Traitement hypolipémiant : les statines en première intention

Définition et physiopathologie

Le traitement hypolipémiant constitue un élément central de la prévention cardiovasculaire, en particulier chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) établie, un syndrome coronarien chronique (SCC), une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) ou un syndrome coronarien aigu (SCA). Son principal objectif thérapeutique est de réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), principale cible lipidique de la prévention secondaire contemporaine.

Les statines inhibent la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase hépatique, enzyme clé de la synthèse du cholestérol. La diminution de la synthèse hépatique du cholestérol entraîne une augmentation compensatrice de l’expression des récepteurs hépatiques des LDL, accélérant la clairance des particules de LDL circulantes et abaissant le LDL-C plasmatique. Le traitement par statine entraîne également une réduction modeste et dose-dépendante des triglycérides.

Le bénéfice des statines dépasse la simple réduction angiographique de l’obstruction coronaire. Une réduction lipidique intensive améliore la fonction endothéliale, diminue la protéine C-réactive circulante ultrasensible, réduit la thrombogenicité et modifie favorablement les composantes inflammatoires et collagéniques de la plaque athéroscléreuse. Ces effets contribuent à expliquer pourquoi la réduction des événements cardiovasculaires est nettement supérieure à la régression anatomique généralement modeste de l’athérosclérose coronaire.

L’ampleur de la réduction du LDL-C varie selon la statine, la dose et la réponse individuelle. En règle générale, les statines réduisent le LDL-C d’environ 30–55 % ; le doublement de la dose entraîne une réduction supplémentaire d’environ 6 %.

Indications cliniques et objectifs thérapeutiques

Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie

Les patients présentant une ASCVD établie sont exposés à un très haut risque cardiovasculaire et nécessitent une réduction intensive du LDL-C. Chez les patients atteints de SCC, l’objectif recommandé est :

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) ; et

• Une réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

Chez les patients présentant un nouvel événement athérothrombotique ou cardiovasculaire dans les 2 ans malgré un traitement à base de statine à la dose maximale tolérée, un objectif de LDL-C inférieur à 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) peut être envisagé.

Une réduction efficace des lipides améliore la survie et diminue la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de maladie coronaire, quelle que soit la cholestérolémie initiale. Un traitement par statine d’intensité élevée est plus efficace qu’un traitement d’intensité modérée pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs.

Syndromes coronariens aigus

La période qui suit immédiatement un SCA est particulièrement vulnérable, les événements cardiovasculaires récidivants étant concentrés précocement après la sortie. Par conséquent, le traitement hypolipémiant doit être instauré le plus rapidement possible après l’admission plutôt que différé jusqu’au suivi ambulatoire.

Un traitement par statine d’intensité élevée est recommandé chez tous les patients présentant un SCA afin de réduire les événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Le traitement doit, si possible, être débuté avant l’angioplastie coronaire percutanée programmée. Chez les patients prenant déjà une statine d’intensité faible ou modérée, le traitement doit être intensifié.

Les recommandations du guide 2025 sur les SCA comprennent :

• Traitement par statine d’intensité élevée chez tous les patients présentant un SCA.

• Ajout d’un traitement hypolipémiant non statinique chez les patients recevant une statine à la dose maximale tolérée lorsque le LDL-C est ≥70 mg/dL (≥1.8 mmol/L).

• Ajout raisonnable d’un traitement non statinique lorsque le LDL-C est de 55–69 mg/dL (≥1.4 à <1.8 mmol/L).

• Traitement non statinique chez les patients intolérants aux statines.

• Possibilité d’instaurer simultanément l’ézétimibe et une statine à la dose maximale tolérée pendant l’hospitalisation pour SCA.

Les recommandations européennes préconisent l’intensification du traitement hypolipémiant préexistant au cours de l’hospitalisation initiale pour SCA. Chez les patients naïfs de traitement qui n’atteindront probablement pas l’objectif de LDL-C avec une statine seule, l’instauration d’une statine d’intensité élevée associée à l’ézétimibe pendant l’hospitalisation doit être envisagée.

Syndrome coronarien chronique

Chez tous les patients atteints de SCC, une statine d’intensité élevée à la dose maximale tolérée est recommandée comme traitement pharmacologique de première intention. Les mesures hygiénodiététiques, notamment l’exercice physique, les interventions alimentaires et le contrôle pondéral, doivent accompagner le traitement pharmacologique.

Les schémas de traitement d’intensité élevée indiqués dans le document source sont :

• Atorvastatine ≥40 mg une fois par jour

• Rosuvastatine ≥20 mg une fois par jour

Ces schémas réduisent le LDL-C d’environ 45–50 % en moyenne, bien que la réponse varie selon les individus.

Artériopathie oblitérante des membres inférieurs

La réduction du LDL-C constitue également un élément essentiel de la prise en charge de l’AOMI, y compris chez les patients sans maladie coronaire ou cérébrovasculaire concomitante. Les statines réduisent les événements cardiovasculaires et pourraient améliorer le pronostic des membres. Les bénéfices rapportés comprennent une réduction des événements vasculaires périphériques aigus, une augmentation de la distance de marche sans douleur avec l’atorvastatine à forte dose et une diminution du risque d’amputation dans les données observationnelles et méta-analytiques.

Présentation clinique et symptômes

La dyslipidémie elle-même est généralement cliniquement silencieuse, et le document source ne décrit pas de symptomatologie caractéristique attribuable à l’élévation du LDL-C. Sa signification clinique s’exprime par les manifestations de l’ASCVD, notamment les événements coronaires, cérébrovasculaires et artériels périphériques.

Les symptômes et syndromes cliniques reflètent donc le territoire vasculaire atteint plutôt que l’anomalie lipidique elle-même. Chez les patients présentant une maladie établie, le traitement hypolipémiant vise à prévenir les récidives cardiovasculaires et les événements touchant les membres.

Évaluation et examen clinique

Le document source ne fournit pas de cadre détaillé pour l’examen clinique de la dyslipidémie. L’évaluation clinique doit néanmoins déterminer :

• Si une ASCVD est déjà présente.

• Si le patient a présenté un SCA ou un autre événement vasculaire récent.

• Les traitements hypolipémiants antérieurs et actuels.

• La dose maximale de statine tolérée.

• L’existence éventuelle de symptômes musculaires associés aux statines.

• La fragilité, l’insuffisance rénale, la polymédication et les interactions médicamenteuses potentielles, en particulier chez les patients âgés.

• Le statut concernant une grossesse, un projet de grossesse ou l’allaitement.

• Les caractéristiques cardiométaboliques pertinentes pour les cibles lipidiques secondaires, notamment l’obésité, le syndrome métabolique, le diabète et l’élévation des triglycérides.

Chez les patients âgés, les décisions thérapeutiques doivent intégrer l’âge biologique, la fragilité, les comorbidités, la polymédication, les interactions médicamenteuses potentielles, le bénéfice attendu sur la durée de vie et les préférences du patient. Une insuffisance rénale ou un risque d’interaction justifie une augmentation prudente de la dose de statine.

Examens diagnostiques et évaluation biologique

Bilan lipidique

Un bilan lipidique à jeun ou non doit être réalisé avant l’instauration d’un traitement par statine. Le LDL-C constitue la principale cible thérapeutique. Le cholestérol non-HDL et l’apolipoprotéine B sont des cibles secondaires, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque cardiométabolique, des triglycérides supérieurs à 175 mg/dL, une obésité, un syndrome métabolique, un diabète ou un LDL-C relativement faible.

Le pourcentage de réduction du LDL-C par rapport à la valeur initiale doit être évalué en plus de la concentration absolue de LDL-C obtenue.

Après l’instauration ou l’intensification du traitement, le bilan lipidique doit être réévalué :

• Dans les 1–3 mois selon les recommandations de surveillance ; et

• À 4–6 semaines après l’instauration du traitement ou la modification posologique selon les recommandations spécifiques aux SCA.

L’évaluation à 4–6 semaines permet de déterminer si les objectifs ont été atteints et si le schéma thérapeutique doit être adapté.

Bilan de sécurité initial

Avant l’instauration d’une statine, le bilan initial doit comprendre :

• L’alanine aminotransférase et les autres transaminases.

• La créatine kinase.

• Un bilan lipidique à jeun ou non.

La glycémie doit être surveillée chez les patients traités par statine qui présentent des facteurs de risque de diabète.

Créatine kinase et symptômes musculaires

Une surveillance sériée systématique de la CK n’est pas nécessaire chez les patients asymptomatiques. Un dosage de la CK peut être réalisé en cas de symptômes musculaires afin de contribuer à distinguer une myalgie d’une myopathie. Une élévation isolée de la CK en l’absence de symptômes ne permet pas de prédire une myopathie ultérieure et ne nécessite pas nécessairement l’arrêt de la statine.

Enzymes hépatiques

Les statines peuvent entraîner des élévations légères et transitoires de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase. Ces élévations ne nécessitent généralement pas l’arrêt du traitement.

Traitement et prise en charge

Intervention hygiénodiététique

Le traitement médicamenteux hypolipémiant doit être associé à :

• Une alimentation saine.

• Une activité physique régulière.

• Un contrôle pondéral et, lorsque cela est approprié, l’atteinte d’un poids idéal.

• L’arrêt du tabac.

• En cas d’hypertriglycéridémie, une perte de poids, un exercice aérobie, une restriction des glucides et une limitation de la consommation d’alcool.

Les mesures hygiénodiététiques sont particulièrement importantes chez les patients présentant un faible taux de cholestérol HDL, une hypertriglycéridémie, une obésité, une insulinorésistance ou une hypertension artérielle. Toutefois, le cholestérol HDL n’est pas établi comme une cible pharmacologique isolée de la prévention secondaire.

Les statines en première intention

Les statines constituent le traitement de base de la réduction du LDL-C en prévention primaire comme en prévention secondaire. Chez les patients présentant une ASCVD ou un risque cardiovasculaire élevé, un traitement d’intensité élevée doit être utilisé à la dose maximale tolérée permettant d’atteindre l’objectif de LDL-C et une réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

Le traitement doit généralement être poursuivi indéfiniment. Chez les patients qui le tolèrent, une réduction de la dose n’est pas recommandée au seul motif que le LDL-C a fortement diminué ; le document source ne rapporte aucun signal d’effet indésirable chez les patients atteignant des taux très faibles de LDL-C, notamment inférieurs à 20 mg/dL dans les données à long terme citées concernant les SCA.

Intensification par l’ézétimibe

L’ézétimibe inhibe le transporteur intestinal du cholestérol NPC1L1, réduisant l’absorption intestinale du cholestérol de près de 60 %. La dose habituelle est de 10 mg une fois par jour. En monothérapie, il réduit le LDL-C d’environ 18 % ; son effet s’additionne à celui d’une statine, avec une réduction supplémentaire du LDL-C d’environ 20–25 % lorsqu’il est ajouté à une statine.

L’ézétimibe est recommandé lorsque l’objectif de LDL-C n’est pas atteint avec la dose maximale tolérée de statine. Il peut également être utilisé en première intention chez les patients qui ne tolèrent aucun schéma thérapeutique à base de statine.

Dans les SCA, l’ézétimibe peut être instauré précocement au cours de l’hospitalisation initiale, notamment dans les 10 premiers jours selon les données cliniques décrites. Une association précoce est particulièrement pertinente lorsque le LDL-C initial rend improbable l’atteinte de la cible avec une statine seule.

Lorsque l’ézétimibe est associé à une statine, une surveillance des transaminases hépatiques est recommandée.

Inhibition de PCSK9

La PCSK9 circulante favorise la dégradation des récepteurs des LDL. Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 augmentent la disponibilité des récepteurs hépatiques des LDL et réduisent le LDL-C d’environ 60 % lorsqu’ils sont ajoutés à une statine. L’alirocumab et l’évolocumab sont administrés par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines, selon la spécialité et le schéma thérapeutique.

Les inhibiteurs de PCSK9 sont recommandés chez les patients qui restent au-dessus de la cible malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée associé à l’ézétimibe. Ils peuvent être particulièrement appropriés lorsqu’une réduction supplémentaire rapide et importante est nécessaire. Dans les SCA, les recommandations européennes préconisent leur instauration pendant l’hospitalisation chez les patients qui recevaient déjà une statine et de l’ézétimibe mais restaient au-dessus de la cible.

Les inhibiteurs de PCSK9 présentent généralement un profil de sécurité favorable. Les réactions au site d’injection constituent le principal effet indésirable rapporté comme étant plus fréquent qu’avec le placebo. Ils réduisent également modestement la lipoprotéine(a), et les données cliniques décrivent des bénéfices chez les patients atteints d’AOMI, notamment une réduction des événements indésirables majeurs touchant les membres.

Acide bempédoïque

L’acide bempédoïque inhibe l’ATP-citrate lyase, réduisant la synthèse hépatique du cholestérol par une voie distincte de celle des statines. Il est activé par une enzyme non exprimée dans le muscle squelettique, ce qui pourrait expliquer sa moindre association aux myalgies par rapport aux statines.

La dose décrite est de 180 mg une fois par jour. Les réductions du LDL-C sont approximativement de :

• 18 % lorsqu’il est ajouté à une statine.

• 23 % en monothérapie.

• Environ 36–38 % lorsqu’il est associé à l’ézétimibe.

L’acide bempédoïque est recommandé chez les patients intolérants aux statines qui n’atteignent pas leur objectif de LDL-C avec l’ézétimibe. Il peut également être envisagé chez les patients qui restent au-dessus de la cible malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée associé à l’ézétimibe.

Les éléments pratiques à prendre en compte comprennent :

• Il ne doit pas être associé à des doses de simvastatine supérieures à 20 mg.

• Il peut augmenter l’uricémie et déclencher une crise de goutte.

• Il peut augmenter les enzymes hépatiques.

• Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés.

• Contrairement aux statines, il n’a pas été associé à une augmentation de l’incidence du diabète dans le document source.

Inclisiran

L’inclisiran est un traitement par petit ARN interférent dirigé contre l’ARN messager hépatique de PCSK9. Il est administré par voie sous-cutanée tous les 3–6 mois, le document source décrivant également un schéma semestriel. Il réduit le LDL-C d’environ 50–60 %, avec ou sans traitement par statine.

L’inclisiran semble bien toléré et efficace pour réduire le LDL-C, mais les essais évaluant les événements cardiovasculaires sont en cours dans le document source. Ainsi, les données disponibles sur la réduction des événements sont moins matures que celles concernant les anticorps monoclonaux anti-PCSK9.

Icosapent éthyl et triglycérides

Chez les patients présentant un SCA et des triglycérides de 1.5–5.6 mmol/L (135–499 mg/dL) malgré un traitement par statine, l’icosapent éthyl peut être utilisé à la dose de 2 g deux fois par jour en association avec une statine.

Le document source distingue l’acide eicosapentaénoïque purifié des préparations d’huile de poisson non soumises à prescription et des préparations équilibrées contenant de l’acide eicosapentaénoïque et de l’acide docosahexaénoïque. Les huiles de poisson disponibles sans ordonnance ne sont pas recommandées pour la prévention cardiovasculaire.

En cas d’hypertriglycéridémie sévère, définie dans le document source par des triglycérides >500 mg/dL, le traitement est important pour prévenir la pancréatite. Les fibrates peuvent réduire les triglycérides et être utiles dans ce contexte, mais l’association d’un fibrate à une statine n’a pas démontré d’amélioration des événements cardiovasculaires dans les études de l’ère des statines décrites.

Chélateurs des acides biliaires

Les chélateurs des acides biliaires réduisent le LDL-C en liant les acides biliaires dans l’intestin et en augmentant leur excrétion fécale. Les médicaments disponibles comprennent la cholestyramine, le colestipol et le colésévélam.

Ils peuvent être associés aux statines ou à l’ézétimibe, mais peuvent augmenter les triglycérides et doivent généralement être évités chez les patients présentant une hypertriglycéridémie. Les effets indésirables gastro-intestinaux comprennent les ballonnements et la constipation. Ces médicaments n’étant pas absorbés au niveau systémique, ils sont considérés comme particulièrement sûrs et constituent les hypocholestérolémiants de choix chez l’enfant et chez les femmes enceintes, qui allaitent ou qui essaient activement de concevoir.

Traitements spécialisés

Pour l’hypercholestérolémie familiale homozygote, le document source décrit :

• Le lomitapide, qui réduit le LDL-C d’environ 50 %.

• Le mipomersen, qui réduit le LDL-C d’environ 25 %.

• L’évinacumab, administré par perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines, qui réduit le LDL-C d’environ 50 %.

Le lomitapide et le mipomersen peuvent augmenter la graisse hépatique ; le lomitapide est également associé à des effets indésirables gastro-intestinaux, tandis que le mipomersen peut provoquer des réactions cutanées et des symptômes pseudo-grippaux.

Une aphérèse des LDL peut être envisagée chez les patients dont le LDL-C reste excessivement élevé malgré un traitement médicamenteux combiné à la dose maximale tolérée, y compris un inhibiteur de PCSK9. Le document source précise qu’elle doit être envisagée chez les patients atteints de maladie coronaire et présentant un LDL-C >200 mg/dL, chez ceux sans maladie coronaire et présentant un LDL-C >300 mg/dL, ainsi que chez certains patients à haut risque présentant un LDL-C >160 mg/dL malgré un traitement maximal.

Sécurité médicamenteuse et considérations pratiques

Symptômes musculaires associés aux statines

La myalgie est l’effet indésirable le plus important parmi ceux couramment discutés avec les statines et survient chez environ 3–5 % des patients dans le document source. La myopathie sévère avec élévation de la CK et la rhabdomyolyse sont rares.

Le risque est augmenté par :

• L’âge avancé.

• La fragilité.

• L’insuffisance rénale.

• Les médicaments concomitants qui interfèrent avec le métabolisme des statines, notamment l’érythromycine et les antibiotiques apparentés, les antifongiques, les immunosuppresseurs et les dérivés de l’acide fibrique, en particulier le gemfibrozil.

En cas de symptômes musculaires, le dosage de la CK peut aider à caractériser le syndrome. Le document source ne fournit pas d’algorithme spécifique concernant la réintroduction, le changement de statine ou l’interruption du traitement.

Considérations hépatiques

Les statines peuvent entraîner des élévations légères ou transitoires des transaminases. Le dosage initial des transaminases est recommandé, et les résultats hépatiques doivent être interprétés dans leur contexte clinique plutôt que servir de motif à un arrêt systématique en présence d’anomalies légères et transitoires.

Risque de diabète

Le traitement par statine est associé à un léger excès d’incidence du diabète de type 2. Ce risque est contrebalancé par le bénéfice cardiovasculaire du traitement par statine. Une surveillance de la glycémie est appropriée chez les patients présentant des facteurs de risque de diabète.

Grossesse et allaitement

Les statines ne doivent pas être utilisées lorsqu’une grossesse est envisagée, pendant la grossesse ou durant l’allaitement. Les chélateurs des acides biliaires sont identifiés comme les hypolipémiants de choix chez les femmes enceintes, allaitantes ou essayant activement de concevoir.

Personnes âgées

Chez les patients âgés de ≥70 ans, les statines et les autres traitements hypolipémiants réduisent les événements vasculaires majeurs quel que soit l’âge, bien que les données soient moins directes en prévention primaire. En prévention primaire au-delà de cet âge, une instauration peut être envisagée chez les patients à risque élevé ou très élevé après prise en compte de la fragilité, des comorbidités, de la polymédication, de la fonction rénale, des interactions médicamenteuses, du bénéfice attendu sur la durée de vie et des préférences du patient.

Parcours thérapeutique fondé sur les recommandations

Un parcours pratique de prévention secondaire est le suivant :

• Réaliser un bilan lipidique initial, un dosage des transaminases et de la CK.

• Instaurer ou poursuivre une statine d’intensité élevée à la dose maximale tolérée.

• Viser un LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) et une réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

• Contrôler à nouveau le bilan lipidique après l’instauration ou l’intensification du traitement.

• Ajouter l’ézétimibe si l’objectif de LDL-C n’est pas atteint avec la statine.

• Ajouter un inhibiteur de PCSK9 si l’objectif n’est toujours pas atteint malgré l’association d’une statine à la dose maximale tolérée et de l’ézétimibe.

• Envisager l’acide bempédoïque chez les patients intolérants aux statines qui sont candidats à ce traitement ou comme option supplémentaire lorsque les cibles ne sont pas atteintes.

• Poursuivre le traitement à vie et réévaluer l’observance, la tolérance, la sécurité et l’atteinte de la cible après chaque modification.

Les recommandations européennes concernant le SCC attribuent :

Pour les SCA, les recommandations européennes citées indiquent :

Pronostic et suivi

Un LDL-C atteint plus faible après un SCA est constamment associé à un taux moindre d’événements cardiovasculaires. Dans les données décrites, l’atteinte précoce et durable des objectifs de LDL-C recommandés par les guides est associée au risque cardiovasculaire observé le plus faible après un infarctus du myocarde.

Une approche par étapes peut retarder l’atteinte de l’objectif de LDL-C jusqu’à 12 semaines après la sortie. La période précoce suivant un SCA étant la phase la plus vulnérable, le traitement doit être instauré rapidement et intensifié si nécessaire au cours de l’hospitalisation initiale.

Le bilan lipidique doit être réévalué 4–6 semaines après chaque instauration, intensification ou modification posologique afin de confirmer la réponse, d’évaluer l’observance, de rechercher d’éventuels problèmes de sécurité et de déterminer si un traitement supplémentaire est nécessaire. La surveillance plus générale après l’instauration d’une statine comprend un nouveau bilan lipidique dans les 1–3 premiers mois et une surveillance de la glycémie chez les patients à risque de diabète.

Le traitement hypolipémiant doit être poursuivi à vie chez les patients présentant une ASCVD établie ou un SCA. Le suivi doit porter sur l’atteinte durable de la cible de LDL-C, la persistance du traitement, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses, les considérations rénales et hépatiques et la nécessité d’un traitement combiné supplémentaire.