025. PMID: 41082628
5. Mahajan A, Amelio J, Gairy K et al. Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis and end-stage renal disease: a pragmatic review mapping disease severity and progression. Lupus 2020. PMID: 32571142
6. Moroni G, Calatroni M, Ponticelli C. Severe lupus nephritis in the present days. Front Nephrol 2022. PMID: 37675028
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2016. PMID: 26815601
8. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 2018. PMID: 29459092
9. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004. PMID: 15593207
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11. Isenberg D, Appel GB, Contreras G et al. Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study. Rheumatology 2010. PMID: 19933596
12. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010. PMID: 19155235
13. Furie R, Rovin BH, Houssiau F et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med 2020. PMID: 32937045
14. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis: the AURORA 1 trial. Lancet 2021. PMID: 33971155
15. Saxena A, Ginzler EM, Gibson K et al. Safety and Efficacy of Long-Term Voclosporin Treatment for Lupus Nephritis in the Phase 3 AURORA 2 Clinical Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37466424
16. Dong Y, Shi J, Wang S et al. The efficacy of immunosuppressive drugs induction therapy for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. Ren Fail 2023. PMID: 38087473
17. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM et al. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011. PMID: 22087680
18. Jourde-Chiche N, Costedoat-Chalumeau N, Baumstarck K et al. Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis: results of the WIN-Lupus randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2022. PMID: 35725295
19. Rovin BH, Furie R, Latinis K et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the LUNAR study. Arthritis Rheum 2012. PMID: 22231479
20. Furie RA, Rovin BH, Garg JP et al. Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis. N Engl J Med 2025. PMID: 39927615
21. Rovin BH, Furie RA, Ross Terres JA et al. Kidney Outcomes and Preservation of Kidney Function With Obinutuzumab in Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis of the NOBILITY Trial. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37947366
22. Nagy S, Kesselman MM. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors in Treating Lupus Nephritis: A Systematic Review. Cureus 2024. PMID: 39835073
23. Tarter L, Bermas BL. Expert Perspective on a Clinical Challenge: Lupus and Pregnancy. Arthritis Rheumatol 2024. PMID: 37975160
24. Jiang W, Xu Y, Yin Q. Graft survival and mortality outcomes after kidney transplant in patients with lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail 2024. PMID: 38178546