Reynolds Risk Score pour le risque cardiovasculaire chez la femme

Contexte clinique

Le Reynolds Risk Score a été élaboré pour corriger une faiblesse concrète des modèles de risque cardiovasculaire traditionnels : trop de femmes se retrouvent dans une catégorie intermédiaire où la décision d'une mesure préventive, avant tout un traitement par statine, relève de la supposition. Lorsque le modèle ATP-III (Adult Treatment Panel III) situe une femme à 5 à 10 pour cent de risque à 10 ans, le modèle n'offre pas grand-chose pour aider le clinicien à déterminer si le risque est plutôt proche de 5 ou de 10, et donc si la surveillance ou le traitement se justifie.

Le Reynolds Risk Score ajoute deux variables absentes de l'ATP-III : la CRP ultrasensible (hsCRP) comme marqueur inflammatoire et l'antécédent d'infarctus du myocarde chez un parent avant 60 ans. L'idée est que ces facteurs peuvent reclasser les patientes des catégories intermédiaires dans un sens ou dans l'autre, afin que la décision devienne plus claire. Le score n'est donc pas d'abord un outil pour repérer les patientes à haut risque, mais pour identifier avec plus de sûreté celles dont le risque est assez bas pour qu'une prévention intensive ne soit pas justifiée, et celles dont le risque est assez élevé pour appeler une intervention.

Calcul du Reynolds Risk Score

La formule repose sur un modèle de Weibull avec l'expression suivante du risque à 10 ans :

$$\text{Risque à 10 ans ($$

où $B$ se calcule comme :

$$B = 0{,}0799 \times \text{âge} + 3{,}137 \times \ln(\text{PAS}) + 0{,}180 \times \ln(\text{hsCRP}) + 1{,}382 \times \ln(\text{cholestérol total}) - 1{,}172 \times \ln(\text{HDL-C})$$ $$+ 0{,}134 \times \text{HbA1c (si diabète)} + 0{,}818 \times \text{tabagisme} + 0{,}438 \times \text{hérédité}$$

Les variables sont : l'âge en années, la pression artérielle systolique en mmHg, la CRP ultrasensible en mg/L, le cholestérol total et le HDL-cholestérol en mg/dL, l'HbA1c en pourcentage (uniquement en cas de diabète sucré, ce terme étant sinon fixé à zéro), le tabagisme actuel (1 si oui, 0 sinon) ainsi qu'un parent ayant présenté un infarctus du myocarde avant 60 ans (1 si oui, 0 sinon).

La cohorte de dérivation comprenait 24 558 femmes américaines initialement en bonne santé, âgées de 45 ans ou plus, recrutées dans la Women's Health Study et suivies pendant une médiane de 10,2 ans [1]. Deux tiers ($n = 16,400$) ont servi au développement du modèle et un tiers ($n = 8158$) à la validation interne. Le critère modélisé était un critère cardiovasculaire composite : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, revascularisation coronaire et décès cardiovasculaire. Le modèle B, version cliniquement simplifiée constituant le Reynolds Risk Score, a été retenu de préférence à un modèle A plus complexe par minimisation du critère d'information bayésien.

Interprétation en pratique

Le Reynolds Risk Score fournit un risque absolu estimé à 10 ans, en pourcentage. Dans la dérivation initiale et dans les études de validation ultérieures, des seuils cliniques de 5, 10 et 20 pour cent servent à regrouper les niveaux de risque [1, 2] :

L'application déterminante concerne les patientes de la catégorie intermédiaire de 5 à 10 pour cent de risque, où le Reynolds Risk Score reclassait, dans la cohorte de dérivation, environ 40 à 50 pour cent d'entre elles vers une catégorie supérieure ou inférieure, ce reclassement correspondant dans chaque cas mieux aux fréquences d'événements observées que l'ATP-III [1].

Validation et performance

La plus grande validation externe a été menée dans la Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), cohorte prospective multiethnique de plus de 90 000 femmes américaines ménopausées âgées de 50 à 79 ans [2]. Dans un plan cas-cohorte comptant 1722 événements cardiovasculaires (752 infarctus du myocarde, 754 accidents vasculaires cérébraux ischémiques, 216 décès cardiovasculaires) et une sous-cohorte de 1994 femmes, le modèle de Reynolds avait un calibrage adéquat pour le critère d'événement cardiovasculaire majeur, contrairement au modèle ATP-III qui surestimait le risque coronarien et au modèle Framingham CVD qui surestimait nettement le risque cardiovasculaire global.

Après recalibration, le modèle de Reynolds avait une discrimination légèrement meilleure que l'ATP-III, avec une statistique c de 0,765 contre 0,757 ($p = 0{,}03$) [2]. Le NRI était de 4,9 pour cent ($p = 0{,}02$) et l'IDI de 4,1 pour cent ($p < 0{,}0001$) par rapport à l'ATP-III. L'amélioration s'observait tant chez les femmes blanches (NRI 4,3 pour cent, $p = 0{,}04$) que chez les femmes noires (NRI 11,4 pour cent), même si ce dernier résultat n'atteignait pas la significativité statistique en raison du faible nombre d'événements. Une observation importante était que le modèle de Reynolds estimait le risque de façon très différente du modèle Framingham CVD : le seuil de 10 pour cent était franchi par respectivement 10 pour cent et 41 pour cent des femmes selon le modèle utilisé, ce qui a des conséquences directes sur le traitement par statine.

Dans l'étude MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), où 5185 participants (53 pour cent de femmes) ont été suivis pendant 10 ans avec 320 événements ASCVD, ni la hsCRP ni l'hérédité familiale n'apportaient toutefois d'amélioration mesurable de la discrimination lorsqu'elles étaient ajoutées à l'équation Pooled Cohort recalibrée [3]. Seul le score calcique coronaire (CAC) améliorait modérément la statistique c (de 0,74 à 0,76, $p = 0{,}04$). Cela suggère que l'apport marginal de la hsCRP comme variable supplémentaire peut être moindre dans les populations où le modèle de risque sous-jacent est déjà plus moderne.

Limites

Le Reynolds Risk Score a été dérivé et validé exclusivement chez la femme. Une équation distincte, aux coefficients différents, existe pour l'homme [4], et le modèle féminin ne doit pas être appliqué à des patients masculins.

Le modèle repose sur une population de femmes américaines initialement en bonne santé et a été principalement validé dans des cohortes nord-américaines. La validation externe dans la WHI-OS montrait certes une bonne performance chez les femmes noires comme blanches, mais les résultats pour les autres groupes ethniques manquaient de puissance statistique [2]. La validation dans des populations européennes fait pour l'essentiel défaut.

La hsCRP est influencée par une inflammation intercurrente et une réponse de phase aiguë. Une valeur élevée isolée peut refléter une infection passagère plutôt qu'une inflammation vasculaire chronique et ne doit pas être interprétée isolément. Une mesure répétée après normalisation du statut inflammatoire est recommandée si la valeur doit fonder une décision de risque.

Le terme HbA1c n'est ajouté qu'en cas de diabète sucré et constitue en pratique un indicateur indirect du contrôle glycémique chez les diabétiques. Les diabétiques étaient initialement sous-représentés dans la cohorte, ce qui augmente l'incertitude pour ce sous-groupe.

Le Reynolds Risk Score est aujourd'hui concurrencé par les Pooled Cohort Equations (PCE) des recommandations ACC/AHA de 2013 et par SCORE2/SCORE2-OP des recommandations européennes, tous fondés sur des populations plus larges et plus récentes. Dans les données MESA, la hsCRP n'apportait aucune discrimination supplémentaire au-delà des PCE [3], ce qui interroge la valeur incrémentale de cette variable dans les modèles de risque modernes. La valeur de l'hérédité comme facteur additionnel est mieux établie.

Sources

1. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297(6):611-9. PMID: 17299196
2. Cook NR, Paynter NP, Eaton CB, Manson JE, Martin LW, Robinson JG, Rossouw JE, Wassertheil-Smoller S, Ridker PM. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative. Circulation. 2012;125(14):1748-56. PMID: 22399535
3. Yeboah J, Young R, McClelland RL, Delaney JC, Polonsky TS, Dawood FZ, Blaha MJ, Miedema MD, Sibley CT, Carr JJ, Burke GL, Goff DC Jr, Psaty BM, Greenland P, Herrington DM. Utility of nontraditional risk markers in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):139-147. PMID: 26791059
4. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Glynn RJ, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118(22):2243-51. PMID: 18997194